胡艷 楊雙

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病趨于年輕化，且發(fā)病率持續(xù)上升[1]。早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷有助于提高乳腺癌病人的生存率。目前乳腺病變的術(shù)前診斷主要依靠穿刺活檢，但活檢為有創(chuàng)性檢查，且不能全面評估病灶的整體情況[2]。動態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）可提供病變的形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)特征[3]，對乳腺良惡性病變的鑒別有獨(dú)特的優(yōu)勢，但其診斷特異性欠佳，且存在對比劑過敏及釓劑沉積的風(fēng)險。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）所獲得的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值能定量鑒別乳腺良惡性病變，但在良惡性腫瘤之間存在一定的重疊，且其診斷閾值一直存在爭議[4]。因此，臨床上亟需一種客觀、定量和無需對比劑的輔助診斷方法。合成MRI（synthetic MRI，SyMRI）可通過一次掃描獲得多種對比加權(quán)影像，并可對生物組織特性進(jìn)行定量分析，獲得傳統(tǒng)影像檢查技術(shù)無法比擬的定量信息。SyMRI成像速度快、無需對比劑，可作為乳腺疾病診斷、療效評估和預(yù)后研究的新型定量成像方法[5]。本文就SyMRI技術(shù)的基本原理及在乳腺腫瘤良惡性、乳腺癌分子分型和組織病理學(xué)分級評估方面的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SyMRI成像原理

SyMRI是一種二維多動態(tài)多回波（multi-dynamic multi-echo，MDME）序列[6]。MDME序列能夠在2個不同成像層面分別進(jìn)行120°飽和脈沖激發(fā)、多回波采集，并根據(jù)脈沖激發(fā)層和回波采集層的選擇組合來控制飽和延遲時間，然后使用MR影像編譯（magnetic resonance image compilation，MAGiC）軟件對采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，以量化組織的物理特性[6]。SyMRI一次掃描能夠測定組織的5種定量參數(shù)[包括T1、T2、縱向弛豫率（R1）、橫向弛豫率（R2）和質(zhì)子密度（proton density，PD）]，并能夠獲得8種對比加權(quán)影像[包括T1WI、T2WI、質(zhì)子密度加權(quán)成像（proton density-weighted imaging，PDWI）、T1WI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、T2WI FLAIR、相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)（phase sensitive inversion recovery，PSIR）、短時反轉(zhuǎn)恢復(fù)（short-tau inversion recovery，STIR）和 雙 反 轉(zhuǎn) 恢 復(fù)（double inversion recovery，DIR）]，可以同時進(jìn)行形態(tài)學(xué)評估及弛豫時間的定量測定[7]。

SyMRI能夠明顯縮短檢查時間，消除不同檢查序列間的空間配準(zhǔn)問題[8]。此外，SyMRI獲取的定量弛豫時間（T1和T2值）在乳腺組織中具有良好的可重復(fù)性和可重現(xiàn)性，有助于評估乳腺疾病的病理學(xué)特征，并且弛豫時間取決于組織自身的固有屬性，與不同掃描設(shè)備或固定場強(qiáng)下的掃描參數(shù)無關(guān)，因而可以提供更客觀和更穩(wěn)定的信息[9-10]。

2 SyMRI在乳腺癌中的應(yīng)用

2.1 評估乳腺腫瘤的良惡性SyMRI可用于評估乳腺腫瘤良惡性，且較DCE-MRI診斷效能更高。Matsuda等[11]聯(lián)合DCE-MRI和SyMRI評價乳腺腫瘤良惡性的診斷準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示DCE-MRI評估乳腺腫瘤良惡性的敏感度（100%）高于SyMRI（68.9%），但SyMRI評估乳腺腫瘤良惡性的特異度（78.0%）、陽性預(yù)測值（87.3%）和曲線下面積（AUC，0.735）均高于DCE-MRI（分別為39%、78.3%和0.695）。

SyMRI上，乳腺癌的T1值高于良性病變。T1值是將質(zhì)子群內(nèi)部的能量轉(zhuǎn)移到外部其他分子所需的時間，這個值取決于周圍分子的進(jìn)動頻率。相比乳腺良性病變，乳腺癌中與細(xì)胞壞死相關(guān)的細(xì)胞外大分子更為豐富，尤其在Ki-67表達(dá)水平較高時其更為明顯。Meng等[5]利用SyMRI研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的平均T1值[（1 611.61±215.88）ms]高于良性病變[（1 242.86±139.27）ms]。這是由于細(xì)胞外基質(zhì)越豐富，T1值越大，因此乳腺癌的T1值高于乳腺的良性病變。而有些研究者[1，9]也得出了不同的結(jié)論，認(rèn)為利用SyMRI的T1值進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性評估的可重復(fù)性不高，需要進(jìn)一步大樣本研究證實。

SyMRI上乳腺癌的T2值低于良性病變。張等[1]利用SyMRI對86例乳腺良惡性病變進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示乳腺惡性病變的T2值[（88.8±25.4）ms]遠(yuǎn)低于良性病變的[（116.6±44.7）ms]。這可能與惡性腫瘤細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞間隙內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及壞死物質(zhì)較多，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙減少、自由水含量降低、結(jié)合水含量升高有關(guān)。而組織含水量是影響T2值的主要因素，結(jié)合水含量越高，弛豫時間越短，因此惡性病變的T2值低于良性病變[14]。一些研究者[5，12-14]進(jìn)行了相似的研究并獲得了相同的結(jié)論?？梢?，采用SyMRI進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性評估具有很好的可重復(fù)性。另有研究[9,15]發(fā)現(xiàn)，SyMRI上乳腺病變T2值每增加一個單位（ms），病變?yōu)閻盒缘母怕蕜t顯著降低，表明采用SyMRI的定量T2值進(jìn)行乳腺腫瘤良惡性評估具有較高的敏感性。有研究者[12-13]利用SyMRI比較乳腺良惡性病變的PD值發(fā)現(xiàn)，乳腺惡性病變的PD值顯著低于良性病變，且具有較高的敏感性；還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合T2值、PD值和ADC值對乳腺良惡性病變鑒別具有極佳的診斷效能。

為了研究注射對比劑前后采用SyMRI測得的定量參數(shù)變化，有研究者[9,15]測量乳腺腫瘤在注射對比劑前后的T1和T2值發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)后乳腺惡性病變的T2值仍低于良性病變，增強(qiáng)前后T2值的相對變化率（ΔT2%）差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；而乳腺惡性病變增強(qiáng)后的T1值顯著低于良性病變，增強(qiáng)前后T1值的相對變化率（ΔT1%）每增加一個單位（%），病灶為惡性的可能性增加1.577倍；增強(qiáng)后T1值越低，病灶為惡性的概率越高。推測主要原因是對比劑注射前后弛豫時間的差異反映了病變不同的微循環(huán)結(jié)構(gòu)。乳腺癌釋放血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并誘導(dǎo)形成大量新生毛細(xì)血管網(wǎng)，這些新生毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)紊亂、走行迂曲，管徑大，壁通透性高，導(dǎo)致大量對比劑進(jìn)入腫瘤。因此，乳腺癌增強(qiáng)后T1值降低明顯。增強(qiáng)前后T2值的相對變化率（ΔT2%）沒有統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為對比劑主要影響T1值所致[9]。而張等[1]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)后惡性病變的T1值大于良性病變。推測造成這種變化的原因可能是由于掃描參數(shù)存在一定的差異。因此，需要進(jìn)一步大樣本多中心的研究來探討這些定量值的最佳評估方法和診斷效能。

2.2 評估乳腺癌分子分型 乳腺癌臨床常規(guī)采用穿刺活檢結(jié)果對病灶進(jìn)行分型，根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和細(xì)胞增殖核抗原（Ki-67）的表達(dá)水平分為4個分子亞型，包括Luminal A型（ER+/PR+，HER2-）、Luminal B型（ER+/PR+，HER2+或ER+/PR-，HER2-/Ki-67高表達(dá)）、HER2過表達(dá)型（ER-/PR-，HER2+）和三陰型（ER-，PR-，HER2-）[16]。然而，在高達(dá)20%的乳腺癌病人中，由于腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致活檢標(biāo)本和術(shù)后標(biāo)本的受體狀態(tài)不同[17]。每種乳腺癌分子亞型都有其特定的腫瘤生物學(xué)特征，導(dǎo)致不同的治療效果和臨床預(yù)后[18]。Du等[19]利用SyMRI對200例浸潤性乳腺癌的分子亞型進(jìn)行鑒別，結(jié)果顯示組合參數(shù)（T2值+平均ADC值+腫瘤體積）對Luminal A型的診斷效能較高（AUC=0.650）；在鑒別三陰型乳腺癌與其他亞型時，聯(lián)合參數(shù)T1值（截斷值＞1 459 ms）和病灶邊緣強(qiáng)化的診斷效能最高（AUC=0.742）。Matsuda等[20]也利用DCE-MRI和SyMRI參數(shù)鑒別乳腺癌的分子亞型，通過多因素分析得出增強(qiáng)前T2值和病灶邊緣強(qiáng)化是三陰型乳腺癌的獨(dú)立預(yù)測因子。在鑒別三陰型乳腺癌和非三陰型乳腺癌時，聯(lián)合使用增強(qiáng)前T2值（截斷值＞83.5 ms）和病灶邊緣強(qiáng)化（AUC=0.858）的診斷效能要優(yōu)于單獨(dú)使用增強(qiáng)前T2值（AUC=0.786）或病灶邊緣強(qiáng)化（AUC=0.747）。Li等[21]通過分析乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征，發(fā)現(xiàn)三陰型、Luminal B型、Luminal A型的T1、T2平均值均依次減低，這3種亞型的T2值第10百分位數(shù)、T2平均值、T2中位數(shù)和T2值第90百分位數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且T2平均值在這3種亞型的鑒別中具有最高的診斷效能?？赡苁怯捎趷盒猿潭雀叩娜橄侔℉ER2過表達(dá)型或三陰型乳腺癌）VEGF促進(jìn)血管生成的水平更高，微血管密度相應(yīng)增高；腫瘤隨著血管生成的增加而生長迅速，血管內(nèi)皮不完整進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁通透性增加，故而T1和T2值升高。而Luminal A型作為惡性程度最低的亞型，新生血管數(shù)量有限，故其T2值低于其他分子亞型[19]。

2.2.1 預(yù)測ER、PR表達(dá)狀態(tài)ER和PR的表達(dá)狀態(tài)作為乳腺癌預(yù)后因素之一，是判斷是否進(jìn)行內(nèi)分泌治療的依據(jù)[22]。PR是雌激素和ER結(jié)合誘導(dǎo)的產(chǎn)物，PR表達(dá)是ER作用的標(biāo)志[23]。SyMRI可以客觀準(zhǔn)確地預(yù)測乳腺癌ER和PR的表達(dá)狀態(tài)，能為指導(dǎo)臨床治療提供幫助。Li等[21]通過多因素分析乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征發(fā)現(xiàn)，ER陽性腫瘤的T2值第10百分位數(shù)、T2平均值和T2中位數(shù)顯著低于ER陰性腫瘤；而PR陽性腫瘤的T1值第10百分位數(shù)、T2值第10百分位數(shù)、T2平均值和T2中位數(shù)值顯著低于PR陰性腫瘤。Du等[19]在利用SyMRI對浸潤性乳腺癌的分子亞型進(jìn)行研究時得出了大致相似的結(jié)論，ER及PR陽性腫瘤的T1值、T2值、DCE-MRI速率常數(shù)（kep）、平均ADC值顯著低于ER及PR陰性腫瘤。推測可能的原因是ER及PR陽性腫瘤的細(xì)胞含量高，導(dǎo)致整個腫瘤的細(xì)胞外空間和自由水含量減少，因此T1和T2值降低[21]。

2.2.2 預(yù)測HER2表達(dá)狀態(tài)HER2是一種原癌基因，其過表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為密切相關(guān)[24]。HER2表達(dá)陽性的乳腺癌預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較早，對化療與內(nèi)分泌治療均不敏感，抗HER2靶向藥的應(yīng)用能夠明顯改善HER2陽性乳腺癌病人的預(yù)后，因此在治療前通過影像學(xué)手段準(zhǔn)確判斷乳腺癌HER2表達(dá)狀態(tài)對制定臨床決策有很大幫助。李等[25]利用SyMRI定量參數(shù)直方圖特征預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌HER2表達(dá)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)陽性乳腺癌的PD中位數(shù)、T1平均值高于HER2表達(dá)陰性乳腺癌；PD中位數(shù)與T1平均值是HER2表達(dá)狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測因素，以PD中位數(shù)和T1平均值建立邏輯回歸模型預(yù)測HER2表達(dá)狀態(tài)，ROC曲線的AUC為0.853，敏感度為71%，特異度為81%；PD中位數(shù)與T1平均值聯(lián)合構(gòu)建的模型預(yù)測HER2表達(dá)狀態(tài)的效能（AUC=0.853）優(yōu)于ADC值直方圖參數(shù)峰度的效能（AUC=0.714）。Li等[21]通過多變量分析乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征得出了相同的結(jié)論，證實了HER2表達(dá)陽性腫瘤的PD中位數(shù)顯著高于HER2表達(dá)陰性腫瘤。PD值間接反映組織中氫質(zhì)子的含量，因此與組織內(nèi)的水含量和組織結(jié)構(gòu)破壞程度相關(guān)。HER2表達(dá)陽性乳腺癌惡性程度高、分化差、組織破壞嚴(yán)重，細(xì)胞密度和血管生成增加可能導(dǎo)致PD值顯著增加，因此其PD值高于HER2表達(dá)陰性乳腺癌[25]。T1值代表高能級的質(zhì)子通過向周圍環(huán)境釋放能量后回到低能級狀態(tài)，HER2表達(dá)陽性乳腺癌異質(zhì)性高，腫瘤內(nèi)氫質(zhì)子與周圍分子進(jìn)動頻率相差較大，能量釋放慢，因此T1值較高。綜上，SyMRI定量參數(shù)能預(yù)測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中HER2表達(dá)狀態(tài)，有助于制定個體化的抗HER2靶向治療計劃。

2.2.3 預(yù)測Ki-67表達(dá)狀態(tài)Ki-67指數(shù)反映了細(xì)胞增殖活動的程度，是評估腫瘤侵襲性的一個指標(biāo)。因此，準(zhǔn)確評估Ki-67表達(dá)狀態(tài)對預(yù)測乳腺癌的預(yù)后非常重要。Matsuda等[26]利用DCE-MRI和SyMRI預(yù)測ER表達(dá)陽性乳腺癌病人的Ki-67表達(dá)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)組增強(qiáng)后的T1值標(biāo)準(zhǔn)差和增強(qiáng)后T2值標(biāo)準(zhǔn)差高于低表達(dá)組；多因素分析結(jié)果顯示，只有增強(qiáng)后T1值標(biāo)準(zhǔn)差具有區(qū)分高表達(dá)組和低表達(dá)組的能力；ROC曲線分析顯示增強(qiáng)后T1值標(biāo)準(zhǔn)差的AUC為0.885，區(qū)分Ki-67低表達(dá)組和高表達(dá)組的最佳臨界值為98.5，敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度分別為77.8%、87%、87.5%、76.9%和82%。Du等[19]研究顯示Ki-67＞14%的乳腺癌的T1值、T2值、平均ADC值均顯著高于Ki-67≤14%的乳腺癌?？梢?，Ki-67指數(shù)可以反映乳腺癌細(xì)胞的增殖能力，Ki-67表達(dá)的差異可能與腫瘤生長動力學(xué)的異質(zhì)性有關(guān)。通過SyMRI定量參數(shù)可間接反映腫瘤的異質(zhì)性，有助于預(yù)測Ki-67表達(dá)狀態(tài)。

2.3 評估乳腺癌組織學(xué)分級 組織病理學(xué)分級較高的乳腺癌具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率和死亡率[27]。Li等[21]在對乳腺癌SyMRI定量參數(shù)的直方圖特征進(jìn)行多因素分析時發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)分級較高的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌PD和T1直方圖特征（PD最大值、T1平均值和T1中位數(shù)）顯著高于組織病理學(xué)分級較低的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。Cui等[28]應(yīng)用PD值評估前列腺癌的組織病理學(xué)分級，結(jié)果顯示，前列腺癌組織病理學(xué)分級越高，腫瘤惡性程度越高，PD值越高。可見，組織病理學(xué)分級較高的前列腺癌及乳腺癌均具有較高的PD值，而PD值對評估腫瘤組織水腫和結(jié)構(gòu)損傷很敏感。因此，利用SyMRI技術(shù)可以對乳腺癌組織病理學(xué)分級進(jìn)行初步判定。3小結(jié)

SyMRI可量化組織弛豫時間和質(zhì)子密度，并可作為區(qū)分乳腺癌組織學(xué)分級、激素受體和HER2表達(dá)狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物；在乳腺腫瘤的良惡性、乳腺癌分子分型及組織病理學(xué)分級方面的評估具有重要價值，且SyMRI評估乳腺腫瘤良惡性的特異度、陽性預(yù)測值和AUC均高于DCE-MRI。但是，SyMRI用于臨床研究時仍有較多的局限性：①目前SyMRI的臨床應(yīng)用不廣泛，病例數(shù)較少。②掃描參數(shù)及增強(qiáng)后SyMRI開始掃描的時間欠規(guī)范，難以保證測量值的一致性。③部分研究對于定量值的測量是基于橫斷面影像，而勾畫整個腫瘤作為興趣區(qū)才可獲得更準(zhǔn)確的信息。在今后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量及聯(lián)合多個研究中心對研究結(jié)果進(jìn)行內(nèi)部及外部驗證，規(guī)范掃描序列參數(shù)，并統(tǒng)一進(jìn)行三維影像測量，盡量保留更為完整的信息，從而更全面地反映病變整體情況。