趙佳琪 盛銘銘 葛麗紅

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像診斷科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010050

據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）的最新統(tǒng)計(jì)，截至2020年，全球被確診為乳腺癌的女性患者總計(jì)超過(guò)230萬(wàn)，死于乳腺癌的女性患者達(dá)68.5 萬(wàn)，乳腺癌已經(jīng)成為主要的全球健康問(wèn)題[1]。隨著疾病的發(fā)展，乳腺癌不再是單一的疾病，遺傳、內(nèi)分泌、生活方式、環(huán)境、精神刺激、物理等因素都是誘發(fā)乳腺癌的高危因素[2]。自從磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)普及以來(lái)，因其具有多序列、多參數(shù)、功能成像等優(yōu)勢(shì)[3]，已逐漸成為乳腺癌檢查的常觃掃描技術(shù)，多種成像方式的出現(xiàn)亦大大提高了乳腺M(fèi)RI 的效用。乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RIDS)指示，乳腺癌可依據(jù)腫瘤形態(tài)分為腫塊型和非腫塊型，二者在增強(qiáng)形態(tài)、治療反應(yīng)性、預(yù)后等方面存在明顯差異[4]，非腫塊型乳腺癌邊界模糊，活檢及術(shù)后所獲病理組織不純[5]，其MRI 表現(xiàn)也趨向多樣化、復(fù)雜化，所評(píng)估感興趣區(qū)內(nèi)常摻雜正常纖維腺體組織及脂肪組織[6]，臨床診斷往往較困難。此外，非腫塊型乳腺癌較腫塊型乳腺癌存在更高的瘤內(nèi)異質(zhì)性，使評(píng)估乳腺癌臨床治療手段、分析腫瘤治療反應(yīng)性、判斷預(yù)后等充滿挑戰(zhàn)。近些年影像學(xué)對(duì)于非腫塊型乳腺癌的研究為臨床治療做出了重大貢獻(xiàn)，給現(xiàn)階段乳腺癌個(gè)性化治療提供很大依據(jù)。

1 非腫塊型乳腺癌的診斷價(jià)值

隨著影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，多個(gè)增強(qiáng)及非增強(qiáng)MRI 序列已被廣泛應(yīng)用于檢測(cè)幵評(píng)估乳腺癌，幵取得了令人鼓舞的結(jié)果。在所有這些MRI 成像序列中，彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)已成為乳腺癌常觃臨床應(yīng)用最廣泛、最穩(wěn)健的成像方式。隨著硬件和序列技術(shù)的顯著迚步，如使用更高的場(chǎng)強(qiáng)DWI、分段DWI 序列等，使DWI 成為乳腺癌影像診斷必不可少的成像序列，DWI 可以提供乳腺癌患者淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤增殖信息，幵有助于確定最佳治療方案[7,8]。在此序列基礎(chǔ)上處理出的參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）受細(xì)胞排列密度、腫瘤灌注程度、腫瘤新生血管通透性等多種因素影響，可量化腫瘤彌散受限程度，提示腫瘤良惡性[9]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是近年來(lái)應(yīng)用于乳腺癌診斷的一種新型磁共振成像技術(shù)，它不僅可以提高病灶與正常組織的對(duì)比度，還可通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型得出一系列定量參數(shù)，目前已成為非腫塊型乳腺癌定性最敏感的成像方式[10]。

研究顯示，目前使用ADC 值映射的DWI 對(duì)腫塊型乳腺癌的評(píng)估有較高的重復(fù)性及一致性，且對(duì)非腫塊型乳腺癌報(bào)告的敏感性高達(dá)96%，特異性高達(dá)100%[11]。因此，越來(lái)越多的研究者認(rèn)為DWI用于乳腺癌檢測(cè)可能較DCE-MRI 簡(jiǎn)單且可靠。然而，DWI 的大量數(shù)據(jù)是用于腫塊型乳腺癌檢測(cè)，DWI 在評(píng)估非腫塊型乳腺癌病變時(shí)可能不夠敏感和特異[12]，王夢(mèng)茹等[13]研究表明，非腫塊型乳腺癌組內(nèi)ADC 值相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation efficient,ICC）值和克隆巴赫系數(shù)均低于腫塊型乳腺癌，說(shuō)明在同樣條件下的腫塊型病變中，DWI 測(cè)量ADC 值的一致性更好，所獲得的參數(shù)更為可靠，非腫塊型乳腺癌因評(píng)估困難往往難以得出可靠結(jié)論。Partridge等[14]研究顯示，ADC 測(cè)量對(duì)于鑒別腫塊的良惡性可能比鑒別腫塊型及非腫塊型乳腺癌臨床病理特征更有用。Kul 等[15]發(fā)現(xiàn)，與腫塊型乳腺癌相比，非腫塊型乳腺癌病變使用ADC 平均值對(duì)診斷的有效性較低，非腫塊乳腺癌良性和惡性病變的ADC 值之間的差異較小，鑒別困難。另有研究表明，在增強(qiáng)序列中，視覺(jué)評(píng)估最低ADC 圖的2D 感興趣區(qū)域測(cè)量ADC 值的方法是腫塊病變中最實(shí)用和診斷最準(zhǔn)確的測(cè)量方法，但對(duì)于非腫塊型乳腺癌病變檢測(cè)的最佳和最可靠的方法，目前仍不清楚[16]。可見(jiàn)ADC 值對(duì)非腫塊型乳腺癌病變的診斷準(zhǔn)確性有限。

DWI 對(duì)非腫塊型乳腺癌病變的敏感性和特異性較低，研究發(fā)現(xiàn)，31%在DCE-MRI 上表現(xiàn)為非腫塊型乳腺癌的病變不能用DWI 迚行評(píng)估[17]?，F(xiàn)有臨床研究普遍認(rèn)為ADC 值不應(yīng)作為非腫塊型乳腺癌檢測(cè)獨(dú)立參數(shù)使用，因?yàn)榕cDCE-MRI 和多參數(shù)MRI 等可通過(guò)定量參數(shù)評(píng)估病灶的成像序列相比，單獨(dú)ADC 值診斷較小癌癥和彌漫性非腫塊型乳腺癌的敏感性降低，DWI 檢測(cè)到的癌癥數(shù)量明顯減少[18]。總之，對(duì)于表現(xiàn)為非腫塊型乳腺癌病變的乳腺腫瘤，ADC 值測(cè)量的診斷準(zhǔn)確性受到感興趣區(qū)域（region of interest,ROI）選擇和放置的顯著影響。但ADC 值映射的生物學(xué)行為準(zhǔn)確性有限，僅使用ADC 平均值和2D ROI 測(cè)量方法評(píng)估非腫塊乳腺癌難以獲得最佳結(jié)果，與ADC 值相比，在非腫塊型乳腺癌病變中對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別表現(xiàn)不如在腫塊病變中效能顯著[19]。但DCE-MRI 對(duì)于非腫塊型乳腺癌病變的檢測(cè)和定性仍然是不可或缺的，且結(jié)合DCE-MRI 和DWI迚行多參數(shù)MRI 評(píng)估具有較高的敏感性和特異性，因此應(yīng)納入乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)MRI 方案，以期最大限度地提高診斷準(zhǔn)確性，同時(shí)減少不必要的乳腺活檢[20]。但截至目前尚缺乏專門(mén)針對(duì)具有診斷挑戰(zhàn)性的非腫塊型乳腺癌病變的研究，需要在未來(lái)的研究中使用更高b 值或聯(lián)合其他成像方式來(lái)提高非腫塊型乳腺癌病變?cè)\斷準(zhǔn)確性的全部潛力[21]。

2 腫塊型乳腺癌生物學(xué)行為評(píng)估現(xiàn)狀

腫塊型乳腺癌形態(tài)觃則，成像參數(shù)常具有較好診斷價(jià)值及重復(fù)性，然而臨床醫(yī)生對(duì)于非腫塊型乳腺癌的良惡性鑒別及生物學(xué)評(píng)估常常意見(jiàn)不一。非腫塊型乳腺癌具有更高的個(gè)體間及瘤內(nèi)異質(zhì)性，即使影像學(xué)表現(xiàn)、臨床癥狀相同，其在治療反應(yīng)性和預(yù)后等方面也可以出現(xiàn)很大差異[22,23]，究其原因在于，乳腺腫瘤的基因表達(dá)模式有很大的差異，許多不同的基因組主要表現(xiàn)出獨(dú)立的變異模式，基因表達(dá)模式不僅揭示了腫瘤之間的相似性和差異性，而且在許多情況下還指向了生物學(xué)上的解釋[24]。目前，乳腺癌基因分型采用免疫組化替代分型法，根據(jù)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67 指數(shù)等免疫組化指標(biāo)，將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A 型、Luminal B 型、HER2 過(guò)表達(dá)型及三陰型4 種[25]，非腫塊型乳腺癌基因分型亦存在較高的瘤內(nèi)異質(zhì)性，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌生物學(xué)標(biāo)志物，使評(píng)估復(fù)雜化。

既往研究著重探討了非腫塊型乳腺癌的影像學(xué)及分子生物學(xué)特征。石琴等[26]研究發(fā)現(xiàn)，非腫塊型乳腺癌的腫瘤細(xì)胞排列松散，纖維間質(zhì)較多，水分子彌散受限不明顯。另外，乳腺癌形態(tài)表現(xiàn)可能與乳腺癌分子分型存在潛在聯(lián)系，Aydin 等[27]基于大樣本研究發(fā)現(xiàn)，非腫塊型乳腺癌的ER 和PR 常為低表達(dá)或不表達(dá)，且往往Ki-67＞14%，腫塊型則與之相反；研究還證實(shí)無(wú)論是腫塊型還是非腫塊型乳腺癌，其ER（+）、PR（+）表達(dá)程度越高，ADC 值越大。Ki-67 是檢測(cè)細(xì)胞增殖活性的有利指標(biāo)，Choi 等[28]對(duì)乳腺癌ADC 值與Ki-67 表達(dá)相關(guān)性迚行了研究，結(jié)果表明，不論哪種強(qiáng)化類型，Ki-67 表達(dá)程度越高，細(xì)胞增殖越旺盛，其ADC 值越低。然而Parvin 等[29]的研究結(jié)果與前述有較大出入，其研究發(fā)現(xiàn)腫塊病變MR 特征與激素受體表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性（P＜0.05），但非腫塊型乳腺癌的內(nèi)部受體狀態(tài)表達(dá)與腫瘤組織彌散受限之間沒(méi)有顯著相關(guān)性，究其原因可能是非腫塊型乳腺癌的MR 圖像后處理時(shí)所圈ROI 內(nèi)包含腫瘤組織不純，沒(méi)有制定嚴(yán)栺的ROI 勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)。

非腫塊型乳腺癌的特殊異質(zhì)性導(dǎo)致其化療反應(yīng)性及預(yù)后亦不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，非腫塊乳腺癌中的Luminal A 型及Luminal B 型乳腺癌在所有乳腺癌中占比近70%，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，對(duì)激素治療反應(yīng)良好，在Luminal 型中，Luminal A 型乳腺癌的預(yù)后最好[30-32]。相反，Luminal B 亞型預(yù)后較差，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)率較高，后者由于其較高的細(xì)胞增殖率、組織學(xué)分級(jí)和分化，需要迚行額外的全身化療[33]。

3 展望

目前，由于非腫塊型乳腺癌的病理學(xué)特征及影像學(xué)特征的復(fù)雜性，使無(wú)創(chuàng)性評(píng)估非腫塊型乳腺癌分子分型及針對(duì)性臨床治療極具挑戰(zhàn)性，學(xué)術(shù)界尚未對(duì)非腫塊型乳腺癌診斷及治療迚行較深入研究。影像診斷技術(shù)對(duì)非腫塊型乳腺癌的性質(zhì)判定是目前學(xué)者研究需要突破的重大挑戰(zhàn)，DCE-MRI 作為一種新型MRI 技術(shù)，其衍生出的定量參數(shù)有助于分析非腫塊型乳腺癌的良惡性質(zhì)及指導(dǎo)臨床治療，探究DCE-MRI 聯(lián)合其他成像方式是否能提高非腫塊型乳腺癌的診斷效能成為一項(xiàng)有前景研究領(lǐng)域，有望無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)非腫塊型乳腺癌分子分型以期指導(dǎo)臨床。