趙靜祎 范麗
肺癌是全球癌癥病人死亡的主要原因,約占所有與癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的24%[1]。影像學(xué)檢查具有無(wú)創(chuàng)性,是早期肺癌篩查、診斷、治療決策、預(yù)后評(píng)估的最主要方法。影像組學(xué)從CT、MRI和PET/CT影像數(shù)據(jù)中獲得各類直接或間接與預(yù)后相關(guān)聯(lián)的組學(xué)特征,如腫瘤基因組改變、組織病理學(xué)特征、腫瘤轉(zhuǎn)移及病人生存情況等定量指標(biāo),為臨床診療方案的選定提供了一定的指導(dǎo)作用。由于腫瘤異質(zhì)性、病理類型、分期及個(gè)體差異等因素,病人的預(yù)后情況往往各異,因此有必要對(duì)病人的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。另外,經(jīng)過(guò)治療的病人的治療效果也需要進(jìn)一步探究和及時(shí)地評(píng)估,以對(duì)未來(lái)的臨床個(gè)體化治療方案提供指導(dǎo)。因此,本文就影像組學(xué)在肺癌的預(yù)后和療效評(píng)價(jià)的研究進(jìn)展及其主要應(yīng)用價(jià)值予以綜述。
組學(xué)是通過(guò)對(duì)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的大量可用信息進(jìn)行全面分析研究,從而提高對(duì)腫瘤生物學(xué)和癌癥臨床管理的理解[2]。影像組學(xué)能夠從CT、MRI和PET/CT影像中自動(dòng)提取海量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,對(duì)疾病的早期診斷、腫瘤良惡性鑒別、疾病治療全程管理及個(gè)體化精準(zhǔn)治療等提供更多有價(jià)值的信息。影像組學(xué)的過(guò)程涉及到將圖像轉(zhuǎn)換成可挖掘的數(shù)據(jù),包括圖像采集和重建、興趣區(qū)域分割、特征提取和量化及建立預(yù)測(cè)和預(yù)后模型4個(gè)步驟。首先,由放射技術(shù)人員將掃描獲得的影像重建為二維或三維影像;然后,對(duì)興趣區(qū)域進(jìn)行分割,可以利用位于邊緣的灰度級(jí)的突變和灰度級(jí)的相似度來(lái)度量均勻性,實(shí)現(xiàn)自動(dòng)分割,但自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法可能達(dá)不到人工分割的精度。這些被提取并分析的高通量定量特征經(jīng)過(guò)降維與篩選后,用以建立基于機(jī)器學(xué)習(xí)的模型。目前常用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和廣義線性模型等一系列機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)構(gòu)建模型。模型的診斷效能可以通過(guò)受試者操作特征(ROC)曲線下面積(AUC)、一致性指數(shù)、敏感度、特異度等指標(biāo)評(píng)估。
肺癌的預(yù)后與許多因素相關(guān),如個(gè)體因素、腫瘤TNM分期、病理類型及是否轉(zhuǎn)移等,但大多屬于定性因素,而影像組學(xué)運(yùn)用計(jì)算機(jī)算法更有利于將肺癌病人的預(yù)后情況可視化。目前已有相關(guān)研究[3]通過(guò)影像組學(xué)技術(shù)提取基線影像檢查的特征,探究其與腫瘤基因組改變、組織病理學(xué)特征、淋巴血管浸潤(rùn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。
2.1 預(yù)測(cè)生存期 對(duì)肺癌病人生存期的預(yù)測(cè)主要是基于基線檢查影像預(yù)測(cè)總生存期(overall survival,OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。Choe等[4]研究發(fā)現(xiàn)雙能CT碘疊加圖的影像組學(xué)特征(直方圖熵)是預(yù)測(cè)OS和PFS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。與單獨(dú)的臨床分期相比,臨床分期聯(lián)合直方圖熵提高了對(duì)總生存期的預(yù)測(cè)效能(一致性指數(shù)分別為0.720和0.667)。Wang等[5]綜合了臨床、血液學(xué)和CT影像組學(xué)特征,對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC)病人進(jìn)行生存預(yù)測(cè),研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征wavelet_LHL_glcm_JointAverage或log_sigma_5_0_mm_3D_firstorder_Maximum與血小板1或血小板-淋巴細(xì)胞比(platelet/lymphocyte ratio,PLR)1水平呈正相關(guān),而與淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)2呈負(fù)相關(guān)。這些影像組學(xué)特征可能表明不利的免疫狀態(tài),解釋了其對(duì)LA-NSCLC病人的預(yù)后影響。然而,影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)能力的機(jī)制及其與炎癥生物標(biāo)志物的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。
2.2 預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 晚期肺癌病人常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則提示預(yù)后不佳。Fan等[6]應(yīng)用特定的CT影像定量特征,即“影像組學(xué)標(biāo)簽”(radiomics signature,RS)結(jié)合經(jīng)典的CT形態(tài)特征和臨床特征對(duì)肺癌病人進(jìn)行研究,結(jié)果表明,聯(lián)合特征能夠預(yù)測(cè)Ⅰ期NSCLC病人遠(yuǎn)期的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況;該研究還構(gòu)建了5種不同的RS(RS1-RS5),并在驗(yàn)證集中進(jìn)行了驗(yàn)證;還通過(guò)對(duì)每種RS的進(jìn)一步層次聚類分析將其分為2種亞型(Ⅰ或Ⅱ型),研究結(jié)果表明,RS1是Ⅰ期NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,RS1的亞型Ⅱ型提示術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率更高。Bassi等[7]使用基于CT的影像組學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)肺腺癌的氣腔播散(spread through air spaces,STAS),預(yù)測(cè)模型構(gòu)建僅考慮了穩(wěn)定性最高的5個(gè)特征,據(jù)此創(chuàng)建了影像組學(xué)模型、傳統(tǒng)影像學(xué)模型和影像組學(xué)-影像學(xué)預(yù)測(cè)模型,其外部驗(yàn)證的AUC分別為0.66、0.72和0.79,意味著基于影像組學(xué)的STAS預(yù)測(cè)模型可能有助于避免無(wú)效的亞肺葉切除術(shù)。
腦是最常見(jiàn)的胸外轉(zhuǎn)移部位之一。Chen等[8]進(jìn)行基于平掃CT的影像組學(xué)分析,應(yīng)用臨床模型、影像組學(xué)模型和混合模型來(lái)預(yù)測(cè)T1期原發(fā)性肺腺癌病人的腦轉(zhuǎn)移,研究顯示影像組學(xué)模型(AUC=0.847)和混合模型(AUC=0.871)的預(yù)測(cè)效能明顯優(yōu)于臨床模型(AUC=0.759)。此外,還有研究顯示影像組學(xué)特征可能具有診斷Ⅰ期肺腺癌臟層胸膜浸潤(rùn)的能力,其AUC為0.93[9]。
2.3 預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 能否準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響病人治療決策的重要環(huán)節(jié)。PET/CT被認(rèn)為是評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳方法。病理活檢、胸腔鏡檢查屬有創(chuàng)性檢查,過(guò)度的手術(shù)淋巴結(jié)清掃也會(huì)給病人帶來(lái)不良影響。而影像組學(xué)作為一種無(wú)創(chuàng)性的檢查方法,在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有很大潛力。Cong等[10]應(yīng)用基于臨床和影像學(xué)特征的模型來(lái)預(yù)測(cè)ⅠA期NSCLC病人術(shù)前CT的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,研究顯示影像組學(xué)模型(AUC=0.851)和臨床-影像組學(xué)聯(lián)合模型(AUC=0.860)的預(yù)測(cè)效能明顯優(yōu)于單純臨床模型(AUC=0.614)。也有研究[11]表明,聯(lián)合臨床-影像組學(xué)模型在預(yù)測(cè)陽(yáng)性淋巴結(jié)方面并不優(yōu)于單一臨床或單一影像組學(xué)模型,并發(fā)現(xiàn)腫瘤跨肺葉生長(zhǎng)和結(jié)節(jié)大小與陽(yáng)性淋巴結(jié)顯著相關(guān)。另外,淋巴血管浸潤(rùn)是指腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤周圍的淋巴管、動(dòng)脈或靜脈管腔,與手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)最大直徑和毛刺征是預(yù)測(cè)肺癌淋巴血管浸潤(rùn)的獨(dú)立因素。
肺癌的治療方式取決于診斷時(shí)的腫瘤分期、病人的年齡及心肺功能狀態(tài)等,除手術(shù)治療外,放射治療、化療、免疫治療和靶向治療等在術(shù)后輔助或術(shù)前新輔助治療中也具有重要價(jià)值。對(duì)治療效果及時(shí)準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)是調(diào)整輔助臨床治療策略的重要環(huán)節(jié),影像組學(xué)在該方面具有較好的應(yīng)用潛力。
3.1對(duì)傳統(tǒng)治療的評(píng)價(jià) 傳統(tǒng)治療包括外科治療、放射治療及化療。手術(shù)和立體定向放射治療被認(rèn)為是Ⅰ期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)選擇,而對(duì)于Ⅱ期和Ⅲ期可切除的NSCLC,治療方式(手術(shù)、聯(lián)合化療和放療)的選擇應(yīng)取決于年齡、功能狀態(tài)、合并癥和病理分期。因此,借助影像組學(xué)為病人制定更為合適的治療方案值得深入探索。
Kirienko等[13]對(duì)NSCLC病人的CT、PET和PET/CT影像的影像組學(xué)特征進(jìn)行研究,結(jié)果表明影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)接受手術(shù)治療的NSCLC病人的無(wú)病生存期。Luna等[14]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)特征協(xié)調(diào)處理后的影像組學(xué)表型可以顯著改善對(duì)放化療后Ⅲ期NSCLC的OS預(yù)測(cè)效能。Yang等[15]回顧性分析了96例接受立體定向消融放射治療(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)的早期NSCLC病人,建立了基于治療前CT影像組學(xué)特征和臨床因素的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型,發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型中訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.88和0.80,組合模型中訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.88和0.81,意味著該模型可以預(yù)測(cè)SABR治療后的疾病進(jìn)展。
系統(tǒng)化療是小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的主要治療手段。盡管SCLC對(duì)化療敏感且初始反應(yīng)率≥60%,但5年生存率仍<5%;而且并非所有SCLC病人均對(duì)化療有反應(yīng)[16]。Jain等[16]對(duì)化療后SCLC病人的CT紋理特征進(jìn)行影像組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該評(píng)分可以預(yù)測(cè)OS和PFS,并可預(yù)測(cè)化療反應(yīng);此外,還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用影像組學(xué)特征與臨床病理學(xué)參數(shù)相結(jié)合構(gòu)建的模型列線圖可以預(yù)測(cè)OS。Wei等[17]應(yīng)用CT影像組學(xué)分析預(yù)測(cè)SCLC病人接受一線化療的應(yīng)答率,結(jié)果顯示影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能(AUC=0.797)明顯優(yōu)于臨床因素模型(AUC=0.670),表明影像組學(xué)特征可幫助臨床醫(yī)生更好地評(píng)估病人及選擇更優(yōu)的治療手段。
3.2 對(duì)免疫治療的評(píng)價(jià) 免疫治療作為一種新興的治療方法是目前的研究熱點(diǎn),可通過(guò)影像組學(xué)預(yù)測(cè)病人對(duì)免疫治療的反應(yīng)、持久臨床益處、PFS和OS等。目前一些影像基因組學(xué)方面的研究已確定了各種預(yù)測(cè)和預(yù)后反應(yīng)的生物標(biāo)志物,包括PD-1及PD-L1的表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度、錯(cuò)配修復(fù)缺陷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腸道微生物群[18-20],這為進(jìn)一步預(yù)測(cè)預(yù)后及療效評(píng)價(jià)奠定了基礎(chǔ),有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐中的免疫治療。腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個(gè)特征,通過(guò)多種成像方式觀察腫瘤的異質(zhì)性,可將復(fù)雜異質(zhì)實(shí)體瘤的預(yù)后個(gè)體化[21]。Ladwa等[22]使用紋理分析在免疫治療前量化最大腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性,在納武利單抗獲得臨床益處的轉(zhuǎn)移性NSCLC病人中,與PFS最相關(guān)的CT紋理特征為正偏度與低熵值或正偏度與低標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)值,這些CT紋理特征提示腫瘤密度較高且呈均質(zhì)性,可能提示腫瘤中具有占優(yōu)勢(shì)的亞克隆腫瘤細(xì)胞群。Gong等[23]對(duì)晚期NSCLC病人進(jìn)行CT的短期隨訪,以預(yù)測(cè)其對(duì)免疫治療的反應(yīng),并研究影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)PFS和OS的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示在2個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列中,Delta-影像組學(xué)模型顯著提高了預(yù)測(cè)效能,AUC分別從0.64和0.52提高到0.82和0.87,Delta-影像組學(xué)模型的影像組學(xué)評(píng)分對(duì)驗(yàn)證隊(duì)列中的PFS和OS的預(yù)測(cè)具有意義。Valentinuzzi等[24]前瞻性地研究經(jīng)免疫治療后病人的PET影像組學(xué)特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該特征比目前的臨床標(biāo)準(zhǔn)能夠更好地預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性NSCLC病人對(duì)帕博利珠單抗的反應(yīng),其AUC可達(dá)到0.90左右。Yang等[25]聯(lián)合應(yīng)用了從免疫治療前CT影像中提取的影像組學(xué)特征和臨床病理學(xué)特征,成功預(yù)測(cè)了NSCLC病人的持久臨床益處,其中影像組學(xué)模型是基于CT的隨機(jī)森林模型和影像組學(xué)評(píng)分(訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.848和0.795);隨后再結(jié)合臨床病理因素,對(duì)影像組學(xué)評(píng)分進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,構(gòu)建了影像組學(xué)列線圖模型,以區(qū)分接受免疫抑制劑治療后有持續(xù)臨床獲益的病人與那些沒(méi)有持久的臨床獲益的病人(部分緩解或疾病穩(wěn)定的時(shí)間≤6個(gè)月),訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.902和0.877。
影像組學(xué)也可以預(yù)測(cè)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。Colen等[26]對(duì)32例應(yīng)用免疫療法的實(shí)體瘤病人(包含2例免疫性肺炎病人)進(jìn)行研究,分析發(fā)生免疫治療性肺炎病人和隨機(jī)選擇的未發(fā)生免疫性肺炎的對(duì)照者的CT影像組學(xué)特征,結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏度與平方和角方差特征的聯(lián)合能很好地預(yù)測(cè)免疫性肺炎的發(fā)生(AUC為1),表明影像組學(xué)特征分析免疫性肺炎的發(fā)生具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎(checkpoint inhibitor-associated pneumonia,CIP)是一種罕見(jiàn)且可能危及生命的疾病,可發(fā)生于腫瘤免疫治療期間的任何時(shí)間。早發(fā)性CIP通常比晚發(fā)性CIP的癥狀更嚴(yán)重且預(yù)后更差[27]。Qiu等[28]建立的列線圖模型結(jié)合了基于CT的影像組學(xué)特征和臨床因素,對(duì)于接受放療或免疫抑制劑治療的NSCLC病人中的CIP與放射性肺炎,在其訓(xùn)練集(AUC=0.953)和驗(yàn)證集(AUC=0.947)中均表現(xiàn)出良好的判別能力。
3.3 對(duì)靶向治療的評(píng)價(jià) 靶向治療較傳統(tǒng)放化療具有較高的安全性,更加便利及高效。一些研究[29-31]表明,影像組學(xué)特征能夠預(yù)測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的某些突變。而EGFR基因突變病人采用酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治療的有效率可達(dá)60%~80%,PFS為8~12個(gè)月,然而并不是存在EGFR基因突變的NSCLC病人均對(duì)靶向治療有較好的反應(yīng)。Yousefi等[32]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)、臨床變量和影像組學(xué)表型可以提高對(duì)NSCLC靶向治療結(jié)果的預(yù)測(cè)效能。Tang等[33]采用CT影像組學(xué)特征來(lái)預(yù)測(cè)接受二線奧希替尼治療的EGFR-T790M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC病人預(yù)后的可行性和有效性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合臨床-影像組學(xué)的模型具有更高的一致性指數(shù),并且綜合一致性指數(shù)為0.755。另有研究旨在為靶向治療聯(lián)合化療提供預(yù)后信息,如Yang等[34]對(duì)一線化療、靶向治療或兩者聯(lián)合治療的NSCLC病人的腫瘤反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),通過(guò)一系列篩選,治療前CT影像中有6個(gè)被認(rèn)定為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子的組學(xué)特征能夠預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)(AUC均>0.6),表明影像組學(xué)特征可以作為NSCLC病人化療和靶向治療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。
CT、MRI和PET/CT成像為影像組學(xué)在肺癌領(lǐng)域的研究均起到了不同程度的作用。放射科醫(yī)生分析影像以檢測(cè)病變,然后使用一組定性特征(形狀、位置、分葉、毛刺)和定量特征(大小、體積、密度、信號(hào)和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值)來(lái)檢測(cè)、描述和分析病變?;谡Z(yǔ)義CT特征的肺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Lung-RADS)能提高對(duì)肺癌篩查的解釋、理解及管理。雙能量CT碘疊加圖的影像組學(xué)特征(直方圖熵)可預(yù)測(cè)OS和PFS[4]。也有相關(guān)研究[35]利用增強(qiáng)CT的影像組學(xué)特征來(lái)預(yù)測(cè)SCLC病人的PFS。而目前基于MRI的影像組學(xué)在肺癌預(yù)后方面的應(yīng)用較少。Mahon等[36]從CT和MRI影像中提取了影像組學(xué)特征發(fā)現(xiàn),MRI與CT的衍生紋理特征的可重復(fù)性及其在預(yù)測(cè)模型中的實(shí)用性相當(dāng)。MRI無(wú)需使用對(duì)比劑即可獲得更高的組織對(duì)比度且無(wú)電離輻射,相比CT具有一定優(yōu)勢(shì),因此基于MRI的影像組學(xué)可能成為一種替代的檢查方法。PET/CT能夠同時(shí)提取功能和結(jié)構(gòu)特征,比單獨(dú)的PET或CT的應(yīng)用更廣泛。有研究者[37-38]采用CT和PET紋理特征量化腫瘤異質(zhì)性并構(gòu)建影像組學(xué)列線圖,研究發(fā)現(xiàn),該列線圖的預(yù)后分層能力比兩者單獨(dú)應(yīng)用的分層能力更好;進(jìn)一步研究融合機(jī)器學(xué)習(xí)的影像組學(xué)列線圖發(fā)現(xiàn),該列線圖有助于識(shí)別Ⅱ期和Ⅲ期病人中風(fēng)險(xiǎn)較高(中位OS<6個(gè)月)的病人。Delta-影像組學(xué)反映了復(fù)查影像中影像組學(xué)特征隨時(shí)間的變化,可以提供治療過(guò)程中因治療引起的變化的關(guān)鍵信息,并且可以作為早期預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的理想生物標(biāo)志物[23,39]。錐形束CT掃描也適用于影像組學(xué)研究,Shi等[40]的研究首次證明了基于錐形束CT的Delta-影像組學(xué)特征在早期與局部晚期肺癌中具有差異。
影像組學(xué)在預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后和療效評(píng)價(jià)方面展現(xiàn)出較大的潛力,但尚存在一定的局限性,如缺乏多中心前瞻性影像組學(xué)研究來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐,其原因在于影像組學(xué)研究方法缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”,影像組學(xué)特征的可重復(fù)性有待進(jìn)一步提升;另外,圖像重建算法、預(yù)處理方式、傳輸協(xié)議、觀察者間變異、特征提取算法等均可影響影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性及可重復(fù)性。目前影像組學(xué)仍處于不斷發(fā)展的階段,如何解決可重復(fù)性問(wèn)題是未來(lái)研究的關(guān)鍵,這也將進(jìn)一步助推肺癌的個(gè)體化精準(zhǔn)化治療。