孫天智 汝觸會(huì) 陳愛鳳 張文智 何 飛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是我國較為常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，據(jù)國內(nèi)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，40 歲以上中國人群中平均患病率已經(jīng)達(dá)到8.2%[1]。缺氧性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD較為常見的并發(fā)癥之一[2]，它與患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加、運(yùn)動(dòng)耐力下降及死亡率增加有關(guān)[3-4]。目前，對(duì)于COPD 并發(fā)PH（COPD-PH）除了積極干預(yù)原發(fā)病外，缺乏有效的治療手段[5]。中醫(yī)藥對(duì)防治COPD-PH 具有一定療效，越來越受到醫(yī)療界重視。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，觀察全國名老中醫(yī)王會(huì)仍主任中醫(yī)師協(xié)定方保肺定喘顆粒對(duì)氣虛痰瘀型COPDPH 患者的中醫(yī)臨床證候、肺動(dòng)脈壓力及肺血管形態(tài)學(xué)變化的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院就診的穩(wěn)定期氣虛痰瘀型COPD-PH 患者65 例，按干預(yù)方法不同分成對(duì)照組（32 例）和觀察組（33 例）。本臨床研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，批件號(hào)：【2018】研審第（14）號(hào)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國COPD指南[6]診斷COPD，按照超聲評(píng)估PH 歐洲指南[7]和中國指南[5]確定三尖瓣反流峰值流速≥2.8 m/s（即＞36 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）為PH。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：氣虛痰瘀證型標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定，氣虛痰瘀型主要表現(xiàn)為咳嗽，咳痰，咳嗽無力，喘息，胸悶，頭暈乏力，神疲，痰黏稠，納減，面色暗，大便稀溏，舌質(zhì)暗，苔白，脈細(xì)澀等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合COPD-PH 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型符合氣虛痰瘀者；（2）年齡在50～85 歲；（3）1 個(gè)月內(nèi)沒有加入其他臨床研究；（4）患者簽署知情同意書，簽署過程符合倫理要求。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）經(jīng)檢查證實(shí)由感染、心血管系統(tǒng)病變、吸入外源性刺激性氣體等因素導(dǎo)致的慢性咳嗽、呼吸困難患者；（2）合并其他能引起PH 的疾??；（3）既往有胸部手術(shù)，具有嚴(yán)重胸廓畸形患者；（4）法律定義上的殘疾者；（5）不愿接受本臨床研究措施者。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 根據(jù)PH 指南規(guī)律使用吸氧及根據(jù)COPD 指南[6]選擇使用吸入制劑，依據(jù)疾病分層不同，分別給予單一長效支氣管擴(kuò)張劑、兩種長效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合制劑或表面吸入激素制劑聯(lián)合一種或兩種長效支氣管擴(kuò)張制劑，療程為3 個(gè)月。

2.1.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用中醫(yī)益氣活血通絡(luò)方法采用中藥顆粒劑保肺定喘顆粒治療（由浙江惠松制藥有限公司制作，藥物組成：黃芪30 g，黨參15 g，甘草6 g，仙靈脾10 g，丹參15 g，當(dāng)歸12 g，熟地、地龍各15 g，桔梗10 g），每天1 劑，分2 次服用，每次1 包，開水沖服。療程3 個(gè)月，治療期間如停用中藥時(shí)間＞14 d，視為脫落。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 中醫(yī)癥狀積分 中醫(yī)證候量表設(shè)計(jì)以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]及相關(guān)文獻(xiàn)[10]為依據(jù)，總分在0～36 分之間，見表1。

表1 中醫(yī)癥狀評(píng)分量表

2.2.2 超聲肺動(dòng)脈壓力測(cè)定 采用超聲多普勒血流頻譜法無創(chuàng)測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓（機(jī)器型號(hào)PHILIPS，iU33）：按照改良柏努力公式，肺動(dòng)脈壓=4V2+RAP（右房壓）計(jì)算，其中4V2為右房、室壓差，V 是三尖瓣最大反流速度（m/s），RAP 用標(biāo)準(zhǔn)右房壓5～10 mmHg計(jì)算[11]。

2.2.3 CT 肺動(dòng)脈形態(tài)學(xué)變化 肺部CT 成像（機(jī)器型號(hào)PHILIPS，128 排Brilliance iCT）后在PCS 系統(tǒng)的橫截面軸位圖像上，使用電子標(biāo)尺在主肺動(dòng)脈分叉處主肺動(dòng)脈長軸垂直于鄰近升主動(dòng)脈壁的最寬部分測(cè)量為肺動(dòng)脈直徑（PAD）；同時(shí)在同一層面測(cè)量通過升主動(dòng)脈中心相互垂直的兩條線的直徑，取二者的平均值為升主動(dòng)脈直徑（AAD），并計(jì)算PAD/AAD 值。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)和配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 兩組病例資料在年齡、性別、既往病史、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者一般資料比較

3.2 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較 治療前對(duì)照組和觀察組中醫(yī)臨床癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.565），治療后兩組中醫(yī)臨床癥狀積分均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；兩組治療后進(jìn)行組間比較，觀察組較對(duì)照組中醫(yī)臨床癥狀積分明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009），見表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較（分，）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較（分，）

注：對(duì)照組給予常規(guī)治療；觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合協(xié)定方保肺定喘顆粒治療

3.3 兩組患者治療前后超聲肺動(dòng)脈壓比較 治療前觀察組和對(duì)照組肺動(dòng)脈壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.706），治療后兩組肺動(dòng)脈壓均有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；兩組治療后進(jìn)行組間比較，觀察組較對(duì)照組肺動(dòng)脈壓明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041），見表4。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者治療前后超聲肺動(dòng)脈壓比較（mmHg，）

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者治療前后超聲肺動(dòng)脈壓比較（mmHg，）

注：對(duì)照組給予常規(guī)治療；觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合協(xié)定方保肺定喘顆粒治療；1 mmHg=0.133 kPa

3.4 兩組患者治療前后CT 肺血管形態(tài)學(xué)比較 觀察組和對(duì)照組治療前后肺CT 顯示PAD、AAD 及PAD/AAD 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）；兩組治療后組間比較，觀察組較對(duì)照組PAD、AAD 及PAD/AAD 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05），見表5。

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者治療前后肺動(dòng)脈形態(tài)學(xué)改變比較（）

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓患者治療前后肺動(dòng)脈形態(tài)學(xué)改變比較（）

注：對(duì)照組給予常規(guī)治療；觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合協(xié)定方保肺定喘顆粒治療；PAD 為肺動(dòng)脈直徑；AAD 為升主動(dòng)脈直徑

4 討論

COPD-PH 的發(fā)病率總體波動(dòng)在30%～70%之間，相對(duì)于其他幾型PH，COPD-PH 多為輕中度升高，重度者不超過5%[12]。COPD-PH 的病理基礎(chǔ)目前認(rèn)為與肺血管重構(gòu)相關(guān)[2]，肺血管重構(gòu)是PH 發(fā)生、發(fā)展的重要原因，治療棘手。

PH 無特定中醫(yī)病名，目前認(rèn)為其屬于肺絡(luò)病范疇[13]，病機(jī)為肺臟久病，肺氣虧虛，正氣無力抗邪則病邪由氣入血而病絡(luò)，絡(luò)脈氣虛，無力推動(dòng)血液、津液的正常運(yùn)行而致瘀血、痰濁等有形之邪阻塞肺絡(luò)而使肺絡(luò)瘀滯，故肺絡(luò)病主要病機(jī)離不開“氣虛”和“痰瘀”。故不管何種分型，益氣活血通絡(luò)法均可適當(dāng)運(yùn)用，在氣虛痰瘀型患者中尤為適用。針對(duì)該病機(jī)，我們以益氣活血通絡(luò)為治法，采用保肺定喘顆粒來治療氣虛痰瘀型COPD-PH 患者。該方為全國名老中醫(yī)王會(huì)仍主任中醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)方，在臨床應(yīng)用已20 余年，對(duì)穩(wěn)定期氣虛痰瘀型COPD 效果頗佳。該方一開始并未使用于PH 患者，團(tuán)隊(duì)后期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，保肺定喘湯在體內(nèi)及體外均能明顯抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，改善肺血管重構(gòu)（該研究由團(tuán)隊(duì)獲得的國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助），為該方在臨床上應(yīng)用于肺血管重構(gòu)、PH 提供了研究基礎(chǔ)[14-15]，故近年來該方逐漸應(yīng)用于穩(wěn)定期氣虛痰瘀型COPD-PH 患者，亦收到不錯(cuò)效果。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)保肺定喘顆粒治療后觀察組患者癥狀積分較對(duì)照組有明顯改善（P＜0.05），觀察組治療后肺動(dòng)脈壓力較對(duì)照組顯著下降（P＜0.05），提示COPD-PH 氣虛痰瘀型患者運(yùn)用益氣活血通絡(luò)法能顯著改善患者臨床癥狀和肺動(dòng)脈壓力。PAD 與AAD 比值越大提示PH 可能性越大，當(dāng)PAD/AAD＞0.93 時(shí)提示重度PH 可能[16]。本研究入選病例PAD/AAD 均值在0.85，可能與COPD 并發(fā)重度PH（＞70 mmHg）病例少而以輕中度PH 為主有關(guān)。COPD并發(fā)肺血管重構(gòu)是指肺小動(dòng)脈在受到各種損傷或有害因素刺激之后，特別是缺氧誘發(fā)血管內(nèi)皮和管壁各層組織結(jié)構(gòu)及其功能發(fā)生病理改變過程，包括內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)損傷，平滑肌細(xì)胞增殖肥大導(dǎo)致血管管壁增厚，膠原蛋白過度沉積，小血管管腔閉塞等。肺血管重構(gòu)一旦形成，就基本不可逆轉(zhuǎn)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組和對(duì)照組比較，PAD、AAD 以及PAD/AAD 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），一方面考慮和COPD-PH 患者肺血管重構(gòu)、血管形態(tài)可逆性較差有關(guān)，另一方面與本研究治療周期相對(duì)較短，藥物療效未充分發(fā)揮亦有一定關(guān)系，需要我們進(jìn)一步深入研究。