曹倩，李因茵，聶婷婷，尹歡歡，陸蔭英，余靈祥

肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，早期診斷困難，手術(shù)根治率較低，且治療方式數(shù)年來(lái)進(jìn)展緩慢，患者生存率并未明顯提高[1-2]。近幾年來(lái)，新型免疫治療手段與免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用實(shí)現(xiàn)了肝癌免疫/聯(lián)合治療的個(gè)體化、精準(zhǔn)化。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine Induced Killer Cell，CIK)是一種新型的抗腫瘤反應(yīng)細(xì)胞，在許多腫瘤的治療方面，表現(xiàn)出良好的治療效果[3]。程序性死亡受體-1(Programmed cell Death Protein-1， PD-1)是近些年發(fā)展最迅速的免疫治療手段之一，它通過(guò)提高機(jī)體的免疫功能，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。但PD-1抑制劑在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，甚至出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related Adverse Events, irAEs)[4]，因此，在進(jìn)行抗靶向CIK細(xì)胞序貫PD-1抗體治療過(guò)程中，首選做好患者心理護(hù)理，其次治療期間做到規(guī)范化用藥護(hù)理、病情觀察記錄及后期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理藥物不良反應(yīng)。2018年10月至2020年10月，我科采用靶向活化CIK細(xì)胞與PD-1單抗序貫治療6例進(jìn)展期肝癌的Ⅱ期單臂臨床研究，護(hù)理配合報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 6例患者中，男5例，女1例；年齡65～75歲。均通過(guò)病理學(xué)檢查及影像學(xué)檢查確診為晚期肝癌，Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)(5分)，分別行肝癌微波消融術(shù)+肝穿活檢術(shù)、TACE治療、靶向藥物抗腫瘤等治療?；颊邿o(wú)嚴(yán)重心、肺、肝功能障礙，無(wú)急性感染，符合入組條件，簽署知情同意，入組臨床試驗(yàn)“靶向活化CIK細(xì)胞與PD-1單抗序貫治療進(jìn)展期肝癌的Ⅱ期單臂臨床研究”(NTC03146637)，予以雙抗靶向活化CIK治療。

1.2治療方案 入院后第1天抽取患者外周血60～100 mL進(jìn)行外周細(xì)胞培養(yǎng)。地西他濱10 mg加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中連續(xù)輸注5 d，用于改善患者免疫微環(huán)境，每隔4周為1個(gè)周期。CIK治療：外周細(xì)胞培養(yǎng)14 d后回輸，每2周輸注1次為1個(gè)周期，每次輸注約200 mL。CIK治療4個(gè)周期后，行PD-1單抗序貫治療，即替雷利珠單抗(200 mg替雷利珠單抗加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液)以輸液泵靜脈輸注，60 min滴完；替雷利珠單抗輸注前后均用生理鹽水沖管，每3周為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。1個(gè)完整的治療為期20周。

1.3結(jié)果 本組6例患者全部完成治療。根據(jù)Wolchok等[5]在WHO標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出的免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)，于患者治療20周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。本組6例患者病情均得到緩解，其中1例患者于替雷利珠單抗治療第1周發(fā)生免疫性腮腺炎，1例患者在替雷利珠單抗治療第4周期出現(xiàn)口、眼干燥等干燥綜合征的癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后均恢復(fù)，繼續(xù)完成整個(gè)治療。治療完成后6例患者每周電話隨訪1次，每個(gè)月來(lái)院復(fù)查1次，截至2021年8月，2例患者病情基本得到控制，無(wú)明顯進(jìn)展；3例患者接受微波消融治療；1例患者死亡。

2 護(hù)理

2.1心理護(hù)理 本組患者均為老年晚期肝癌患者，且均已經(jīng)過(guò)微創(chuàng)、介入、靶向等反復(fù)多次治療，在面對(duì)新方案的治療時(shí)，存在一定的心理壓力。醫(yī)護(hù)人員用通俗易懂的語(yǔ)言讓患者充分了解該治療的機(jī)制、流程、預(yù)期效果及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和可采取的應(yīng)對(duì)措施等，還要注意避免因不能達(dá)到預(yù)期的療效及出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)巨大心理落差，盡量讓患者及家屬理解并接受此治療方案。護(hù)理人員在治療前后從健康指導(dǎo)、注意事項(xiàng)，不良反應(yīng)等多方面與患者及其家屬進(jìn)行溝通，認(rèn)真聽(tīng)取患者的主訴，解答患者疑惑，嚴(yán)密觀察患者病情，增加患者的信任感和安全感。本組患者及家屬均積極配合治療。

2.2用藥護(hù)理

2.2.1地西他濱用藥護(hù)理 一般患者入組后首先行地西他濱治療，其標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為20 mg/(m2·d)，共5 d。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，小劑量地西他濱療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥地西他濱接近，但不良反應(yīng)較少，更適合中國(guó)患者[6]。本組均采用小劑量[10 mg/(m2·d)]治療,共5 d。患者輸注地西他濱前使用止吐藥物，減少不良反應(yīng)。護(hù)理中需要注意的是配制地西他濱時(shí)應(yīng)先使用滅菌注射用水對(duì)藥物進(jìn)行復(fù)溶，然后馬上在0.9%氯化鈉注射液中稀釋，立即使用。地西他濱屬于細(xì)胞毒性藥物，嚴(yán)格按照細(xì)胞毒性藥物配制和輸注標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，護(hù)理人員做好防護(hù)，5 d地西他濱輸注完畢，患者出院回家，由1名醫(yī)生和1名護(hù)士每天與患者進(jìn)行電話溝通和隨訪，以便準(zhǔn)確記錄患者治療后出現(xiàn)的癥狀。

2.2.2CIK輸注護(hù)理 進(jìn)入療程的第14天CIK細(xì)胞培養(yǎng)完畢，即可進(jìn)行CIK輸注。輸注前紫外線消毒病房30 min，房間內(nèi)所有物品用75%乙醇擦拭，治療患者均采取單間隔離，此外，入組患者均為老年患者，生活需要協(xié)助，均留陪護(hù)1名。陪護(hù)人員全程做好防護(hù)，穿一次性隔離衣、戴一次性帽子及普通外科口罩。輸注前再次查看患者一般情況及病歷，心電圖正常，無(wú)肝腎功能異常，無(wú)其他不適癥狀，并予以健康宣教。患者在CIK治療期間可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，告知患者這是免疫功能正常反應(yīng)的結(jié)果，短暫出現(xiàn)，可多飲水，注意保暖，從而消除患者緊張情緒。CIK細(xì)胞自實(shí)驗(yàn)室送至病房前，為避免溫度變化導(dǎo)致細(xì)胞活性受損，運(yùn)輸過(guò)程中使用恒溫箱。送之前病房護(hù)士長(zhǎng)與實(shí)驗(yàn)室做好溝通協(xié)調(diào)，患者提前輸注葡萄糖酸鈣及肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪預(yù)防過(guò)敏，護(hù)理人員接到CIK細(xì)胞立即進(jìn)行雙人核對(duì)，確保信息無(wú)誤，30 min內(nèi)開(kāi)始回輸。為避免堵管，使用一次性輸血器，回輸開(kāi)始時(shí)速度緩慢,20 gtt/min，觀察15 min后，如果無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生則加快輸注速度，盡量在1 h內(nèi)輸完。同時(shí)，每隔15 min護(hù)士輕輕搖動(dòng)輸液瓶，使CIK懸液中的細(xì)胞處于均勻狀態(tài)，并可減少細(xì)胞在瓶壁的粘附，盡可能將所有細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)[7]。此外，本組患者年齡偏大，其臟器代償功能欠佳，因此在輸注CIK細(xì)胞時(shí)，為警惕患者出現(xiàn)心臟不適等癥狀，均給予心電監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩?。在細(xì)胞回輸后觀察患者的體溫變化，評(píng)估是否有流感樣癥狀(發(fā)熱、頭痛、乏力、全身酸痛等)出現(xiàn)，如有立即報(bào)告醫(yī)生。6例患者在周期性輸注CIK細(xì)胞中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.2.3PD-1抗體輸注護(hù)理 患者在經(jīng)過(guò)靶向活化CIK細(xì)胞4個(gè)周期治療后進(jìn)行PD-1抗體治療，為預(yù)防免疫相關(guān)不良反應(yīng)，必須確?；颊咝摹⒎?、肝腎等功能正常。在治療過(guò)程中注意患者病情監(jiān)測(cè)，并與基線對(duì)比。加強(qiáng)巡視，聽(tīng)取患者主訴，若患者出現(xiàn)腹瀉、腹痛、頭痛、視力改變等，還需行腸鏡或顱腦MRI檢查[8]。PD-1抗體輸注前核對(duì)醫(yī)囑，監(jiān)測(cè)生命體征，做好健康宣教，向患者再次介紹輸注時(shí)注意事項(xiàng)及可能發(fā)生的不良反應(yīng)。患者做好個(gè)人準(zhǔn)備，排空大小便，予以心電監(jiān)護(hù)(心功能異常不能輸注)。需要注意的是PD-1抗體藥物需冰箱冷藏保存，使用前藥瓶恢復(fù)至常溫(25℃或以下)，用0.9%氯化鈉溶液配制，現(xiàn)配現(xiàn)用，且配制過(guò)程中勿搖晃藥瓶[9]。輸注時(shí)選擇過(guò)濾直徑在0.2 μm或0.22 μm精密輸液器，常規(guī)留置針靜脈輸液，每次靜脈滴注時(shí)間持續(xù)30～60 min。PD-1抗體輸注完畢，再次監(jiān)測(cè)生命體征，無(wú)異常1 h后停用心電監(jiān)護(hù)儀。本組患者在輸注PD-1抗體過(guò)程中，2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例患者輸注完替雷利珠單抗第1周出現(xiàn)雙側(cè)耳下及耳后腫大，有觸痛，無(wú)發(fā)熱，經(jīng)確診為“免疫性腮腺炎”，暫停PD-1抑制劑的治療，予以高劑量皮質(zhì)激素，待不良反應(yīng)改善，開(kāi)始逐漸減小皮質(zhì)激素的劑量，癥狀緩解后繼續(xù)PD-1抑制劑治療。激素治療期間密切觀察患者生命體征、心電圖監(jiān)測(cè)；定期監(jiān)測(cè)骨密度、血漿25-羥維生素D3水平、尿鈣水平；觀察大便顏色，及時(shí)發(fā)現(xiàn)消化道潰瘍、出血，予5%碳酸氫鈉漱口并注意觀察患者口腔黏膜有無(wú)白斑，警惕激素引起的一系列不良反應(yīng)[10]。本例患者在經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理及精心護(hù)理后，未發(fā)生其他不良反應(yīng)，推遲1周后恢復(fù)治療。另外1例患者在PD-1抑制劑治療第4周期后(完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)治療周期)出現(xiàn)口干、眼干等癥狀，診斷為干燥綜合征。首先確?；颊卟∈覂?nèi)溫濕度適宜，調(diào)節(jié)室內(nèi)溫度18～21℃，濕度50%～60%，囑患者注意口腔衛(wèi)生，可多吃口香糖、話梅等食物刺激唾液腺分泌。若出現(xiàn)口腔潰瘍時(shí)，予以生理鹽水漱口，并涂抹口腔潰瘍散；若出現(xiàn)口腔感染，則加用抗生素以防膿腫。同時(shí)注意眼部衛(wèi)生及避免眼疲勞，可以用人工淚液滴眼來(lái)降低眼部干澀狀況的出現(xiàn)，降低眼角膜損傷以及感染的發(fā)生率，禁止使用可的松眼膏，以防角膜潰瘍穿孔[11]，經(jīng)過(guò)精心護(hù)理癥狀緩解。

2.3健康指導(dǎo)和隨訪 本組老年肝癌患者進(jìn)行雙抗靶向CIK細(xì)胞序貫PD-1抗體治療，是一個(gè)長(zhǎng)期連續(xù)的過(guò)程，在整個(gè)治療期間，多次反復(fù)住院、檢查、復(fù)查等，周期較長(zhǎng)，在任何一個(gè)治療階段均需要進(jìn)行相關(guān)宣教及指導(dǎo)。首先，責(zé)任護(hù)士與主管醫(yī)生，詳細(xì)將整個(gè)治療流程告知患者及家屬，建立患者檔案，向患者講解各階段藥物使用的注意事項(xiàng)、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，使患者理解并配合治療前的預(yù)處理、心電監(jiān)護(hù)等措施[12]。另外為提高患者治療的序貫性，必須做好患者隨訪工作，整個(gè)治療期間隨訪護(hù)士與患者及家屬保持有效聯(lián)系，在入組后第14、28、42、56天入院進(jìn)行CIK細(xì)胞治療，在序貫PD-1抗體治療期間，每間隔21天入院進(jìn)行PD-1抗體治療，并且向患者講述每個(gè)階段治療前均進(jìn)行1次全面檢查的必要性。患者整個(gè)治療期間的飲食也應(yīng)引起關(guān)注，可進(jìn)食高熱量、高蛋白、高維生素、易消化食的流質(zhì)或半流質(zhì)食物，鼓勵(lì)患者多飲水，每日2 500～3 000 mL以補(bǔ)充高熱消耗的大量水分，并促進(jìn)毒素和代謝產(chǎn)物排出[9]?；颊叱霈F(xiàn)任何不適或者疑問(wèn)，也可隨時(shí)撥打科室電話進(jìn)行咨詢。本組患者出院3個(gè)月內(nèi)隨訪無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 小結(jié)

靶向活化CIK細(xì)胞與PD-1抗體序貫療法可用于多種腫瘤，需要注意的是治療過(guò)程中免疫系統(tǒng)活化后在殺傷腫瘤的同時(shí)也會(huì)攻擊人體正常組織，從而引起全身各系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。因此臨床護(hù)士必須了解治療的安全性、連續(xù)性，治療周期中注意病情觀察，掌握臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)等知識(shí)，才能更好地提升護(hù)理質(zhì)量，以提高患者的治療效果。此外，免疫相關(guān)不良反應(yīng)是一種延遲性反應(yīng)，可能在用藥后的數(shù)周至幾個(gè)月后出現(xiàn)癥狀，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)?；颊咧委熼g隔期中做好追蹤隨訪工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取護(hù)理干預(yù)，以保證治療的連貫性和有效性。本研究因入組病例尚少，護(hù)理經(jīng)驗(yàn)還在探索之中。