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循環(huán)腫瘤DNA 在卵巢癌診治中的研究進(jìn)展

2023-01-03 11:19于長(zhǎng)清汪希鵬
關(guān)鍵詞:敏感度血漿測(cè)序

于長(zhǎng)清,汪希鵬

卵巢癌(ovarian cancer,OC)起病隱匿,治療困難,復(fù)發(fā)率高,據(jù)統(tǒng)計(jì),2020 年全球OC 新發(fā)患者31萬(wàn)余例,死亡20 余萬(wàn)例,病死率居?jì)D科惡性腫瘤首位[1]。OC 患者在疾病早期一般無(wú)明顯癥狀,而當(dāng)臨床癥狀如腹脹、腹水和腸道梗阻等出現(xiàn)時(shí),多已為晚期。盡管早發(fā)現(xiàn)早治療能明顯改善OC 患者的預(yù)后,但80%的OC 患者初次診斷時(shí)已是Ⅲ期或Ⅳ期[2]。目前OC 診治仍依賴于血清學(xué)、影像學(xué)方法及病理檢查結(jié)果,這些方法在OC 診治過(guò)程中各有局限,糖類抗原125(CA125)和影像學(xué)檢查在用于腫瘤監(jiān)測(cè)時(shí)缺乏時(shí)效性,而組織病理檢查受到取材部位和取材次數(shù)限制,因此,需要探索新的診斷和監(jiān)測(cè)OC 的有效方法。循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)作為一種新的檢測(cè)手段,具有無(wú)創(chuàng)、不受檢測(cè)次數(shù)限制、可反映腫瘤負(fù)荷和腫瘤異質(zhì)性等優(yōu)點(diǎn),在OC 診治中的臨床應(yīng)用價(jià)值正在逐步體現(xiàn)。盡管ctDNA 在OC 診治中的研究仍處在早期階段,越來(lái)越多的研究表明ctDNA 在OC 診治中具有巨大潛能,但同時(shí)也存在許多爭(zhēng)議?,F(xiàn)綜述ctDNA 在OC 診治中的研究進(jìn)展,展望ctDNA 在OC 診治中的研究方向,以期能為OC 診治開(kāi)拓新的視野。

1 ctDNA 概述

1.1 ctDNA的生物學(xué)特性 ctDNA 通常指外周血中細(xì)胞外游離的腫瘤細(xì)胞來(lái)源的片段狀DNA,僅占細(xì)胞外游離DNA(cell-free DNA,cfDNA)的很小部分,1989 年Stroun 等[3]首次證明了ctDNA 的存在。其分解主要靠核苷酸酶,清除主要靠腎臟排泄,半衰期極短,一般在16 min~2.5 h 之間。外周血中ctDNA 的含量極低,且ctDNA 含量及其與cfDNA 的比例也不固定,這歸因于患者所患疾病的類型、疾病所在的期別表現(xiàn)出明顯的個(gè)體化差異,并受到多種內(nèi)外界因素影響,如急性應(yīng)激、創(chuàng)傷、手術(shù)、炎癥、年齡和體力活動(dòng)等。盡管ctDNA 含量在不同患者中差異很大,但對(duì)同一個(gè)體而言,ctDNA 含量高低與腫瘤負(fù)荷大小存在著明顯的關(guān)聯(lián)[4]。ctDNA 和cfDNA 常與液體活檢聯(lián)系在一起,但是液體活檢的標(biāo)志物不僅局限于這兩者,還包括染色體、RNA[信使RNA(mRNA)、小干擾RNA(siRNA),微小RNA(miRNA)]、蛋白質(zhì)、外泌體,甚至循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)。液體活檢的樣本來(lái)源也不局限于外周血,亦可以是尿液、腸液、唾液、腦脊液和胸腹水等。

1.2 ctDNA的獲取 血清中的ctDNA 含量高于血漿,但在血清制備過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞裂解,釋放的DNA 會(huì)降低cfDNA 中ctDNA 的比例,影響檢驗(yàn)的敏感度。因此,ctDNA 提取檢測(cè)一般選擇血漿而非血清。某些體液標(biāo)本在診斷特定部位疾病時(shí)較血漿更佳,如尿液用于膀胱腫瘤檢測(cè),腦脊液用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤檢測(cè)。由于ctDNA 的半衰期短,為減少ctDNA 降解,血液標(biāo)本需置于4 ℃保存,并在4 h 內(nèi)進(jìn)行血漿分離[5]。使用細(xì)胞固定液能穩(wěn)定細(xì)胞膜,減少細(xì)胞裂解,使樣本在室溫條件下保存數(shù)天,為樣本轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存提供時(shí)間。另外,為防止血液凝固必須使用抗凝劑,由于肝素化的血漿可能阻礙后續(xù)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)過(guò)程,目前乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)是首選的抗凝劑。ctDNA 的分離可選擇吸附柱法、磁珠法和相分離法等,其中苯酚-氯仿分離法分離出的ctDNA 分子質(zhì)量范圍更大[6]。含量低、半衰期短的特點(diǎn)使ctDNA 提取過(guò)程會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成很大影響,目前在提取和純化ctDNA 方面尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 ctDNA的檢測(cè) ctDNA 的檢測(cè)方法主要分為2種:以PCR 為基礎(chǔ)的檢測(cè)方法和二代測(cè)序(next generation sequencing,NGS)。基于PCR 的方法主要有等位基因特異性PCR(allele-specific PCR,ASPCR)、數(shù)字PCR(digital PCR,dPCR)和BEAMing PCR。AS-PCR 選擇特異性的引物對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行擴(kuò)增,主要用于熱點(diǎn)突變基因和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)的檢測(cè),其檢測(cè)精度可達(dá)到0.1%~1%[7]。dPCR 方法通過(guò)單分子模板PCR 擴(kuò)增能夠?qū)NA 分子進(jìn)行計(jì)數(shù),達(dá)到很高的敏感度,但不適合高濃度DNA 樣本檢測(cè)。由dPCR 發(fā)展而來(lái)的IBSAFE 技術(shù)是一種超敏液滴數(shù)字PCR(ultra-sensitive droplet digital PCR,ddPCR),能檢測(cè)到OC 患者中突變頻率僅為0.006 8%的TP53 基因突變[8]。BEAMing PCR 因珠子(Bead)、乳劑(Emulsion)、擴(kuò)增(Amplification)、磁力(Magnetic)4 個(gè)因素而得名,BEAMing 技術(shù)結(jié)合dPCR 和流式技術(shù),能夠?qū)ν蛔冞M(jìn)行定量檢測(cè),敏感度高。基于PCR 的檢測(cè)技術(shù)都只能對(duì)已知突變進(jìn)行測(cè)序,不能檢測(cè)未知突變,而NGS 則可通過(guò)靶向或非靶向的DNA 測(cè)序檢測(cè)所有異常突變。非目標(biāo)靶向測(cè)序NGS 主要有全基因組測(cè)序(whole genome sequencing,WGS)和全外顯子測(cè)序(whole exome sequencing,WES)。由于其檢測(cè)沒(méi)有目標(biāo)基因,價(jià)格昂貴,檢測(cè)深度和檢測(cè)敏感度方面不如靶向測(cè)序方法,故實(shí)際應(yīng)用較少。靶向測(cè)序NGS 是針對(duì)特定基因或特定序列的檢測(cè),主要包括擴(kuò)增子靶向測(cè)序(tagged-amplicon sequencing,TAm-Seq)、安全測(cè)試系統(tǒng)(safe sequencing system,Safe-SeqS)和腫瘤個(gè)體化深度測(cè)序分析(cancer personalized profiling by deep sequencing,CAPP-Seq)。其中Safe-SeqS 是在被擴(kuò)增DNA 上標(biāo)記1 個(gè)特有的標(biāo)簽后進(jìn)行擴(kuò)增,以標(biāo)簽為定位對(duì)擴(kuò)增出來(lái)的DNA 進(jìn)行分析,出現(xiàn)頻率大于95%的基因突變才被認(rèn)為是真正的突變,使檢測(cè)誤差降低至0.02%[9]。近年應(yīng)用于NGS 的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)模型也在發(fā)展,例如由PyClone 改進(jìn)而來(lái)的PyClone-Ⅵ,在保證準(zhǔn)確率的情況下顯著提高了檢測(cè)效率[10]。

2 ctDNA 在OC 診治中的應(yīng)用

2.1 OC診斷 在OC 早期診斷和疾病篩查方面,目前仍缺乏有效的檢測(cè)手段。2021 年英國(guó)卵巢癌篩查聯(lián)合試驗(yàn)(the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening,UKCTOCS)的研究結(jié)果數(shù)據(jù)顯示,CA125 篩查對(duì)1 年內(nèi)OC 的診斷敏感度為71%,而陰道超聲檢查的敏感度僅為61.5%[11-12]。ctDNA 在其他類型腫瘤如乳腺癌、肺癌、膀胱癌和結(jié)直腸癌的早期檢測(cè)中的應(yīng)用已初見(jiàn)成效,研究已表明ctDNA 亦可被用于OC 檢測(cè)。Kamat 等[13]采用實(shí)時(shí)PCR 通過(guò)GAPDH、β-肌動(dòng)蛋白(β-actin)和β-球蛋白(βglobin)3 個(gè)基因位點(diǎn)的檢測(cè)來(lái)測(cè)定晚期OC 患者血漿cfDNA 的含量,結(jié)果顯示OC 患者cfDNA 含量較健康對(duì)照組升高(P 分別為0.022、0.025 和0.008 9)。另外,無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷(noninvasive prenatal testing,NIPT)技術(shù)不僅可以用于產(chǎn)前診斷,也能檢測(cè)出OC患者外周血染色體數(shù)目變異。Cohen 等[14]使用NIPT技術(shù)對(duì)32 例OC 患者和32 例卵巢良性腫瘤患者外周血染色體和亞染色體拷貝數(shù)進(jìn)行了檢測(cè),通過(guò)與已報(bào)道的OC 染色體拷貝數(shù)變異(copy number variations,CNV)數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn),在32 例OC 患者中有13 例存在CNV,而在良性腫瘤組中僅有2 例存在CNV。Wang 等[15]采用Safe-SeqS 對(duì)83 例OC 患者血漿ctDNA 樣本中18 個(gè)腫瘤相關(guān)基因突變狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè),33 例患者結(jié)果顯示陽(yáng)性,采用同樣方法檢測(cè)了254 例患者宮頸涂片樣本和51 例患者宮腔涂片樣本,陽(yáng)性率分別為29%和41%。

研究已證實(shí)ctDNA 不僅可應(yīng)用于OC 高風(fēng)險(xiǎn)者的篩查,其用于OC 診斷時(shí)較傳統(tǒng)方法更優(yōu)。2017 年Vanderstichele 等[16]首次將ctDNA 低覆蓋全基因組的z 評(píng)分結(jié)果用于OC 的檢測(cè),68 例附件腫塊患者的測(cè)試結(jié)果顯示z 評(píng)分用于高級(jí)別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer,HGSOC)診斷時(shí),受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.89,高于CA125(AUC=0.78)和惡性腫瘤危險(xiǎn)指數(shù)(the risk of malignancy index,RMI,AUC=0.81)。Widschwendter等[17]將特制基因芯片應(yīng)用于OC 診斷,該基因芯片能同時(shí)檢測(cè)ctDNA 中COL23A1、C2CD4D 和WNT6這3 個(gè)OC 特異性的甲基化異?;颍瑢?duì)43 例OC患者血漿ctDNA 樣本測(cè)試的結(jié)果顯示,該基因芯片對(duì)OC 診斷的敏感度為23.3%,特異度為96.9%。該研究中19 例患者樣本取自臨床確診前1 年內(nèi),24例患者樣本取自臨床確診前1~2 年,提示ctDNA 檢測(cè)能將OC 的診斷時(shí)間明顯提前。Li 等[18]統(tǒng)計(jì)了22項(xiàng)研究中的OC 患者數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),ctDNA 對(duì)OC 的綜合診斷敏感度達(dá)73%,特異度達(dá)90%。另外,用于OC 檢測(cè)的新靶點(diǎn)也在研究中。Zhang 等[19]發(fā)現(xiàn)OC患者血漿ctDNA 中的ALU-219 含量明顯高于良性腫瘤患者和正常人,ALU-219 聯(lián)合ALU-219/ALU-115 預(yù)測(cè)OC 的AUC 為0.792。2019 年Dvorská 等[20]對(duì)128 例OC 患者血漿樣本中4 個(gè)抑癌基因(RASS1、PTEN、CDH1 和PAX1)甲基化程度進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn),OC 組的CDH1 甲基化百分率高于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(46.42±20.91)vs.(22.25±14.13),P<0.05],這表明CDH1 有望成為OC 無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的靶點(diǎn)之一。

2.2 腫瘤分子分型ctDNA 檢測(cè)方法可以對(duì)腫瘤基因進(jìn)行全方位的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)基因突變和異常的基因改變。目前,組織學(xué)檢查仍是腫瘤分子分型的金標(biāo)準(zhǔn)及后續(xù)藥物治療方案選擇的主要依據(jù);然而組織活檢技術(shù)有很大的局限性,如取材范圍不全面、取材次數(shù)有限和樣本無(wú)法獲取等。而且由于腫瘤異質(zhì)性的存在,單一部位取材的結(jié)果往往難以全面反映腫瘤特性。ctDNA 檢測(cè)可以彌補(bǔ)組織學(xué)檢查的不足,做到對(duì)各個(gè)部位腫瘤細(xì)胞釋放到外周血中的ctDNA 進(jìn)行集體活檢,其檢測(cè)結(jié)果更能反映腫瘤的異質(zhì)性。

已有研究表明ctDNA 檢測(cè)結(jié)果與組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果有較高的一致性。Chan 等[21]在罹患OC 和乳腺癌患者的血漿中能同時(shí)檢測(cè)到各自特異性的基因拷貝數(shù)畸變,表明ctDNA 用于OC 腫瘤異質(zhì)性檢測(cè)可行并具有特異性。在OC 患者中,2 項(xiàng)對(duì)于TP53 基因突變檢測(cè)研究的結(jié)果顯示ctDNA 檢測(cè)結(jié)果與組織樣本檢測(cè)結(jié)果一致性分別為100%和76.19%,對(duì)于BRCA1 檢測(cè)的特異度達(dá)100%,與組織學(xué)檢查結(jié)果一致性達(dá)95.24%[22-23]。Christie 等[24]對(duì)30 例BRCA1或BRCA2 胚系突變的OC 患者的腫瘤組織標(biāo)本和血漿ctDNA 進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn),腫瘤組織BRCA 回復(fù)突變(reversion mutations)陽(yáng)性的5 例患者中有3 例ctDNA 檢測(cè)結(jié)果同樣陽(yáng)性,ctDNA 檢測(cè)敏感度為60%,特異度為100%。另一方面,Arend 等[25]對(duì)14 例OC 患者新輔助化療前后組織與血漿樣本中的突變基因進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn),在腫瘤組織中,化療前6 個(gè)基因的38 個(gè)突變位點(diǎn)中,有33 個(gè)突變位點(diǎn)在化療后未發(fā)生變化;而在血漿ctDNA 中,化療前后ctDNA檢測(cè)結(jié)果的差異明顯,化療后檢出的54 個(gè)突變位點(diǎn)與化療前檢出的59 個(gè)突變位點(diǎn)相比,僅有6 個(gè)相同。Jagelkova 等[26]研究發(fā)現(xiàn)ctDNA 檢測(cè)結(jié)果與組織學(xué)檢測(cè)僅有33.3%的一致性。因此,ctDNA 能否真實(shí)反映腫瘤異質(zhì)性、其與組織學(xué)檢查是否具有一致性仍存在爭(zhēng)議,需要進(jìn)一步研究。

2.3 殘存病灶檢測(cè)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)ctDNA 作為一種檢測(cè)手段可用于OC 殘存病灶檢測(cè)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。腫瘤殘留病灶大小與OC 患者的預(yù)后有關(guān),2006 年有研究證明在動(dòng)物模型血漿中腫瘤特異性的ctDNA與OC 腫瘤質(zhì)量大小呈正相關(guān)(R2=0.81,P<0.01)[27]。2016 年P(guān)arkinson 等[28]檢測(cè)了12 例OC 患者治療前血漿ctDNA 樣本中TP53 等位基因突變比例(TP53 mutant allele fraction,TP53MAF),分析TP53MAF 與CT 影像檢查測(cè)得的腫瘤體積的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn),在復(fù)發(fā)性O(shè)C 組,腫瘤體積每增加1 cm3,TP53MAF 增加0.04%;在初次診斷OC 組,腫瘤體積每增加1 cm3,TP53MAF 增加0.000 8%。進(jìn)一步分析藥物治療后TP53MAF 下降幅度與復(fù)發(fā)時(shí)間之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn),TP53MAF 下降>60%表示預(yù)后良好,以TP53MAF下降≤60%來(lái)預(yù)測(cè)6 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)與否,預(yù)測(cè)的敏感度為71%,特異度為88%。該研究證實(shí)了ctDNA 可以監(jiān)測(cè)OC 復(fù)發(fā)。2020 年Noguchi 等[29]發(fā)現(xiàn)治療前血漿中ctDNA 含量高的OC 患者,無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)更短(P=0.01)。另一方面,Paracchini 等[30]分析46 例高級(jí)別漿液性O(shè)C 患者數(shù)據(jù)后得出相同結(jié)果,初次確診時(shí)ctDNA 含量比例較高組的PFS 短于ctDNA 含量比例較低組(14.7 個(gè)月vs.18.4 個(gè)月,P=0.02);同時(shí)發(fā)現(xiàn)在采用了ctDNA來(lái)監(jiān)測(cè)疾病的19 例OC 患者中,ctDNA 比CA125 預(yù)測(cè)的復(fù)發(fā)時(shí)間平均提前240 d。

2.4 評(píng)估藥物治療反應(yīng)性ctDNA 半衰期短,其含量與腫瘤質(zhì)量大小有關(guān),在反映藥物治療效果時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)越性。Alves 等[31]對(duì)11 例晚期轉(zhuǎn)移性O(shè)C患者化療過(guò)程中的血漿ctDNA 進(jìn)行了系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),通過(guò)分析發(fā)現(xiàn),第1 個(gè)化療周期結(jié)束后ctDNA 含量升高患者組較不升高患者組,化療達(dá)到部分緩解及完全緩解的比例更高(80%vs.16.6%,P=0.035),PFS獲益更大(P=0.007 4)。Kim 等[22]通過(guò)對(duì)比28 例OC患者治療過(guò)程中TP53 等位基因突變數(shù)目(TP53 mutant allele count,TP53MAC)和CA125 水平變化,發(fā)現(xiàn)在手術(shù)和化療后TP53MAC 和CA125 水平均明顯下降,分析術(shù)后和每次化療后兩者下降百分?jǐn)?shù)發(fā)現(xiàn),兩者下降趨勢(shì)具有一致性,僅在首次化療后兩者下降幅度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.7%vs.29.1%,P=0.011)。OC 患者的ctDNA 基因檢測(cè)結(jié)果可用于預(yù)測(cè)藥物治療效果及指導(dǎo)臨床用藥。Du 等[23]的研究發(fā)現(xiàn),ctDNA BRAC2 N372H 多態(tài)性檢測(cè)陽(yáng)性的4 例OC患者均出現(xiàn)了耐藥復(fù)發(fā)(PFS<6 個(gè)月),而檢測(cè)陰性的患者中僅有35.3%(6/17)出現(xiàn)了耐藥復(fù)發(fā)。Rusan等[32]檢測(cè)了BRCA 突變的OC 患者ctDNA 中同源框基因A9(HOXA9)啟動(dòng)子甲基化狀態(tài),發(fā)現(xiàn)在維利帕利(Veliparib)治療3 個(gè)療程后HOXA9 啟動(dòng)子甲基化的患者結(jié)局更差。Vidula 等[33]在9 例實(shí)體腫瘤患者的ctDNA 中檢測(cè)到了BRCA 回復(fù)突變,9 例患者均出現(xiàn)了耐藥性,其中7 例在檢測(cè)之前使用多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制劑治療。Lin 等[34]對(duì)97 例BRCA 陽(yáng)性的復(fù)發(fā)OC 患者ctDNA 進(jìn)行BRCA 回復(fù)突變檢測(cè),發(fā)現(xiàn)在鉑難治和鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中BRCA 回復(fù)突變比例分別為18%和13%,而在鉑敏感患者中僅為2%,后續(xù)使用盧卡帕利(Rucaparib)治療,無(wú)BRCA 回復(fù)突變組PFS 明顯高于回復(fù)突變組(9 個(gè)月vs.1.8 個(gè)月,P<0.000 1)。

3 結(jié)語(yǔ)

OC 作為主要生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,缺乏有效預(yù)防措施,在篩查和早期診斷方面缺少有效檢測(cè)手段,其對(duì)女性生命健康的威脅正在增大。ctDNA 作為一種新的生物標(biāo)志物,在OC 診斷、治療和預(yù)后等方面的研究已初步顯示其優(yōu)越性。但目前在OC 長(zhǎng)期管理過(guò)程中,CT 等影像學(xué)檢查方法和腫瘤標(biāo)志物CA125 仍是監(jiān)測(cè)OC 復(fù)發(fā)的主要手段。然而隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,傳統(tǒng)檢驗(yàn)方法的不足之處逐漸暴露,不能滿足臨床工作的需求。ctDNA 在臨床診治過(guò)程中有著廣闊的應(yīng)用前景,未來(lái)有望成為OC 診療管理過(guò)程中一種補(bǔ)充或替代現(xiàn)有檢測(cè)方法的新方案。但目前ctDNA 提取檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,對(duì)ctDNA 認(rèn)識(shí)存在不足,ctDNA 在OC 診治中應(yīng)用的研究證據(jù)尚不充分,致使ctDNA 在OC 臨床應(yīng)用過(guò)程中仍面臨諸多障礙。未來(lái)需要對(duì)ctDNA 進(jìn)行更深入的研究,也需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。

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