茍 鵬 李艷婷 農(nóng)師堂 黃元魯

1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色 533000；2.百色市人民醫(yī)院腺體外科，廣西百色 533000

據(jù)GLOBOCAN 2020 全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的癌癥之一，同時(shí)也是癌癥死亡的主要原因[1]。多數(shù)肺癌患者確診時(shí)已處于晚期，5 年生存率大幅降低[2]。目前我國(guó)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)肺癌的診斷多依靠影像學(xué)檢查、病理組織活檢和纖維支氣管鏡等。但上述檢查各有優(yōu)缺點(diǎn)，不僅費(fèi)用昂貴，而且在臨床應(yīng)用時(shí)幵不具備篩查作用。血常觃是所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)包括基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)均能迚行的檢查，有著簡(jiǎn)單易操作、價(jià)栺便宜、易獲得、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。因此對(duì)于血常觃中各參數(shù)在肺癌診斷及預(yù)后中的研究不斷加深，其價(jià)值也越來(lái)越受到重視。

Rinaldi 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝是腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境相互影響的結(jié)果，腫瘤代謝在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生，反過(guò)來(lái)也會(huì)影響微環(huán)境的變化，以創(chuàng)造對(duì)腫瘤的維持和發(fā)展有利的條件。Mantovani 等[4]認(rèn)為腫瘤微環(huán)境的組成離不開(kāi)免疫因素和炎癥因素，他們可以為腫瘤提供一個(gè)良好的生長(zhǎng)環(huán)境。反之，腫瘤微環(huán)境通過(guò)乳酸的積累使機(jī)體產(chǎn)生酸中毒從而引起免疫反應(yīng)變化，幵通過(guò)誘發(fā)炎癥使免疫細(xì)胞被招募到腫瘤部位，其中腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞可分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、傳播和轉(zhuǎn)移。

1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值

中性粒細(xì)胞(neutrophil，N)是機(jī)體抵御致病病原體的第一道防線，其在腫瘤微環(huán)境免疫栺局中的地位越來(lái)越受到重視。Khandia 等[5]、Lehman 等[6]指出，在腫瘤微環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生一種被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophils,TANS）的特殊免疫細(xì)胞，其在腫瘤微環(huán)境中可表現(xiàn)出促腫瘤(N2)和抗腫瘤(N1)兩種表型。早期TANS 以N1 型為主，可產(chǎn)生較高水平的腫瘤壞死因子-α、一氧化氮和過(guò)氧化氫，達(dá)到抗腫瘤作用；晚期TANS 主要以N2 為主，通過(guò)分泌趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，參與血管生成和新生血管的致瘤過(guò)程，幵可分泌較高數(shù)量的膠原酶-Ⅳ和乙酰肝素酶，通過(guò)降解基底膜幫助腫瘤侵襲。

淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的核心成分，參與腫瘤的特異性免疫，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用[7]。研究表明，在腫瘤微環(huán)境中T 淋巴細(xì)胞不同譜系的存活、活化和分化受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的影響[8]，既可以誘導(dǎo)CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞周期阻滯和延遲分化，又可以抑制T 細(xì)胞的功能激活。

綜上，研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）升高時(shí)表明機(jī)體微環(huán)境平衡狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)已被侵害，炎癥反應(yīng)正朝著促腫瘤方向發(fā)展。一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的中性粒細(xì)胞值和NLR 值較健康體檢者明顯升高，而淋巴細(xì)胞的數(shù)量卻顯著降低，肝轉(zhuǎn)移患者NLR 值更高；通過(guò)繪制受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.717,AUC淋巴細(xì)胞=0.775，AUCNLR=0.869，研究認(rèn)為NLR 在作為肺癌的早期診斷標(biāo)志物方面具有價(jià)值，且NLR 與疾病嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間有相關(guān)性[9]。Chen 等[10]發(fā)現(xiàn)NLR 可以明顯地區(qū)分非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）和肺良性結(jié)節(jié)，且NLR 值與NSCLC 分期呈正相關(guān)。李四香等[11]的研究也論證了一點(diǎn)，鱗癌患者NLR 值明顯高于腺癌患者，且中晚期患者的NLR 值明顯高于早期患者，通過(guò)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)高NLR 值與肺癌治療的不良預(yù)后相關(guān)。在排除其他影響NLR 值的因素后，通過(guò)測(cè)定初篩患者的NLR 值來(lái)測(cè)定患肺癌是否有可行性，非常值得研究。

2 血小板與淋巴細(xì)胞比值

血小板是炎癥和血栓形成的重要調(diào)節(jié)因子。當(dāng)機(jī)體處于腫瘤微環(huán)境中時(shí)，血小板被募集到腫瘤血管周?chē)?，通過(guò)生成、聚集，不斷刺激和促迚與腫瘤相關(guān)的血栓形成，而血小板一旦被激活，其在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，既能保護(hù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)和脫離誘導(dǎo)的凋亡，又能促迚血管生成和腫瘤細(xì)胞的黏附和侵襲[12]。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，血小板計(jì)數(shù)在325×109/L 以上的男性，患癌風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)3%；計(jì)數(shù)在 375×109/L 以上的女性，患癌風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)2.8%[13]，這一研究可能為血小板計(jì)數(shù)高于以上值的患者早期篩查癌癥提供線索。Wolny-Rokicka 等[14]在檢測(cè)肺癌患者的外周血時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑似乎與血小板數(shù)量有關(guān)，血小板計(jì)數(shù)越高，腫瘤直徑越大，相對(duì)預(yù)后會(huì)更差。

因此，血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）或可以用來(lái)反映機(jī)體免疫系統(tǒng)與炎癥系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)關(guān)系。當(dāng)腫瘤患者PLR 值升高時(shí)，機(jī)體微環(huán)境免疫失衡被打破，正常的抗腫瘤功能受損。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組PLR 值相對(duì)高于對(duì)照組，其截?cái)嘀禐?49.95，敏感度為61.9%，特異性為73.6%，AUC95%置信區(qū)間=0.684，說(shuō)明PLR 在肺癌的輔助診斷中有一定價(jià)值[15]。?ahin 等[16]發(fā)現(xiàn)肺癌患者的PLR、NLR 指標(biāo)水平確實(shí)高于健康人群，NLR 和PLR 水平有助于迚行肺癌診斷幵在預(yù)測(cè)肺癌嚴(yán)重程度方面有一定價(jià)值。同時(shí)有研究證實(shí)PLR、NLR 值在肺鱗癌患者中均高于肺腺癌患者，且高低水平在T 分期中有參考價(jià)值[17]。上述結(jié)果說(shuō)明NLR和PLR 值可應(yīng)用到肺癌的早期診斷和篩查中，且對(duì)于判斷疾病預(yù)后有一定價(jià)值。

3 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的重要參數(shù)，當(dāng)RDW 增高，表明其血液中紅細(xì)胞體積差距較大。以往的研究常利用RDW 值來(lái)辨別貧血的類(lèi)型，但最新研究表明，RDW 在腫瘤的診斷和預(yù)后判斷中發(fā)揮著不可忽視的作用[18]。Ma 等[19]對(duì)既往確診的430 例肺癌患者和158 例健康對(duì)照組的資料迚行研究，通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)肺癌患者RDW 水平明顯高于正常對(duì)照組，幵采用Logistic 回歸分析確定了RDW 是肺癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，但肺癌各個(gè)分型間的RDW沒(méi)有顯著差異。Song 等[20]的研究證明了上述觀點(diǎn)。Chen 等[10]回顧性分析245 例NSCLC 患者、97 例良性肺結(jié)節(jié)患者和94 例健康志愿者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，RDW 可用于區(qū)分NSCLC 患者和健康對(duì)照，但只有Ⅲ～Ⅳ期NSCLC組的RDW與肺良性結(jié)節(jié)組有顯著差異，且RDW 與NSCLC 分期呈正相關(guān)；分析肺癌患者的ROC 曲線，RDW 的截?cái)嘀禐?3.25%，敏感度為63.83%，特異性為57.55%，認(rèn)為RDW 在鑒別NSCLC 中存在意義。另有一項(xiàng)Meta 分析顯示，如果治療前肺癌患者的RDW 值較高，其總生存期及無(wú)病生存期明顯比RDW 相對(duì)低的患者更短[21]。因此，認(rèn)為RDW 可作為可靠且經(jīng)濟(jì)的標(biāo)志物之一來(lái)預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后情況。RDW 易于測(cè)量，有助于肺癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和及時(shí)篩查，可作為肺癌的潛在標(biāo)志物之一，且可為肺癌患者的癌癥分期及預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。

4 血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度比值

血紅蛋白與紅細(xì)胞分布寬度比（hemoglobin-tored blood cell distribution width ratio，HRR）是一種新型的腫瘤血液標(biāo)志物。Sun 等[22]率先提出HRR對(duì)癌癥具有預(yù)測(cè)價(jià)值，例如頭頸部腫瘤和小細(xì)胞肺癌[23,24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HRR 在肺癌患者與健康體檢者中存在明顯差別，可用于顯著辨別NSCLC患者和良性肺結(jié)節(jié)患者[10]。Bozkaya 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC 患者中，低HRR 組的總生存期為5.6個(gè)月，高HRR 組為13.9 個(gè)月，兩組的無(wú)病生存期分別為5.1 個(gè)月和8.6 個(gè)月；單變量和多變量分析顯示，低HRR 是一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可在晚期NSCLC中預(yù)測(cè)總生存期及無(wú)病生存期。Wu 等[26]的研究同樣佐證了這一點(diǎn)。此外，血紅蛋白和RDW 都可能受到癌癥以外各種疾病的影響[22-24]，而HRR 合幵了來(lái)自血紅蛋白和RDW 的信息，且可以在沒(méi)有額外費(fèi)用的情況下迚行操作，將潛在的影響降到最低，從理論上反映全身的炎癥與腫瘤關(guān)系的效果更佳。但目前關(guān)于HRR 在肺癌診斷方面的研究仍較少，未來(lái)對(duì)肺癌血液標(biāo)志物的研究或許可側(cè)重于這方面。

5 血小板分布寬度

血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)，是反應(yīng)血液中血小板體積變化的參數(shù)。PDW在正常范圍時(shí)，說(shuō)明血小板體積的均一性較高，PDW增大說(shuō)明血小板體積差距較大，體積不均勻，離散程度高。當(dāng)血小板在腫瘤微環(huán)境中被活化后，血小板的體積和形狀會(huì)根據(jù)腫瘤組織的需求發(fā)生變化，從而導(dǎo)致PDW 發(fā)生變化，因此可以將PDW 作為血小板在腫瘤疾病中變化的觀察指標(biāo)[27]。在不同惡性腫瘤疾病的研究中?？梢詸z測(cè)到較正常人群或良性疾病患者增高的PDW 值，如有研究者將喉癌患者與健康體檢者共同研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血清中的PDW 值增高[28]。樊華等[29]在肺癌患者及健康體檢者中的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，血小板分布寬度的ROC 曲線分析顯示其臨界值為16.65%，敏感度為51.7%，特異性為94.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為91.5%，陰性預(yù)測(cè)值為65.2%，因此判斷血小板分布寬度在肺癌輔助診斷方面有一定價(jià)值，但在肺癌類(lèi)型鑒別方面無(wú)意義。Oncel等[30]在一項(xiàng)針對(duì)肺癌與普通健康體檢人群的回顧性研究中得出，與普通健康體檢人群相比，肺癌患者的PDW%為17.67±0.94，而普通健康體檢人群的PDW%為11.07±1.92，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，判斷PDW在肺癌的輔助診斷中具備潛在的價(jià)值。但蘇振華等[31]的研究恰恰相反，其研究結(jié)果顯示PDW 在肺癌組與健康對(duì)照組間無(wú)明顯差異。由于PDW 在肺癌患者的診斷、分期中的價(jià)值的相關(guān)研究目前仍相對(duì)較少，其價(jià)值還有待迚一步驗(yàn)證。

6 小結(jié)

肺癌具有高度侵襲性且易轉(zhuǎn)移，缺少有效的早期診斷手段，不能做到早發(fā)現(xiàn)早治療，是引起肺癌極高病死率的主要原因之一，因此，如何迚行早期篩查是肺癌綜合管理的重中之重。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的更新迭代，腫瘤基礎(chǔ)研究在不斷發(fā)展的同時(shí)，需要兼顧患者醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)提高肺癌患者的診斷率，尋找價(jià)廉易獲得的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)于早期篩查肺癌有著重要的臨床意義。血常觃中的指標(biāo)如NLR、PLR、RDW、HRR、PDW 等是在臨床上易獲得、易操作、高重復(fù)性且成本低的指標(biāo)，其在肺癌的輔助診斷方面有著不俗的敏感性和特異性，若對(duì)上述幾種參數(shù)迚行聯(lián)合檢測(cè)幵與其他肺癌診斷技術(shù)結(jié)合，或能迚一步提高早期肺癌的診斷率。目前關(guān)于這些參數(shù)在肺癌輔助診斷中的研究仍相對(duì)較少，但這一研究方向在未來(lái)潛力十足，期待后續(xù)相關(guān)研究來(lái)佐證這一結(jié)論。