倪民樺 顏林楓 崔光彬*

腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）是常見(jiàn)的血管性病變，約40%的80 歲以上老年人可出現(xiàn)CMB，而60 歲以上老年人中僅為20%[1]。近年來(lái)，研究已證實(shí)CMB 與多種認(rèn)知損害疾病相關(guān)[2]，如腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）和血管性癡呆（vascular dementia,VaD）。此外，CMB 還可客觀反映多種疾病的嚴(yán)重程度，如多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、前哨性頭痛（sentinel headache，SH）和創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）等，并為其預(yù)后評(píng)估提供有力證據(jù)[3]。含鐵血黃素為CMB 的主要代謝產(chǎn)物，呈順磁性，可通過(guò)定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping,QSM）檢測(cè)。因此，在疾病早期行QSM 檢查，有助于提高CMB 的檢出率，從而為指導(dǎo)臨床決策、延緩疾病進(jìn)展提供強(qiáng)有力依據(jù)。本文重點(diǎn)就近年來(lái)QSM 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中檢測(cè)CMB 的研究進(jìn)展，以及CMB 與疾病病情之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 CMB 基本特征

正常老年人中2%~20%出現(xiàn)CMB，并且隨年齡增長(zhǎng)CMB 的數(shù)量顯著增多。CMB 通常與衰老、TBI、卒中、AD、帕金森病、CAA 以及腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease,CSVD）相關(guān)[4]。組織病理學(xué)上，CMB 是小血管病變引起的局部含鐵血黃素聚集[4-5]。CMB 在T2*梯度回波成像和磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）上表現(xiàn)為直徑2~10 mm 的圓形或卵圓形均勻低信號(hào)[6]。其在QSM 上的信號(hào)高低主要取決于MRI 設(shè)備商設(shè)計(jì)的是左手坐標(biāo)系還是右手坐標(biāo)系。此外，根據(jù)CMB 在MRI 上出現(xiàn)的部位可將其分為: ①深部/幕下CMB，即伴有血管危險(xiǎn)因素（如高血壓）的腦深部-幕下異常信號(hào)影（如基底節(jié)區(qū)、丘腦、幕下和腦干）；②腦葉CMB，即與APOEε4 載體狀態(tài)或CAA 相關(guān)的腦葉（大腦皮質(zhì)-皮質(zhì)下）異常信號(hào)影。

2 QSM 的技術(shù)特點(diǎn)

CMB 中的含鐵血黃素呈順磁性，能夠引起磁場(chǎng)均勻性改變，即磁敏感效應(yīng)[7]。SWI 和QSM 均可捕捉到磁敏感效應(yīng)，但SWI 無(wú)法明確引起磁場(chǎng)改變的具體組織來(lái)源，且無(wú)法定量評(píng)估磁敏感值[4]。QSM 主要通過(guò)場(chǎng)圖與磁化率（物質(zhì)的固有物理特性）之間的物理關(guān)系反演磁化率分布圖，能夠在明確磁敏感效應(yīng)組織來(lái)源的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)定量分析[8]。而且QSM的定量分布圖不會(huì)因?yàn)樵O(shè)備參數(shù)不同而改變，不同研究中心結(jié)果可直接進(jìn)行比較。此外，QSM 還具有以下優(yōu)點(diǎn)：可反映磁場(chǎng)全局變化情況；可校正SWI“開(kāi)花效應(yīng)”（低信號(hào)區(qū)大于含鐵血黃素真正沉積區(qū)域）；在鑒別CMB 與鈣化、CMB 相關(guān)譜系疾病方面更具優(yōu)勢(shì)[9]。綜上，與SWI 相比，QSM 能夠更準(zhǔn)確地提供CMB 相關(guān)信息。

3 QSM 在CMB 中的應(yīng)用

CMB 常見(jiàn)于非出血性疾病和出血性疾病。非出血性疾病主要包括CAA、AD、VaD、MS 等，出血性疾病則主要為SH 和TBI。上述2 類(lèi)疾病會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性破壞，引起血管內(nèi)成分滲出，最終形成CMB。其中，淀粉樣β 蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉積和免疫系統(tǒng)異常是微血管繼發(fā)性損傷的常見(jiàn)原因，分別見(jiàn)于CAA、AD和MS[10-11]。QSM 對(duì)CMB 內(nèi)紅細(xì)胞分解生成的含鐵血黃素高度敏感，可顯示CMB 位置、數(shù)量、范圍、鄰近情況等，尤其在鐵沉積定量檢測(cè)方面更具優(yōu)勢(shì)。

3.1 CAA 病理結(jié)果顯示幾乎所有CAA 病人均會(huì)出現(xiàn)CMB（腦葉CMB 為主），既往研究[4-5,12]認(rèn)為其主要與Aβ 在軟腦膜動(dòng)脈和皮質(zhì)小動(dòng)脈管壁沉積有關(guān)。而CAA 相關(guān)性CMB 的發(fā)生與靜脈之間的關(guān)系尚不清楚，近年Rotta 等[10]采用高場(chǎng)（7.0 T）MRI 對(duì)20 例CSVD 病人進(jìn)行QSM 成像，首次發(fā)現(xiàn)了約86%的腦葉CMB（83/96）與靜脈直接相連，CAA 亞組中與靜脈相連的CMB 比例達(dá)19%，由此可見(jiàn)CMB 不僅與動(dòng)脈損傷相關(guān)，靜脈可能也參與了CMB 的發(fā)展。有研究者[13]認(rèn)為CAA 病人常見(jiàn)的腦內(nèi)淺表皮質(zhì)鐵沉積的影像表現(xiàn)可能與CMB 有關(guān)；而Fazlollahi 等[14]利用QSM 對(duì)CMB 及其周?chē)w素進(jìn)行觀察后發(fā)現(xiàn)，CMB 僅伴隨周?chē)粋€(gè)體素范圍內(nèi)的組織磁化率值增高（約0.02ppm，ppm 表示10-6），與淺表皮質(zhì)鐵沉積無(wú)直接聯(lián)系。綜上，QSM 能直接顯示CMB 與靜脈連接情況及周?chē)M織磁化率值變化，提示QSM 在進(jìn)一步探索CSVD 及CAA 潛在病理機(jī)制方面具有極佳的應(yīng)用前景。

3.2 AD AD 是癡呆最常見(jiàn)的類(lèi)型，其臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性神經(jīng)退行性變伴認(rèn)知障礙。約30%AD 病人伴有CMB[4]。Klohs 等[9]早期研究采用T2*梯度回波成像、SWI 和QSM 技術(shù)對(duì)同一組AD 小鼠成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 種MRI 序列中測(cè)得的CMB 平均面積分別（109±15）、（150±23）、（83±13）μm2，而病理結(jié)果測(cè)得的平均面積為（51±36）μm2，其中QSM 的測(cè)量結(jié)果與病理結(jié)果一致性更佳。隨后，Klohs 等[15]又采用QSM 對(duì)AD 小鼠與正常小鼠進(jìn)行為期700 d 的研究，結(jié)果顯示AD 小鼠出現(xiàn)CMB 時(shí)間較正常小鼠早，數(shù)量也更多；同時(shí)，AD 小鼠出現(xiàn)CMB 的數(shù)量隨著病程延長(zhǎng)而增多。由此可見(jiàn)，QSM 較以往常用的SWI 診斷CMB 更精準(zhǔn)，而且QSM 上觀察的CMB 數(shù)量有可能作為AD 病程的影像標(biāo)志物。

3.3 VaD VaD 是癡呆的另一常見(jiàn)類(lèi)型，也是唯一可進(jìn)行早期防治的分型。VaD 病理表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞增生及髓鞘脫失，約40%病人出現(xiàn)CMB[4]。一些研究者[4,16]采用T2* 梯度回波成像和/或SWI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)，AD 與VaD 發(fā)生CMB 的部位不同，AD 相關(guān)CMB以腦葉型為主，與整體認(rèn)知下降、執(zhí)行功能、信息處理和記憶障礙方面密切相關(guān)；而VaD 相關(guān)CMB 則常分布在大腦深部（如丘腦和腦干等區(qū)域），主要影響運(yùn)動(dòng)速度。但也有研究[17]通過(guò)328 名健康對(duì)照和72 例VaD 病人比較的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMB 是否出現(xiàn)、出現(xiàn)的部位均與認(rèn)知下降無(wú)相關(guān)性。Moon 等[18]的QSM研究也顯示AD 和VaD 病人CMB 伴隨的腦內(nèi)鐵含量改變與認(rèn)知功能無(wú)顯著相關(guān)。綜上，SWI 能顯示VaD 相關(guān)性CMB 信息，QSM 則能定量顯示CMB 相關(guān)性鐵含量改變，但VaD 病人中CMB 與認(rèn)知功能的關(guān)系尚不統(tǒng)一，今后可以探索CMB 縱向變化與不同維度認(rèn)知損傷的相關(guān)性。

3.4 MS MS 是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，以血腦屏障破壞、白質(zhì)病變和腦萎縮為特征。Zivadinov 等[19]的早期研究分別采用SWI、QSM 評(píng)估了MS、臨床孤立綜合征病人和健康對(duì)照（healthy control，HC）的CMB 的數(shù)量及體積，采用Pearson 相關(guān)分析評(píng)價(jià)了CMB 的數(shù)量與MS 病人臨床表現(xiàn)的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)，50 歲以上MS 組伴隨CMB 的人數(shù)（19.8%）明顯多于HC（7.4%）；隨著MS病程進(jìn)展CMB 數(shù)量顯著增加，但CMB 的體積無(wú)顯著改變；50 歲以下MS 組和臨床孤立綜合征組較HC 組出現(xiàn)CMB 可能性更大；MS 組的CMB 數(shù)量與肢體殘疾率顯著相關(guān)，且隨著CMB 數(shù)量增加，病人聽(tīng)力、語(yǔ)言、記憶能力下降，視覺(jué)信息處理速度減慢。近年有研究[20]進(jìn)一步對(duì)比了不同MRI 技術(shù)檢測(cè)MS 相關(guān)性CMB 的準(zhǔn)確性，通過(guò)對(duì)100 例復(fù)發(fā)型MS 病人進(jìn)行SWI 和QSM 成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)QSM 成像識(shí)別出了5 例在SWI 影像上與CMB 表現(xiàn)類(lèi)似的鈣化灶。由此可見(jiàn)，SWI 和QSM 均能顯示MS 相關(guān)性CMB 信息，但因SWI 不能辨別組織磁性（順磁性物質(zhì)如鐵或逆磁性物質(zhì)如鈣），而QSM 則在區(qū)分CMB 及與CMB 影像表現(xiàn)類(lèi)似的疾病方面更有優(yōu)勢(shì)，能夠?yàn)镸S 病人疾病嚴(yán)重程度分級(jí)提供參考。

3.5 SH 約60%動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血病人會(huì)在動(dòng)脈瘤破裂前幾天或幾周出現(xiàn)SH，表現(xiàn)為突發(fā)的、嚴(yán)重的持續(xù)性頭痛，主要與動(dòng)脈瘤壁完整性破壞后血液滲出形成CMB 有關(guān)[21]。然而SH 出現(xiàn)時(shí)，臨床常規(guī)檢查（如平掃CT 或腦脊液生化）結(jié)果常為陰性，亟待新的檢查方法提示病情發(fā)展并區(qū)分SH和非SH 頭痛。Nakagawa 等[21-22]實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)顱內(nèi)不穩(wěn)定動(dòng)脈瘤病人SH 的主要影像學(xué)表現(xiàn)為CMB，QSM 能夠精準(zhǔn)檢出CMB，從而為診斷SH 提供有力影像證據(jù)。但QSM 在某些特定區(qū)域（近顱底或乳突氣房）易產(chǎn)生CMB 假陽(yáng)性結(jié)果，從而易誤診為SH。近年有研究者[23]嘗試通過(guò)聯(lián)合QSM 和MR 血管壁成像技術(shù)克服上述局限性，從而來(lái)提高SH 的診斷準(zhǔn)確率。該研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)動(dòng)脈瘤壁無(wú)強(qiáng)化時(shí)，即可排除CMB 相關(guān)SH，從而降低了SH 假陽(yáng)性率。綜上，QSM 顯示SH 相關(guān)CMB 能識(shí)別顱內(nèi)不穩(wěn)定動(dòng)脈瘤，同時(shí)結(jié)合QSM 和MR 血管壁成像可提高未破裂腦動(dòng)脈瘤病人SH 真陽(yáng)性診斷率，但仍需在更大的隊(duì)列研究中證實(shí)。

3.6 TBI TBI 是年輕人死亡和殘疾的主要原因[24]。除導(dǎo)致顱腦損傷后大量出血外，CMB 也是TBI 常見(jiàn)的原發(fā)性損傷表現(xiàn)，其主要發(fā)生于彌漫性軸索損傷病人灰質(zhì)和白質(zhì)交界處。與常見(jiàn)的CMB 形態(tài)（圓形或卵圓形）不同，TBI 相關(guān)CMB 多呈線性或輻射狀分布[4]。有研究者[25]利用QSM 對(duì)TBI 小鼠CMB 周?chē)M織進(jìn)行了磁化率值測(cè)定和組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域的磁化率值高于正常組織。Liu 等[26]檢測(cè)603 例慢性TBI 軍人的CMB 后，發(fā)現(xiàn)QSM 所得CMB 數(shù)量和磁化率值隨時(shí)間減少和降低，可提示病程變化。另有研究[27]進(jìn)一步提出CMB 可作為T(mén)BI 病人軸索損傷的標(biāo)志物，但CMB 可能被腦內(nèi)密集靜脈遮蓋，影響對(duì)疾病嚴(yán)重程度的判斷，因此準(zhǔn)確鑒別TBI病人CMB 與正常靜脈結(jié)構(gòu)非常重要。Liu 等[24]利用QSM 測(cè)量了23 例TBI 病人CMB 和大腦深靜脈的磁化率值，CMB 的平均磁化率值為（435±206）ppb（ppb 表示10-9），大腦深靜脈的平均磁化率值為（108±56）ppb，CMB 的磁化率值明顯高于所有大腦深靜脈，采用不同的閾值（250ppb、227ppb 和200ppb）時(shí)的敏感度分別為84%、90%、92%，這表明QSM 有利于區(qū)分TBI 病人CMB 和靜脈，是診斷軸索損傷的重要手段。上述結(jié)果顯示，QSM 能顯示TBI 相關(guān)性CMB 周?chē)M織繼發(fā)性改變和疾病病程變化，對(duì)識(shí)別病人軸索損傷具有重要意義。

4 小結(jié)

CMB 是以正常腦實(shí)質(zhì)內(nèi)慢性含鐵血黃素沉積為特征的亞臨床改變，主要與CAA、CVSD 等相關(guān)。CMB 不但與認(rèn)知損傷相關(guān)，而且其數(shù)量可作為MS、SH 和TBI 等疾病嚴(yán)重程度分級(jí)的依據(jù)。同時(shí)，CMB還可能成為神經(jīng)血管疾病的潛在生物標(biāo)志物，但仍需要大規(guī)模人群研究進(jìn)一步證實(shí)。QSM 對(duì)CMB 中含鐵血黃素等順磁性物質(zhì)敏感性高，能精確顯示CMB 的部位和數(shù)量。不過(guò)，QSM 仍存在以下不足：首先，影像采集時(shí)間長(zhǎng)，在出血性病人中容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)偽影，限制了其在動(dòng)態(tài)事件中的應(yīng)用[28-29]；其次，QSM 所得CMB 結(jié)果與病理切片并不能完全對(duì)應(yīng)[9]。但是，QSM 仍是診斷CMB 的有力工具，今后的研究還可以利用QSM 結(jié)合其他MRI 技術(shù)探索CMB 與認(rèn)知損傷的相關(guān)性，構(gòu)建診斷模型實(shí)現(xiàn)個(gè)體水平的預(yù)測(cè)。