張紹，孔憲超

近年來，子宮內膜癌的復發(fā)率和死亡率呈升高趨勢，部分原因是晚期或復發(fā)性患者的治療方案選擇受限。目前，基于鉑方案（紫杉醇、阿霉素、順鉑或卡鉑）的全身多藥聯(lián)合化療、局部放療或包括化療聯(lián)合放療在內的多模式治療是晚期子宮內膜癌的首選治療方法。近幾年對子宮內膜癌分子分型和基因檢測的認識有了很大突破。2013 年癌癥基因組圖譜項目確定了4 種子宮內膜癌分子亞型：POLE 基因突變和超突變表型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）、低拷貝型和高拷貝型[1]。2021 美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宮腫瘤臨床實踐指南提出了以標志物為導向的二線全身治療方法[2]。探索以DNA 修復和子宮內膜癌的其他分子特征為靶點的免疫治療組合和藥物是目前研究的熱點，卻忽視了子宮內膜癌中最初的“靶向治療”的潛力，即內分泌激素治療。一項前瞻性隊列研究表明，血清雌激素水平增加可使子宮內膜癌發(fā)病風險增加[3]。芳香化酶是雌激素生物合成過程中的限速酶[4]。芳香化酶抑制劑能夠以芳香化酶為靶點，有效抑制血清雌激素的合成，抑制子宮內膜癌的進展[5]?，F就芳香化酶抑制劑單藥以及聯(lián)合用藥的臨床發(fā)展進行綜述。

1 芳香化酶和芳香化酶抑制劑

芳香化酶是細胞色素P450 家族的一員，由1 條含503 個核苷酸的多肽鏈組成，由CYP19 基因編碼，已被證實不僅存在于卵巢、胎盤、骨骼、肌肉、乳腺及大腦中，在一些皮膚成纖維細胞、血管內皮細胞和主動脈平滑肌細胞中也有表達[6]。與正常子宮內膜組織相比，部分子宮內膜癌基質細胞中芳香化酶及其mRNA 過表達[7-8]。子宮內膜癌組織通過旁分泌芳香化酶，催化雄激素轉化為雌酮和雌二醇（E2），增加了局部雌激素濃度[9]。芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的活性，能夠有效抑制雌激素的合成。1995 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準將第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑用于治療絕經后經他莫西芬治療后病情仍持續(xù)進展的乳腺癌患者。研究表明，絕經后乳腺癌患者在經過5 年常規(guī)激素輔助化療后，繼續(xù)使用芳香化酶抑制劑或他莫西芬延長治療周期，可在很大程度上降低復發(fā)率，改善預后[10]。根據作用機制不同，芳香化酶抑制劑可分為兩類：甾體類和非甾體類。甾體類芳香化酶抑制劑包括睪丸內酯（第一代）、福美斯坦（第二代）和依西美坦（第三代），非甾體類芳香化酶抑制劑包括氨基谷丙酰胺（第一代）、法曲唑（第二代）以及來曲唑、阿那曲唑（第三代）。第一代和第二代因嚴重的不良反應已退出市場。非甾體類芳香化酶抑制劑競爭性地結合到底物結合位點，而甾體類芳香化酶抑制劑不可逆地結合到芳香化酶的活性位點并阻斷底物聯(lián)合[11]。

2 芳香化酶抑制劑的單藥療法

2008 年Bellone 等[12]報告了1 例58 歲子宮內膜癌患者在接受全子宮、雙側輸卵管、卵巢及部分大網膜切除手術后發(fā)生肺部及骨盆轉移，給予紫杉醇（175 mg/m2）和卡鉑聯(lián)合化療6 個療程后，肺部1.5 cm×1.8 cm 的轉移灶消失，骨盆4 cm×5 cm 的轉移灶縮小至1.8 cm×2.4 cm，化療期間患者出現了嚴重的神經毒性等不良反應。之后給予患者阿那曲唑（1 mg/d）治療，9 個月后CT 顯示：肺部無復發(fā)，盆腔轉移灶縮小為1.4 cm×2.0 cm。該研究是第一個表明阿那曲唑對化療耐藥的復發(fā)轉移性子宮內膜癌具有持久臨床反應的報告。

2011 年吳司韻等[13]將雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性的人子宮內膜癌細胞株RL-952 種植于BALB/c雌性裸鼠，建立了雌鼠移植瘤模型，實驗組1 給予來曲唑0.38 mg/（kg·d），實驗組2 給予甲地孕酮30 mg/（kg·d），實驗組3 給予來曲唑0.38 mg/（kg·d）和甲地孕酮30 mg/（kg·d），對照組給予生理鹽水，每周用藥6 d，共4 周。結果顯示，實驗組1、實驗組2 和實驗組3 的抑瘤率分別為84.72%、56.80%和71.12%；與實驗組2 和對照組相比，實驗組1 來曲唑可以有效抑制腫瘤生長，而實驗組3 抑制腫瘤的效果與實驗組1差異無統(tǒng)計學意義。表明來曲唑可以抑制子宮內膜癌移植瘤的生長，甲地孕酮抑癌效果不如來曲唑，且兩者聯(lián)合用藥并沒有提高抑癌療效。2016 年曾祿賢等[14]也做了同樣的體外實驗，得出了相同的結論，唯一不同的是，該研究使用的是阿那曲唑。以上兩項研究均表明芳香化酶抑制劑較甲地孕酮具有更好的臨床效果。

2013 年Thangavelu 等[15]將24 例子宮內膜癌患者隨機分為阿那曲唑組和安慰劑組（2∶1），阿那曲唑組的平均治療時間為20 d（11～49 d），安慰劑組的平均治療時間為23 d（13～48 d）。治療前后取子宮內膜標本，免疫組織化學染色檢測治療前后腺體ERα、PR、雄激素受體、Ki-67（細胞增殖的標志物）和B 細胞淋巴瘤2（Bcl-2，調節(jié)細胞程序性死亡的蛋白質家族）的表達。結果發(fā)現阿那曲唑組ERα 的表達顯著降低，提示局部E2水平下降；增殖標志物Ki-67 的表達也顯著降低，提示芳香化酶抑制劑可能可以改善患者預后。

2014 年北歐婦科腫瘤學會（Nordic Society of Gynecological Oncology，NSGO）的一項前瞻性Ⅱ期臨床研究評估了芳香化酶抑制劑依西美坦治療晚期、持續(xù)性或復發(fā)性子宮內膜癌的療效和安全性[16]。將51 例晚期（FIGOⅢ～Ⅳ期）或復發(fā)性子宮內膜癌患者分為ER 陽性組（n=40）和ER 陰性組（n=11）。患者接受依西美坦（25 mg/d）口服治療，治療6 個月后，ER陽性組完全緩解2 例，部分緩解2 例，病情進展26例，病情穩(wěn)定10 例，總有效率為10%[總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/本組患者例數×100%]；ER 陰性組患者在6 個月內均出現病情進展。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為3.1 個月（95%CI：2.0～4.1 個月），ER 陽性組中位PFS 為3.8 個月（95%CI：0.7～6.9 個月），ER 陰性組中位PFS 為2.6 個月（95%CI：2.1～3.1 個月）；ER 陽性組、ER 陰性組的中位總生存期（OS）分別為13.3 個月、6.1 個月。該研究表明用芳香化酶抑制劑依西美坦可以治療ER 陽性的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌。

2017 年馮艷等[17]研究證明在子宮內膜癌術后產生耐藥的化療患者中采用來曲唑治療可以產生積極的效果。對照組在術后進行放療，試驗組在對照組基礎上服用來曲唑（2.5 mg/d）4 個療程（每個療程14 d）。治療后對照組（n=34）完全緩解6 例，部分緩解9 例，病情穩(wěn)定8 例，病情進展11 例，總有效率為44.11%；試驗組（n=34）完全緩解10 例，部分緩解12 例，病情穩(wěn)定5 例，病情進展7 例，總有效率為64.71%。與對照組相比，試驗組療效總有效率提高，血清腫瘤標志物人附睪蛋白4（HE4）和糖類抗原125（CA125）較低，治療組8 年生存率較高（26.47% vs.35.29%，P＜0.05）。

以上研究表明芳香化酶抑制劑作為晚期或術后復發(fā)轉移性子宮內膜癌患者的治療藥物具有可行性，在臨床上有很好的應用前景。

3 芳香化酶抑制劑的聯(lián)合用藥療法

3.1 聯(lián)合靶向藥物哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑在子宮內膜癌中，E2信號通過介導ERα 激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，進一步激活下游分子細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（AKT）[磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/AKT/mTOR 通路的一部分][18]；PR 信號也可通過MAPK 和PI3K/AKT/mTOR 途徑發(fā)揮作用[19]，這表明靶向這些下游元件與內分泌治療相結合是有意義的。在相關的生物通路中，PI3K/AKT/mTOR 信號通路在子宮內膜癌中經常上調[20]，因此通過將PI3K/AKT/mTOR 通路抑制劑與芳香化酶抑制劑藥物聯(lián)合運用，或許可以實現協(xié)同抗腫瘤作用。

Wheler 等[21]評估了ER 或PR 陽性的轉移性乳腺癌（32 例）、卵巢癌（10 例）、子宮內膜癌（6 例）和宮頸癌（2 例）患者服用mTOR 抑制劑依維莫司（10 mg/d）和芳香化酶抑制劑阿那曲唑（1 mg/d）的情況，治療28 d 后1 例（17%）患有子宮內膜癌的婦女病情穩(wěn)定，維持時間超過6 個月。該研究證實阿那曲唑與依維莫司聯(lián)合使用的耐受性良好，并且可以改善晚期子宮內膜癌患者的預后。

Slomovitz 等[22]單臂Ⅱ期臨床試驗選取了35 例晚期子宮內膜癌患者口服依維莫司10 mg/d、來曲唑2.5 mg/d 以評估其療效，4 周為1 個療程。結果顯示，4 個療程后，完全緩解9 例，部分緩解2 例，病情穩(wěn)定3 例，病情進展21 例，臨床受益率（CBR）為40%[臨床受益率=（完全緩解例數+部分緩解例數+病情穩(wěn)定例數）/本組患者例數×100%]，總有效率為32%。研究證明來曲唑聯(lián)合依維莫司在Ⅱ期臨床試驗中表現出高CBR、高有效率和總體優(yōu)于預期的效果。在該研究中，常見的不良事件包括高血糖（69%）、高膽固醇血癥（49%）和高三酰甘油血癥（60%）。

上述研究結果表明，靶向藥物mTOR 抑制劑和芳香化酶抑制劑分別從信號通路和關鍵酶兩個方面抑制腫瘤的進展，前者抑制腫瘤細胞生長，后者降低雌激素水平，二者聯(lián)合使用在一定程度上可提高臨床受益率及總有效率。

3.2 聯(lián)合二甲雙胍近年來，二甲雙胍也被認為是一種潛在的治療子宮內膜癌的藥物，二甲雙胍可以抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡[23-24]。盡管二甲雙胍的抗癌作用機制可能歸因于其對人第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）/AKT/mTOR（直接或間接）的影響、對MAPK和細胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達的抑制以及血管內皮生長因子（VEGF）表達的降低，但一些數據也表明其能夠影響子宮內膜癌的內分泌治療[25]。2020年Soliman 等[26]進行了一項多中心單臂Ⅱ期臨床試驗，評估依維莫司、來曲唑聯(lián)合二甲雙胍對晚期/復發(fā)性子宮內膜癌的療效，54 例患者口服依維莫司10 mg/d、來曲唑2.5 mg/d 和二甲雙胍500 mg/d，4 周為1 個療程。結果顯示，4 個療程后，完全緩解0 例，部分緩解15 例，病情穩(wěn)定12 例，病情進展27 例，依維莫司、來曲唑和二甲雙胍聯(lián)合治療CBR 為50%，總有效率為28%。該研究結果與目前批準的治療復發(fā)性子宮內膜癌的方法相比是有利的，并且聯(lián)合用藥耐受性良好。

3.3 聯(lián)合紫杉醇、卡鉑王學慧等[27]的研究采用來曲唑聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療復發(fā)性子宮內膜癌，對照組（n=17）給予紫杉醇和卡鉑，每3 周1 次，試驗組（n=18）在此基礎上口服來曲唑（2.5 mg/d），直至化療結束。結果顯示試驗組在12、18、24、30、36 個月的生存率均顯著高于對照組（88.89%vs.82.35%、77.78%vs.64.71%、61.11% vs.47.06%、50.00% vs.29.41%、38.89%vs.17.65%，均P＜0.05）。表明來曲唑聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療方案優(yōu)于紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療。相比化療藥物，芳香化酶抑制劑具有高選擇性和強針對性，安全性好，與化療藥物聯(lián)用，可減少化療藥物的使用劑量和毒副作用。

4 結語與展望

無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥，芳香化酶抑制劑都可以改善晚期或復發(fā)轉移性子宮內膜癌患者的生存情況。未來的研究可關注新的聯(lián)合療法，除了目前研究的mTOR 抑制劑外，其他靶向藥物也有可能增強子宮內膜癌患者對芳香化酶抑制劑治療的效果。鑒于ER 信號作為Ⅰ型子宮內膜癌的驅動因素以及ER 和PI3K/AKT/mTOR 通路之間交叉調節(jié)的重要性，芳香化酶抑制劑聯(lián)合PI3K 抑制劑、MAPK抑制劑或許可以增強子宮內膜癌患者對內分泌治療的反應。細胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）抑制劑和來曲唑聯(lián)合治療乳腺癌被證實是有效的，臨床數據表明，即使是對內分泌治療有抵抗力的腫瘤，細胞增殖依然依賴于cyclin D1 和CDK4[28]。研究表明，子宮內膜癌患者內膜組織中CDK4 表達的陽性率（34.3%）高于子宮內膜增生組織（5.6%）[29]。因此，芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4 抑制劑或許可以成為一種新的聯(lián)合用藥方式。盡管目前缺乏針對性的臨床數據，但是芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4 抑制劑、PI3K抑制劑、MAPK 抑制劑或表觀遺傳修飾劑的潛在組合治療晚期或復發(fā)性子宮內膜癌值得進一步研究。隨著研究的深入，期待發(fā)現新的治療靶點及治療方式以進一步提高子宮內膜癌患者的治療效果。