駱?lè)f哲 李 茹 熊紹權(quán) 何粒芳 黃興梅 吳國(guó)玉

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤一科，四川成都 610072

化療是惡性腫瘤主要治療方法，而血小板減少是化療最常見(jiàn)的副作用之一。有研究顯示，化療引起的血小板減少癥（chemo-therapy-induced thrombocytopenia，CIT）總體發(fā)生率為9.7%[1]。目前本病的西醫(yī)治療主要以重組人白介素-11[2]、重組人血小板生成素[3-5]為主。長(zhǎng)此以往，化療藥物不可避免地會(huì)對(duì)增殖活躍的骨髓多能干細(xì)胞造成損傷，甚至造成造血功能衰竭，出現(xiàn)難以修復(fù)的骨髓抑制。此種情況下，若癌癥患者再次使用集落細(xì)胞刺激因子、血小板生成素將難以使降低的血小板得到修復(fù)[6-8]。因此，臨床上，由化療藥物引起的，反復(fù)使用重組人血小板生成素等藥物治療后，外周血血小板計(jì)數(shù)仍＜75×109/L 或短暫上升后又在14 d 內(nèi)降至75×109/L 以下的血小板減少癥，稱為化療相關(guān)難治性血小板減少癥（refractory chemotherapy-induced thrombocytopenia，RCIT）[9]。但對(duì)于RCIT，目前還沒(méi)有相關(guān)指南推薦的藥物或手段可以治療。在西醫(yī)治療手段效果不佳的情況下，亟須去探索一條治療RCIT 的新思路。

熊紹權(quán)教授為四川省成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）主任醫(yī)師，師承魏于全院士及國(guó)醫(yī)大師周岱翰教授。在化療引起的骨髓抑制方面的中醫(yī)治療領(lǐng)域其具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)于RCIT 的診治有著獨(dú)到的見(jiàn)解，臨床治療效果顯著。本文就熊紹權(quán)教授創(chuàng)立的“三味生火丹”論治RCIT 的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下：

1 RCIT 的病因病機(jī)分析

1.1 毒瘀內(nèi)結(jié)，臟腑虧虛為基本病因

RCIT 屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“骨髓抑制范疇”，相當(dāng)于中醫(yī)古籍中“虛勞”范疇。熊紹權(quán)教授認(rèn)為，在臨證RCIT 患者中應(yīng)審證求因，全面辨證。相關(guān)病理產(chǎn)物的變化是導(dǎo)致RCIT 發(fā)生的重要條件，臨床上，RCIT 患者常表現(xiàn)出乏力、眩暈、面色萎黃、形體消瘦、舌下脈絡(luò)曲張等癥狀，熊紹權(quán)教授認(rèn)為這與本病臟腑虧虛、瘀毒內(nèi)結(jié)的基本病因密切相關(guān)?；熥鳛橐环N藥毒，在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時(shí)，亦會(huì)耗傷人體氣血。一方面，氣為血之帥，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血行而致瘀[10-11]；另一方面，血虛則脈道空虛，血液運(yùn)行不暢則滯澀不前進(jìn)，久之則致瘀血叢生。此外，瘀血與癌毒相互搏結(jié)亦可進(jìn)一步耗傷氣血，使脈道不通，臟腑失養(yǎng)，從而形成惡性循環(huán)。因此，熊紹權(quán)教授認(rèn)為本病發(fā)生的病理基礎(chǔ)為本虛標(biāo)實(shí)，以五臟六腑氣血陰陽(yáng)虧虛為本，化療產(chǎn)生的瘀毒為標(biāo)。治病必求于本，熊紹權(quán)教授進(jìn)一步指出在本病的中醫(yī)辨治中，應(yīng)該正確把握本病臟腑虧虛與瘀毒內(nèi)結(jié)的關(guān)系，明晰瘀毒內(nèi)結(jié)的根本原因仍在于化療之毒導(dǎo)致的臟腑虧虛。

1.2 命門火衰，腎陰陽(yáng)俱虛為主要病機(jī)

臨床中使用相關(guān)中醫(yī)內(nèi)治法升高血小板的思路來(lái)源于對(duì)血小板功能的分析，血小板壽命較短，僅為7～10 d，每日更新總量為1/10，衰老的血小板在脾臟中被清除，且血小板具有凝血功能[12]，從中醫(yī)理論來(lái)講，與凝血相關(guān)的臟腑主要為肝、脾?！峨s病源流犀燭·肝病源流》中認(rèn)為肝“其職主藏血而攝血”。明代醫(yī)家章潢在《圖書編》中有言：“肝者，凝血之本。”由此可見(jiàn)肝與血的收藏凝攝密切相關(guān)。脾屬太陰，為人體后天之本，氣血生化之源，主生血和統(tǒng)血。因此大多數(shù)醫(yī)家普遍認(rèn)為，血小板減少可能主要與肝、脾二臟息息相關(guān)。但熊紹權(quán)教授認(rèn)為，血小板減少癥病位起始在脾，但隨著化療藥毒攻伐所形成RCIT 的病位根本在于腎，腎氣和腎精具有滋養(yǎng)、溫煦的作用，其充盈于骨髓，化生為血液注于脈中，即所謂“精血同源”?！端貑?wèn)·生氣通天論》曰：“骨髓堅(jiān)固，氣血皆從?！闭f(shuō)明骨髓是血液生成最主要的來(lái)源。癌癥患者大多病久纏綿，久病及腎，“腎主骨，生髓”“腎藏精，血為精所化。”精旺可以化血，一旦腎氣虛弱，腎精虧損，而不能化血，即可導(dǎo)致氣血虛弱；加之長(zhǎng)期運(yùn)用化療藥物，致腎虛更甚，腎虛則精不得滿，血不能化。根據(jù)熊紹權(quán)教授多年臨床觀察，RCIT 患者臨床常見(jiàn)癥狀有頭暈、眼花、乏力、眠差，或五心潮熱，或畏寒肢冷，舌質(zhì)淡紅而干，苔薄，脈細(xì)數(shù)或弱。故提出主要病機(jī)為“命門火衰、腎陰陽(yáng)俱虛”?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》：“腎主骨髓?！蹦I主骨和髓的生長(zhǎng)發(fā)育，與骨的功能有關(guān)。腎藏精，精生骨髓，骨髓充實(shí)，骨骼強(qiáng)壯。腎的精氣盛衰，直接影響骨骼的生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)、功能等。腎為先天之本，為一身陽(yáng)氣之根本，而化療藥物的藥毒，易損傷腎中精氣，反復(fù)化療導(dǎo)致腎陰受損，表現(xiàn)為五心潮熱，腰膝酸軟，由于陰陽(yáng)互根互用，彼此依存，腎陰虧虛日久可致腎陽(yáng)虧耗、命門火衰，骨髓無(wú)以充養(yǎng)，則骨髓造血功能損傷減弱，而且血小板長(zhǎng)期頑固性低下，甚至粒細(xì)胞、紅細(xì)胞亦降低難升。

2 RCIT 的治則治法

2.1 以“健運(yùn)中州”為基礎(chǔ)治則

癌癥患者多年老體衰，氣血不足，化療藥物及其他輔助治療西藥，大多久服損胃，更加導(dǎo)致氣血生化乏源。脾胃為后天之本，氣血生化之源，氣血津液生化全賴脾胃運(yùn)化水谷精微。飲食物及藥液的消化吸收依賴脾胃運(yùn)化，水谷化為精微及藥液治療作用亦賴于脾之轉(zhuǎn)輸與散精功能，將其灌溉四旁布散全身，達(dá)至病所。因此多次化療之后引起血小板減少的初期階段常表現(xiàn)為以脾胃虧虛為主的正氣虛弱之證，氣血虧虛，血小板生化乏源。在化療后1～3 d，因化療之毒首先損傷脾胃功能，臨床上表現(xiàn)為脾胃不和之證。故常見(jiàn)患者面色萎黃、倦怠乏力、惡心嘔吐、胃脘不舒、大便干結(jié)或溏薄之脾失健運(yùn)、生化乏源之象。此時(shí)血細(xì)胞檢查常見(jiàn)血小板減少等骨髓抑制癥。熊紹權(quán)教授認(rèn)為脾失健運(yùn)，生化乏源是血小板減少癥發(fā)生的先決條件，故治療上當(dāng)以健運(yùn)中州為基礎(chǔ)治則。中氣在二土之交，中州之運(yùn)，顧護(hù)脾胃之氣，培補(bǔ)后天之本，中焦氣機(jī)斡旋升降正常，則中州健，中氣生，氣血生化有源，為血小板升高奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。《五臟六腑脾臟圖》曰：“凡治疾，必須先扶植脾土，誠(chéng)不刊之妙典也……萬(wàn)物從土則歸出，補(bǔ)腎不若補(bǔ)脾?！盵13]故臨證治療RCIT 須健運(yùn)中州，分型論治，每多獲良效。

2.2 以“補(bǔ)命門之火”為核心治則

在治療血小板減少癥方面，大部分醫(yī)家推崇“補(bǔ)脾氣、補(bǔ)腎陰、滋肝陰”等方法，其具有較好的臨床療效。例如賈英杰教授認(rèn)為，補(bǔ)氣可以生血，中醫(yī)謂“有形之血不能速生，無(wú)形之氣所當(dāng)急固”“氣為血之帥，血為氣之母”，通過(guò)補(bǔ)氣來(lái)升高血小板進(jìn)而減輕骨髓抑制[14]。傅汝林教授認(rèn)為，運(yùn)用滋補(bǔ)肝腎、滋陰清熱等治法，壯水制火以治本，可明顯減輕化療后骨髓抑制[15]。宋愛(ài)英教授認(rèn)為，化療后血小板減少不僅與脾腎有關(guān)，與肝也有密切關(guān)系，故提出“補(bǔ)益脾腎，養(yǎng)血柔肝”之法來(lái)減輕化療后血小板減少的問(wèn)題[16]。但本文中的RCIT 已難以單純通過(guò)補(bǔ)益肝脾腎陰獲得理想療效，熊紹權(quán)教授認(rèn)為化療藥物多為苦寒攻伐之品，久聚體內(nèi)，損害五臟六腑，導(dǎo)致脾氣虛、肝陰虛、腎陰虛，陰損及陽(yáng)，腎陽(yáng)為一身陽(yáng)之根本，最終導(dǎo)致命門火衰，因此熊紹權(quán)教授認(rèn)為，在治療RCIT 時(shí)不僅需要通過(guò)補(bǔ)益肝脾、滋腎養(yǎng)血等方法解決的，更為核心的是補(bǔ)益腎中之陽(yáng)，補(bǔ)命門之火?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·刺法論》中說(shuō)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”，命門原氣充盛則機(jī)體可抵御外邪，命門火衰則元?dú)獠蛔悖弥畡t經(jīng)絡(luò)不通，內(nèi)生瘀血，損及五臟六腑[17]，RCIT 的患者大多可辨證為命門火衰及腎陰陽(yáng)俱虛，引經(jīng)據(jù)典，臨床中可辨證運(yùn)用補(bǔ)命門之火以壯腎陽(yáng)。

3 三味生火丹治療RICT

熊紹權(quán)教授在治療RCIT 有著多年臨床經(jīng)驗(yàn)并有深刻體會(huì)，創(chuàng)立的三味生火丹在治療RCIT 具有顯著效果。三味生火丹的靈感最初來(lái)源于《辨證錄》中的扶命生火丹，文中提到“人有天分最薄，無(wú)風(fēng)而寒，未秋而冷，遇嚴(yán)冬冰雪，雖披重裘，其身不溫，一遇交感，數(shù)合之后，即望門而流，此命門之火太微也”。故提出扶命生火丹（人參、巴戟天、山茱萸、熟地、附子、肉桂、黃芪、鹿茸、龍骨、生棗仁、白術(shù)、五味子、肉蓯蓉、杜仲）以補(bǔ)命門之火。方中運(yùn)用大量補(bǔ)火助陽(yáng)的藥物（鹿茸、巴戟天、附子、肉桂、肉蓯蓉、杜仲）大補(bǔ)命門之火。熊紹權(quán)教授在進(jìn)一步篩選后發(fā)現(xiàn)，凡含有附子[18-19]、黃精[20-21]、大棗[22-24]三味藥處方者，療效更為顯著。熊紹權(quán)教授認(rèn)為該三味藥物是治療難治性血小板的核心藥物，故提出三味生火丹。本組方以附子為君藥，《本草經(jīng)解》云：“附子氣溫大熱，大熱則稟天純陽(yáng)炎烈之火氣，入足少陰腎經(jīng)?！标愋迗@云：“少陰之神機(jī)病，附子能使自下而上而脈生，周行通達(dá)而厥愈?！薄瓣?yáng)生而化火，離火之中已含陰精。”[25-26]附子為大辛大熱之品，為溫通命門之要藥，為陽(yáng)中之陽(yáng)，乃回陽(yáng)救逆第一品，方取附子補(bǔ)火助陽(yáng)之卓效，助脾腎一身之陽(yáng)氣生發(fā)。黃精歸脾肺腎經(jīng)，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、益腎填精功能，方中為臣藥，能夠加強(qiáng)附子補(bǔ)火助陽(yáng)之效。大棗歸心、脾、胃經(jīng)，具有健運(yùn)脾胃中州，補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神之功，因其助十二經(jīng)而和百藥，故在中醫(yī)臨床遣方用藥中屬中高頻使用的常用中藥[27]?！端貑?wèn)》有云：“形不足者，補(bǔ)之以氣，精不足者，補(bǔ)之以味?！逼楹筇熘?，氣血生化之源，黃精、大棗大補(bǔ)中州脾胃之氣，使氣血化生有源，三藥合用，共奏生陽(yáng)之功，大壯命門之火，因此將附子、黃精、大棗組合命名為三味生火丹。三味生火丹中藥物常用劑量為制附子20 g、制黃精20 g、大棗20 g，根據(jù)病情輕重程度及體質(zhì)、季節(jié)等因素以1∶1∶1 的比例使用，偏腎陰虛者加熟地黃、山茱肉，陰性?shī)A熱者加鹽黃柏、砂仁，偏腎陽(yáng)虛者加肉桂、枸杞等。

4 典型案例

患者，女，62 歲，因“右乳腺癌末次化療后伴頭暈、乏力2 周”2021 年6 月2 日于我院腫瘤一科門診就診?，F(xiàn)病史：患者6 個(gè)月前體檢發(fā)現(xiàn)右乳腫塊，具體不詳，穿刺為浸潤(rùn)性乳腺癌，免疫組化：雌激素受體（+，95%）、孕激素受體（+，90%）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（0）、核增殖抗原Ki67（20%），遂于我院以多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺方案行新輔助化療6 周，2021 年5 月1 日出院，1 周后輔助檢查示：血小板27×109/L，予以重組人血小板生成素1 ml 皮下注射，連續(xù)使用14 d，2021 年5 月22 日復(fù)查血常規(guī)示：血小板37×109/L，2021 年5 月29 日再次復(fù)查血小板29×109/L?？滔掳Y見(jiàn)：口淡，頭暈眼花，畏寒肢冷，腰疼腳軟，食納一般，眠差，二便調(diào)，形體偏瘦。舌質(zhì)淡，苔少，脈細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：化療后Ⅲ級(jí)骨髓抑制（血小板減少）。中醫(yī)診斷：血虛證，證屬腎陽(yáng)不足，命門火衰。治當(dāng)溫補(bǔ)腎陽(yáng)，補(bǔ)氣養(yǎng)陰。處方：附子20 g、黃精20 g、大棗20 g、熟地15 g、山茱萸15 g、肉桂15 g。顆粒劑14 付，每日1 劑，分2 次服。

二診（2021 年6 月16 日）：患者訴諸癥緩解，惟間斷頭暈，乏力。舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)弱，于我院復(fù)查血小板79×109/L。遂于前方基礎(chǔ)上加黃芪50 g、當(dāng)歸10 g，繼服14 劑，余治療不變。2021 年7 月4 日于我院復(fù)查示血小板87×109/L。

三診（2021 年9 月20 日）：患者訴間斷頭暈緩解，仍有乏力，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)，于我院復(fù)查血常規(guī)示：血小板138×109/L。遂于前方基礎(chǔ)上加量至黃芪60 g，繼服14 付。2021 年10 月4 日于我院復(fù)查血常規(guī)：血小板133×109/L，頭暈，乏力諸癥緩解，納眠可，二便調(diào)。

按語(yǔ)：患者為中老年女性，右乳腺癌末次化療后伴頭暈、乏力2 周?；颊咝误w瘦弱，結(jié)合初診所見(jiàn)，四診合參，熊紹權(quán)教授認(rèn)為化療損傷其陽(yáng)氣導(dǎo)致腎陽(yáng)受損，表現(xiàn)為畏寒肢冷，腰膝酸軟，由于陰陽(yáng)互根互用，彼此依存，腎陽(yáng)虧虛日久可致腎陰虧耗、命門火衰，骨髓無(wú)以充養(yǎng)，則骨髓造血功能減弱。方選三味生火丹加減以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，補(bǔ)氣養(yǎng)陰。全方以附子為君，大辛大熱之品，為溫通命門之要藥，為陽(yáng)中之陽(yáng)，乃回陽(yáng)救逆第一品，助脾腎一身之陽(yáng)氣生發(fā)。黃精歸脾肺腎經(jīng)，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、益腎填精功能，方中為臣藥，能夠加強(qiáng)附子補(bǔ)火助陽(yáng)之效。大棗歸心、脾、胃經(jīng)，具有健運(yùn)中州，益氣養(yǎng)血之功，使氣血化生有源，三藥合用，共奏生陽(yáng)之功，大壯命門之火，加用熟地、山茱萸陰中求陽(yáng)，陰陽(yáng)相濟(jì)，肉桂鼓舞氣血生長(zhǎng)。二診時(shí)，患者舌質(zhì)淡暗，熊紹權(quán)教授認(rèn)為乃命門火衰導(dǎo)致元?dú)獠蛔悖弥畡t經(jīng)絡(luò)不通，內(nèi)生瘀血，故佐以當(dāng)歸補(bǔ)血活血通脈，有形之血不能速生，無(wú)形之氣所當(dāng)急固，加用黃芪補(bǔ)氣生血。三診時(shí)，氣血運(yùn)行通暢，但仍有正氣不夠強(qiáng)盛，故加量黃芪補(bǔ)中益氣。本案以補(bǔ)命門之火為主線，內(nèi)補(bǔ)脾腎以生火，火旺則氣血生長(zhǎng)，血小板得以恢復(fù)正常，故可收功。

5 小結(jié)

RICT 是臨床上常見(jiàn)的一類化療引起的血液系統(tǒng)疾病。反復(fù)化療引起骨髓中多能造血干細(xì)胞損傷，造成難以修復(fù)的骨髓抑制，使用血小板生成素，白介素-11 等藥物已無(wú)法修復(fù)多能造血干細(xì)胞[5]。根據(jù)常規(guī)辨證思路，治療中僅補(bǔ)益肝脾腎已經(jīng)難以使患者血小板達(dá)到預(yù)期療效，因此，尋找RCIT 新的病機(jī)與治療方法具有重要意義。熊紹權(quán)教授認(rèn)為本病的核心病機(jī)在于命門火衰。在治療中，熊紹權(quán)教授提出以補(bǔ)命門之火為主要治則，并注重健運(yùn)中州脾胃在氣血生成中的關(guān)鍵作用；同時(shí)創(chuàng)立了三味生火丹，臨床療效顯著，盡快解決化療后難治性骨髓抑制，不僅減少患者痛苦，還能使化療順利進(jìn)行，值得臨床推廣。