李蘇豫 郭邦俊 張龍江

蘇格蘭心臟CT（Scottish Computed Tomography of the Heart，SCOT-HEART）實驗是由英國愛丁堡大學(xué)發(fā)起的一項前瞻、開放的平行組對照實驗研究，研究共納入2組穩(wěn)定性胸痛病人，一組僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療（標(biāo)準(zhǔn)治療組），另一組接受標(biāo)準(zhǔn)治療和冠狀動脈CT血管成像（coronary CT angiography，CCTA）檢查（聯(lián)合CCTA組），通過比較這2組病人的臨床結(jié)局來探究CCTA在疾病診斷、治療及預(yù)后方面的影響。SCOT-HEART試驗自啟動至今取得了大量極具臨床意義的成果，證實了CCTA有助于明確冠心病診斷，能夠輔助臨床醫(yī)生實施有針對性的治療決策，可以有效改善病人預(yù)后。同時，SCOT-HEART試驗多項事后分析表明高危斑塊特征與預(yù)后有關(guān)，且CCTA比運動負(fù)荷心電圖的敏感性更高。本文主要介紹SCOT-HEART研究背景、研究目的、研究設(shè)計、對心血管醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)以及未來發(fā)展方向。

1 SCOT-HEART的研究背景和目的

有研究[1-2]證實，30%疑診心絞痛的病人在胸痛發(fā)作1～2年內(nèi)會出現(xiàn)心臟事件，而這部分病人實際上可從血運重建治療中受益。因此，在SCOTHEART試驗啟動之前，英國很多中心已經(jīng)建立起快速胸痛診所，從而快速確定冠心病高危病人，但仍有許多病人會被誤診為非心源性胸痛，并且這類病人中約1/3會發(fā)生急性冠狀動脈綜合征，因此對冠心病的診斷及危險分層能力亟待提高[3-4]。在過去10年中，CCTA被認(rèn)為是臨床診斷冠心病的常規(guī)方法，其比運動負(fù)荷試驗、單光子發(fā)射計算機(jī)體層成像心肌灌注顯像和正電子發(fā)射體層成像等功能學(xué)檢查具有更高的診斷準(zhǔn)確性和陰性預(yù)測價值[5]。根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）2019年版修訂指南，CCTA已成為診斷冠心病的一線檢查方法[6]。SCOT-HEART試驗開展之前，絕大多數(shù)臨床試驗側(cè)重于評估CCTA檢測冠心病的準(zhǔn)確性及對低風(fēng)險急性胸痛病人管理的影響，均未系統(tǒng)性評估CCTA對穩(wěn)定型心絞痛病人的診斷、治療及預(yù)后的作用，同時還缺乏隨機(jī)對照研究比較解剖和功能學(xué)檢查對穩(wěn)定型心絞痛病人結(jié)局的影響。因此，SCOT-HEART試驗旨在探究CCTA對診斷心絞痛的影響，同時探究CCTA對冠心病或非心源性胸痛病人治療的影響，并對CCTA安全性、經(jīng)濟(jì)效益及長期預(yù)后進(jìn)行評估。

2 SCOT-HEART的試驗設(shè)計

SCOT-HEART研究由來自蘇格蘭地區(qū)的12個胸痛中心參與，選取這些機(jī)構(gòu)2010年11月—2014年9月期間的就診者，共入組9 849例病人，年齡18～75歲。排除了不能/不愿意接受CT檢查、參加過其他臨床試驗、碘對比劑過敏、不愿意簽署知情同意、妊娠以及3個月內(nèi)診斷為急性冠狀動脈綜合征的病人，最終納入4 146例疑診冠心病心絞痛者，并按1∶1比例隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組或聯(lián)合CCTA組，每組2 073例。為了評估CCTA能否獨立預(yù)測病人未來主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），以及CCTA能否更好地指導(dǎo)治療決策從而改善臨床結(jié)局，SCOT-HEART試驗對這些病人進(jìn)行了3～7年隨訪（平均隨訪4.8年）。主要結(jié)局是基線檢查6周內(nèi)診斷為冠心病所致心絞痛病人的比例，次要結(jié)局為6周后病人檢查及治療方案改變等情況，長期預(yù)后結(jié)局包括心源性死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、因胸痛發(fā)作入院、腦血管病和外周血管病等[7]。

3 代表性研究成果

SCOT-HEART研究是目前針對穩(wěn)定性胸痛病人最大和最全面的心血管影像臨床試驗，是首個證明了CCTA檢查能顯著降低由非致死性心肌梗死主導(dǎo)的MACE的隨機(jī)對照試驗，為后續(xù)病人的診斷和治療提供了重要依據(jù)。至今為止，SCOT-HART試驗衍生了許多子研究，評估了CCTA的其他作用，并分析了這項研究的臨床應(yīng)用前景。SCOT-HEART研究中一些代表性成果體現(xiàn)在冠心病的診斷和治療、冠心病的預(yù)后、斑塊特征與預(yù)后、指南及驗前概率、冠狀動脈周圍脂肪等多個方面。

3.1 冠心病的診斷和治療SCOT-HEART研究中，入院時基線數(shù)據(jù)顯示4 146例病人中有47%診斷為冠心病，36%診斷為冠心病導(dǎo)致的心絞痛；6周后，聯(lián)合CCTA組根據(jù)CCTA檢查結(jié)果對病人再次診斷，結(jié)果顯示27%診斷為冠心病，23%診斷為冠心病導(dǎo)致的心絞痛[8]。有創(chuàng)冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，一般需要對高?；虬Y狀不穩(wěn)定的阻塞性冠心病病人行ICA檢查。在隨訪開始的幾個月內(nèi)，聯(lián)合CCTA組行ICA檢查的比率較高，而ICA檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合CCTA組診斷阻塞性冠心病的比率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，診斷為正常冠狀動脈的比率降低了近3倍[9-10]，且5年后標(biāo)準(zhǔn)治療組與聯(lián)合CCTA組行ICA的檢查率沒有顯著差異[11]。由此可見，CCTA可提高阻塞性冠心病的診斷準(zhǔn)確性，且有利于早期發(fā)現(xiàn)和治療。

根據(jù)CCTA可明確是否存在阻塞性冠心病，臨床醫(yī)生據(jù)此可以確定病人是否需要進(jìn)行冠狀動脈血運重建。SCOT-HEART研究分析了CCTA對穩(wěn)定性胸痛病人的短期和長期影響，聯(lián)合CCTA組血運重建的比率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，且1年內(nèi)低發(fā)病率與早期增加的ICA和血運重建術(shù)相關(guān)。這表明CCTA能夠早期發(fā)現(xiàn)疾病，并有利于臨床進(jìn)行有針對性的預(yù)防性治療以實現(xiàn)冠狀動脈血運重建[9]。

此外，SCOT-HEART研究還比較了CCTA與功能性成像方法檢測冠心病的能力。運動負(fù)荷心電圖檢查是既往診斷阻塞性冠心病的經(jīng)典方法，其診斷特異度為85%～90%，但敏感度較低，僅為45%～50%。SCOT-HEART研究發(fā)現(xiàn)CCTA能夠更準(zhǔn)確地檢測冠狀動脈疾病，與5年內(nèi)心肌梗死（包括致命性或非致命性）的發(fā)生率密切相關(guān)。這是由于CCTA能夠識別出負(fù)荷運動心電圖所忽視的冠心病病人，從而提示臨床更早采取有針對性的治療，從而改善病人的長期臨床結(jié)局[12]。

3.2 冠心病的預(yù)后SCOT-HEART研究的一些結(jié)果表明，標(biāo)準(zhǔn)治療組與聯(lián)合CCTA組短期預(yù)后（中位隨訪時間為1.7年）沒有顯著差異，但5年隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合CCTA組MACE的發(fā)生風(fēng)險明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，其中5%～6%的急性心肌梗死發(fā)生在功能學(xué)檢查常無法檢測出的非阻塞性冠心病病人中[10,13-14]。為了探究治療后聯(lián)合CCTA的方案是否與MACE發(fā)生率顯著降低有關(guān)，Newby等[9]分析了在CCTA檢查后病人接受新的預(yù)防性治療方案（如抗血小板治療、他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性治療方案改變的時間點與心肌梗死（包括致命性和非致命性）發(fā)生率出現(xiàn)明顯差異的時間點相吻合。這一研究結(jié)果提示，臨床醫(yī)生可以根據(jù)CCTA識別的冠狀動脈病變及嚴(yán)重程度指導(dǎo)病人進(jìn)行預(yù)防性治療，從而減少MACE的發(fā)生。

SCOT-HEART研究廣泛納入了低、中、高危冠心病病人（可表現(xiàn)為非心絞痛性胸痛和疑似心絞痛），以及既往有冠心病病史的病人，結(jié)果顯示CCTA對這3類不同風(fēng)險分級的病人均具有潛在益處。Adamson等[11]對所有病人的預(yù)后進(jìn)行了評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)代表低風(fēng)險的非心絞痛性胸痛病人MACE發(fā)生率最低，可見CCTA對其的益處是緩慢累積的，需要1年后隨著MACE發(fā)生率的分離才逐漸體現(xiàn)出來；而疑似心絞痛的病人處于中等風(fēng)險，CCTA檢查后接受預(yù)防性治療，在5年隨訪期的中間時間可觀察到MACE發(fā)生率的明顯降低；相比之下，既往有冠心病病史的病人發(fā)生MACE的風(fēng)險更高，但由于已經(jīng)接受了既定的冠狀動脈血運重建率以及有針對性的藥物治療，因而在試驗早期MACE的發(fā)生率明顯降低。綜上，對于不同風(fēng)險分級的病人，臨床醫(yī)生均可結(jié)合CCTA的結(jié)果更好地針對制定預(yù)防性治療方案，從而改善冠心病的預(yù)后。

3.3 斑塊特征與預(yù)后 由于動脈粥樣硬化斑塊與MACE發(fā)生率密切相關(guān)[15-16]，因此早期識別動脈粥樣硬化斑塊對于評估病人風(fēng)險和指導(dǎo)預(yù)防性治療非常重要。在臨床實踐中，不僅能根據(jù)CCTA影像判斷管腔是否存在斑塊，借助CT值的差別區(qū)分鈣化斑塊、非鈣化斑塊和混合斑塊，還能在CCTA影像上識別斑塊的易損性。CCTA影像上冠狀動脈粥樣硬化斑塊的4個定性特征為正性重構(gòu)、低密度斑塊、點狀鈣化和“餐巾環(huán)”征，它們已被證實為急性冠狀動脈綜合征的預(yù)測因子[16]。SCOT-HEART研究的一項事后分析結(jié)果顯示，具有≥1個不良斑塊特征（正性重構(gòu)、低密度斑塊或“餐巾環(huán)”征）的病人，其冠心病死亡或非致死性心肌梗死的發(fā)生率比無不良斑塊特征病人高出3倍；當(dāng)病人同時具有≥1個不良斑塊特征和阻塞性病變時，其在5年內(nèi)發(fā)生MACE的風(fēng)險是正常冠狀動脈人群的近10倍[17-20]。

SCOT-HEART試驗還證實了定量評估動脈粥樣硬化斑塊有助于識別出MACE風(fēng)險增加的病人。一項事后分析表明低密度斑塊負(fù)荷是心肌梗死（包括致死和非致死性）的最強(qiáng)預(yù)測因子，當(dāng)病人低密度斑塊負(fù)荷＞4%時，其發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險升高了近5倍，可以為傳統(tǒng)心血管風(fēng)險評分、冠狀動脈鈣化積分及視覺評估阻塞性冠狀動脈病變提供增益價值[21]。此外，SCOT-HEART針對斑塊負(fù)荷預(yù)測價值的性別特異性進(jìn)行分析。Williams等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性患冠狀動脈粥樣硬化的比率較低，患阻塞性冠心病的發(fā)生率也較低；在心肌梗死的病人中，女性的總斑塊負(fù)荷、非鈣化斑塊負(fù)荷和低密度斑塊負(fù)荷與男性相似，但男性鈣化斑塊負(fù)荷更高。這與先前的研究[23]結(jié)果一致，即疑似冠心病心絞痛的病人中，女性的動脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)比男性低；但無論何種性別，定量評估低密度斑塊負(fù)荷都是心肌梗死的可靠預(yù)測指標(biāo)，低密度斑塊是男性和女性心肌梗死的強(qiáng)預(yù)測因子。

3.4 指南及驗前概率SCOT-HEART研究為胸痛指南的制定也做出了大量貢獻(xiàn)。對于有胸痛癥狀的病人，指南建議通過計算阻塞性冠心病的風(fēng)險和驗前概率（pre-test probability,PTP）來評估患有冠心病的臨床可能性，以決定是否需要進(jìn)行下一步的診斷性檢查[5-6，24-25]。Baskaran等[26]在SCOT-HEART隊列中選擇了聯(lián)合CCTA組但沒有冠心病病史的病人，比較了改良的Diamond-Forrester評分、冠心病聯(lián)盟臨床評分和CONFIRM風(fēng)險評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病聯(lián)盟臨床評分對冠心病的鑒別和重新分類能力最好，而2010年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）指南推薦的改良的Diamond-Forrester評分最差，且均與病人性別無關(guān)。而2016年NICE指南基于PTP不會提高病人診療的成本效益這樣的假設(shè)，通過SCOT-HEART隊列進(jìn)行了早期驗證，最終建議不再考慮PTP，將CCTA作為所有穩(wěn)定性胸痛病人的一線檢查方法，尤其是低風(fēng)險病人；僅在CCTA不能診斷或已知冠心病的病人中才推薦功能學(xué)檢查或ICA檢查。2019年NICE指南對此建議未做更改[4]。對于胸痛病人的評估，在臨床診療中需要將指南和高質(zhì)量證據(jù)支持的臨床判斷有效結(jié)合[27]。

3.5冠狀動脈周圍脂肪 炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的一個關(guān)鍵因素，與粥樣硬化斑塊相互作用、相互影響，影響疾病的進(jìn)程。CCTA結(jié)合后處理技術(shù)可以通過測量冠狀動脈周圍脂肪來評估冠狀動脈炎癥。有研究[27]證實冠狀動脈周圍脂肪組織密度是MACE的獨立預(yù)測因子。SCOT-HEART的一項事后分析結(jié)果顯示，將冠狀動脈周圍脂肪密度與低密度斑塊負(fù)荷相結(jié)合能夠為預(yù)測未來發(fā)生心肌梗死提供增量價值[28]。近年來，基于冠狀動脈周圍脂肪的影像組學(xué)開發(fā)了新的生物影像標(biāo)志物——脂肪影像組學(xué)特征，SCOT-HEART為其提供了可靠的外部驗證隊列。Oikonomou等[29]納入SCOT-HEART隊列中接受CCTA檢查且5年內(nèi)發(fā)生MACE的101例病人和101名健康對照者，共分析了1 391個影像組學(xué)特征，證明炎癥、纖維化和微血管重塑等冠狀動脈周圍脂肪影像組學(xué)特征能夠顯著改善MACE的風(fēng)險預(yù)測，促進(jìn)了基于人工智能評估冠心病臨床風(fēng)險，為冠心病的預(yù)防提供了新思路。

4 研究意義及發(fā)展方向

SCOT-HEART試驗證實CCTA具有很高的臨床應(yīng)用價值，已經(jīng)成為穩(wěn)定性心絞痛病人的一線檢查技術(shù)。SCOT-HEART試驗及一系列的事后分析研究了CCTA診斷冠心病的準(zhǔn)確性，以及其在臨床決策和預(yù)后預(yù)測方面的意義，證實CCTA能更準(zhǔn)確地診斷冠心病，可作為血運重建和預(yù)防性藥物治療的“看門人”，從而減少不良心血管事件，同時能夠有效識別被功能學(xué)檢查忽視的非阻塞性病變，輔助臨床醫(yī)生做出更及時、有效、準(zhǔn)確的治療決策。盡管SCOT-HEART研究進(jìn)行了一系列事后分析，但其結(jié)果還需要前瞻性研究進(jìn)行驗證，以評估這些結(jié)論可否用于指導(dǎo)臨床決策進(jìn)而改善病人預(yù)后。同時，未來可利用SCOT-HEART隊列從斑塊、流體力學(xué)及血管周圍脂肪等方面對冠狀動脈進(jìn)行更廣泛的探索[30]。SCOT-HEART 2試驗?zāi)壳罢幱诓∪巳虢M環(huán)節(jié)，該實驗將探討CCTA在冠心病一級預(yù)防中的作用?？傊?，SCOT-HEART試驗證實了CCTA作為冠心病臨床一線診療技術(shù)，推動了CCTA在臨床上的廣泛科學(xué)使用。