高 航，譚穎穎，劉春瑩

慢性腎臟病是一種無(wú)法治愈的漸進(jìn)性疾病，發(fā)病率和病死率很高，尤其是對(duì)于糖尿病和高血壓病患者。慢性腎臟病需要綜合管理來(lái)預(yù)防和延緩進(jìn)展為晚期慢性腎臟病。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明植物性飲食對(duì)預(yù)防和治療慢性腎臟病有益。肉類攝入會(huì)增加含氮最終產(chǎn)物的產(chǎn)生，加重尿毒癥，植物性食物富含纖維，并且低蛋白質(zhì)飲食還會(huì)改善腸道微生物，可以調(diào)節(jié)尿毒癥毒素的產(chǎn)生。通過(guò)增加植物性食物的比例來(lái)改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，同時(shí)減少總蛋白和動(dòng)物蛋白的攝入，可能會(huì)減少腎臟保護(hù)藥物的用量，并減少腎臟疾病并發(fā)癥，或許會(huì)對(duì)疾病進(jìn)展和患者生存產(chǎn)生有利影響。慢性腎臟病患者的主要營(yíng)養(yǎng)相關(guān)目標(biāo)包括減緩腎衰竭進(jìn)展速度，最大限度地減輕尿毒癥癥狀和代謝紊亂，減少蛋白尿，保持良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。然而，不同腎功能階段和不同合并癥患者的營(yíng)養(yǎng)需求不同。飲食對(duì)慢性腎臟病患者預(yù)后的影響已被廣泛研究。中國(guó)自古就有“藥食同源”理論，這一理論認(rèn)為，多種食物也是藥物，食物和藥物同樣能夠防治疾病。《內(nèi)經(jīng)》對(duì)食療有非常卓越的理論，如“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無(wú)毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無(wú)使過(guò)之，傷其正也”，這可稱為最早的食療原則。

健康的飲食模式與較低的慢性腎臟病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其特點(diǎn)是攝入大量蔬菜、水果、魚(yú)、低脂牛奶和全谷物。一些研究報(bào)告稱，富含水果、蔬菜、種子、堅(jiān)果、茶、可可、咖啡和全谷物的植物性飲食可減緩慢性腎臟病的進(jìn)程[1-2]。這表明可以將膳食管理作為有效預(yù)防和治療慢性腎臟病的方法。隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、營(yíng)養(yǎng)組學(xué)、營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)和微生物組學(xué)的發(fā)展，為研究食物及其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與健康的相關(guān)性做出了貢獻(xiàn)。

1 飲食防治慢性腎臟病機(jī)制

1.1腸道微生物 在慢性腎臟病中，正常腸道微生物群含量的變化或失衡能破壞宿主與相關(guān)微生物之間的共生關(guān)系，是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因。腸道屏障功能的破壞使內(nèi)毒素和細(xì)菌代謝產(chǎn)物向機(jī)體轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致炎癥、慢性腎臟病和尿毒癥的進(jìn)展。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群組成和結(jié)構(gòu)的變化，即菌群失調(diào)，可以影響人類健康和疾病的發(fā)生[3]。在慢性腎臟病中，腸道微生物群紊亂可能與細(xì)菌產(chǎn)生的尿毒癥毒素(如硫酸吲哚酚、硫酸對(duì)甲酚和三甲胺-氮氧化物)水平升高有關(guān)[4]。慢性腎臟病患者的腸道微生物多樣性受到明顯破壞，產(chǎn)生短鏈脂肪酸(結(jié)腸上皮的基本組成物質(zhì))的有益菌數(shù)量減少，而產(chǎn)生尿毒癥毒素的細(xì)菌增加[5]。另外，尿素和其他尿毒癥毒素?fù)p傷腸道屏障功能，促進(jìn)胃腸道的炎癥，因此從結(jié)構(gòu)、組成和功能方面改善腸道微生物群至關(guān)重要。

1.2線粒體功能障礙 線粒體具有多種重要功能，包括通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP及調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-共激活劑1α是能量代謝和線粒體生物功能的主要調(diào)節(jié)因子，與核呼吸因子1、核呼吸因子2和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A相互作用，在線粒體DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄中起重要作用；慢性腎臟病的特征是線粒體功能障礙，包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-共激活劑1α的下調(diào)和線粒體功能障礙，線粒體極易受到氧化應(yīng)激的影響，導(dǎo)致活性氧的過(guò)度產(chǎn)生和炎性復(fù)合體及核因子-κB激活，進(jìn)而引發(fā)線粒體功能障礙和炎癥[6-7]。腸道微生物群和線粒體功能之間存在雙向關(guān)系。腸道微生物群通過(guò)細(xì)菌代謝產(chǎn)物影響線粒體功能，而線粒體功能障礙可通過(guò)損傷氧化還原平衡導(dǎo)致腸道微生物群紊亂，腸道微生物群紊亂和線粒體功能障礙共同促進(jìn)慢性腎臟病的氧化應(yīng)激和炎癥[8-9]。

1.3核呼吸因子2通路 在慢性腎臟病以及隨年齡增長(zhǎng)所致的非傳染性疾病中，核呼吸因子2表達(dá)減少，并與機(jī)體炎癥反應(yīng)成反比[10]。核呼吸因子2在抑制核因子-κB驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)方面具有關(guān)鍵作用，其可以抑制促炎性介質(zhì)的表達(dá)，包括細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、環(huán)氧化酶2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶[11]。與內(nèi)源性抑制劑Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1分離后，核呼吸因子2與其目標(biāo)基因啟動(dòng)子區(qū)域的抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，并上調(diào)數(shù)百種抗氧化和抗炎蛋白，通過(guò)保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的第二階段抗氧化酶反應(yīng)來(lái)減輕機(jī)體損傷[12]。因此核呼吸因子2是腎臟炎癥和代謝相關(guān)途徑的樞紐，可能在腎臟疾病中發(fā)揮重要作用。

1.4酸負(fù)荷 腎臟無(wú)法排泄日常飲食中的酸性物質(zhì)，容易出現(xiàn)代謝性酸中毒。代謝性酸中毒會(huì)增加腎臟內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生，繼而刺激醛固酮生成，并增加腎臟介導(dǎo)的氨產(chǎn)生，造成腎臟損傷。相關(guān)研究表明，代謝性酸中毒與胰島素分泌受損、高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加、心力衰竭、肌肉萎縮、慢性炎癥、慢性腎臟病進(jìn)展和病死率增加有關(guān)[13]。

2 飲食模式

2.1單純限制蛋白質(zhì) 在腎單位數(shù)量減少的患者中，大量動(dòng)物蛋白攝入可能會(huì)通過(guò)改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，引起腎小球毛細(xì)血管損傷導(dǎo)致腎單位進(jìn)一步損失。基于對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的潛在保護(hù)作用，低蛋白飲食是管理慢性腎臟病患者的長(zhǎng)期建議。此外，限制動(dòng)物來(lái)源的蛋白質(zhì)攝入，增加植物來(lái)源的蛋白質(zhì)攝入對(duì)腎臟有益，包括減少尿毒癥毒素和糾正代謝性酸中毒，此外還能減少磷負(fù)荷，更好地控制代謝性骨疾病。有研究表明，動(dòng)物蛋白的攝入會(huì)增加腎臟血流量，與食用動(dòng)物蛋白者相比，素食者的腎小球?yàn)V過(guò)率通常較低[14]。一項(xiàng)縱向研究顯示，在慢性腎臟病患者中，6個(gè)月的低蛋白飲食和減少紅肉攝入能引起轉(zhuǎn)錄因子NRF2表達(dá)增加以及脂質(zhì)過(guò)氧化降低[15]。

2.2蛋白質(zhì)限制和氨基酸酮類似物 氨基酸酮類似物是必需氨基酸的無(wú)氮類似物，通常與低蛋白飲食(每天0.6～0.8 g/kg)或極低蛋白飲食(每天0.3～0.4 g/kg)相結(jié)合，可以減少氮的攝入，同時(shí)避免飲食中蛋白質(zhì)攝入不足和營(yíng)養(yǎng)不良[16]。一項(xiàng)對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率<30 ml/(min·1.73m2)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)充氨基酸酮類似物對(duì)植物性極低蛋白飲食(每天0.3 g/kg)與標(biāo)準(zhǔn)低蛋白飲食(每天0.6 g/kg)的積極作用，經(jīng)過(guò)18個(gè)月的隨訪，與標(biāo)準(zhǔn)低蛋白飲食組相比，氨基酸酮類似物組達(dá)到腎小球?yàn)V過(guò)率減少>50%或開(kāi)始腎臟替代治療終點(diǎn)的患者明顯減少[17]。此外，在低蛋白飲食和極低蛋白飲食中補(bǔ)充氨基酸酮類似物還能保護(hù)腎功能和減少蛋白尿；最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，氨基酸酮類似物對(duì)降低血壓、增加血清白蛋白、降低血清膽固醇和磷酸鹽以及降低甲狀旁腺素更有效果[18]。

2.3地中海飲食 地中海飲食的特點(diǎn)是大量攝入從植物油和魚(yú)中提取的長(zhǎng)鏈脂肪酸，并通過(guò)豆類、蔬菜、水果和全谷物攝取食用纖維。這種飲食可以減輕血脂異常，防止脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥。大量存在于水果、蔬菜和豆類中的食用纖維，與更好的血糖控制以及抗氧化和抗炎作用有關(guān)。同時(shí)，地中海飲食可升高脂聯(lián)素濃度，脂聯(lián)素具有顯著的抗炎特性，并可以改善腸道微生物群。地中海飲食還與心血管疾病、癌癥等慢性疾病以及Alzheimer病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[19]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在血液透析患者中，補(bǔ)充ω-3多不飽和脂肪酸聯(lián)合維生素E 12周后，主觀總體評(píng)估評(píng)分有顯著改善，其他代謝參數(shù)也有所改善[20]。機(jī)體內(nèi)，ω-3多不飽和脂肪酸還能通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞增殖，產(chǎn)生γ干擾素和白細(xì)胞介素-17發(fā)揮抗炎作用[21]。來(lái)自體外和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的證據(jù)表明，ω-3多不飽和脂肪酸能夠增加中性粒細(xì)胞的功能，并重建失衡的先天免疫反應(yīng)[22]。地中海飲食對(duì)腸道微生物群也有積極的影響，通過(guò)飲食干預(yù)選擇糖分解型微生物菌落而非蛋白水解型微生物菌落，阻斷尿毒癥毒素在結(jié)腸的吸收從而減輕全身炎癥反應(yīng)[23]。大量證據(jù)表明，植物性纖維、豆類和粗糧有益腸道健康，能改善微生物區(qū)系代謝和組成，刺激糖酵解，釋放單鏈脂肪酸[24]。

2.4高能量飲食 高糖的攝入也會(huì)促進(jìn)特定細(xì)菌的選擇性生長(zhǎng)，影響腸道微生物群的組成，從而改變其代謝物的分布。如高糖攝入能降低腸道微生物多樣性，增加厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比例；高糖飲食還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥、細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)以及腎臟Toll樣受體4的激活[25]；由于內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和代謝紊亂，腸道微生物失調(diào)可以解釋高糖消耗與蛋白尿、慢性腎臟病和心血管疾病發(fā)病率增加之間的聯(lián)系[26]。高脂肪飲食能夠減少糞便中的總微生物群含量，引起內(nèi)毒素血癥并增加腸道滲透性[27]。一項(xiàng)針對(duì)健康年輕人的研究調(diào)查了6個(gè)月內(nèi)不同脂肪含量飲食對(duì)腸道微生物群的影響，結(jié)果顯示高脂肪飲食組糞便中短鏈脂肪酸濃度降低，血漿促炎標(biāo)志物升高，而低脂肪飲食組的腸道微生物類群多樣性增加[28]。紅肉可以促進(jìn)腸道微生物群產(chǎn)生尿毒癥毒素，包括硫酸吲哚酚，而硫酸吲哚酚則下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NRF2的表達(dá)[29]。長(zhǎng)期高鹽攝入會(huì)導(dǎo)致小鼠微生物失調(diào)、腸道屏障破壞和腸道細(xì)菌移位至腎臟，從而導(dǎo)致腎臟損傷；鹽影響腸道微生物群組成的一個(gè)可能機(jī)制是通過(guò)增加腸道中的滲透壓，從而抑制厚壁菌門(mén)的生長(zhǎng)，并增加其他細(xì)菌數(shù)量[30]。

2.5植物性飲食 越來(lái)越多的證據(jù)表明，飲食中的酸含量增加不利于腎臟健康。即使在血清碳酸氫鹽正常的情況下(通常發(fā)生在慢性腎臟病的早期階段)，飲食中酸負(fù)荷的增加也與酸滯留的增加有關(guān)，表現(xiàn)為尿枸櫞酸鹽減少和(或)尿酸分泌減少，以及血漿和尿液中內(nèi)皮素-1和醛固酮水平增加，這兩種物質(zhì)是引起慢性腎臟病進(jìn)展的介質(zhì)[31]。無(wú)論是否有腎臟病，植物性飲食在預(yù)防和控制高血壓方面都顯示出較好的效用[32]。血清磷酸鹽水平升高是慢性腎臟病和腎衰竭死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。有研究表明，植物性飲食者，在腎衰竭時(shí)血清磷酸鹽水平顯著降低[34]。慢性腎臟病患者植物性飲食最大的不利因素之一是高鉀血癥。有數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)加工的植物性食物中鉀的吸收率不超過(guò)60%[35]。并非所有植物性食物都會(huì)引起高鉀血癥，需要注意的食物是果汁、調(diào)味汁、干果以及鉀含量異常高的食物(如蜂蜜和生豆類)。

水果和蔬菜攝入量較高而動(dòng)物性蛋白質(zhì)攝入量較低的健康飲食模式可能對(duì)減緩慢性腎臟病進(jìn)展、推遲慢性腎臟病晚期尿毒癥發(fā)作甚至降低病死率具有潛在益處。限制蛋白質(zhì)飲食還有其他重要的代謝益處，包括減少晚期慢性腎臟病患者的鈉攝入和改善血壓。在確定和選擇合適的慢性腎臟病患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)，盡管清楚飲食治療的重要性，但是一些患者更喜歡不受限制地享用食物。所以，在慢性腎臟病患者實(shí)施低蛋白飲食時(shí)，必須考慮患者的偏好和依從性，以提高臨床獲益。

因此，深入的營(yíng)養(yǎng)教育計(jì)劃和腎臟營(yíng)養(yǎng)師的定期密切監(jiān)測(cè)對(duì)于實(shí)施低蛋白質(zhì)或極低蛋白質(zhì)飲食患者是必要的。另外，未來(lái)對(duì)慢性腎臟病的研究應(yīng)關(guān)注食物攝入的整體影響，并考慮潛在益處與潛在危害之間的平衡。