孫霽雯 沈南平 李祎涵 阮海珊 何夢雪

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 a.護(hù)理部 b.血液腫瘤科，上海 200127；2.上海交通大學(xué)中國醫(yī)院發(fā)展研究院兒童健康管理研究所，上海 200127；3.上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院，上海 200025)

“大數(shù)據(jù)路線圖”(big data road map)中強(qiáng)調(diào)需要提高對大數(shù)據(jù)的認(rèn)識和理解，建設(shè)數(shù)據(jù)利用能力，促進(jìn)數(shù)據(jù)的高價值[1]，這同樣適用于期待挖掘大數(shù)據(jù)紅利的醫(yī)療行業(yè)。在“數(shù)據(jù)驅(qū)動假設(shè)”的醫(yī)學(xué)范式中，數(shù)據(jù)的多樣性決定了體現(xiàn)真實(shí)世界的復(fù)雜程度，數(shù)據(jù)的數(shù)量決定了反映真實(shí)世界的代表程度，而數(shù)據(jù)的質(zhì)量決定了描繪真實(shí)世界的精準(zhǔn)程度。一方面，臨床數(shù)據(jù)來源包括實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、患者體征等客觀指標(biāo)和患者報告結(jié)局(patient-reported outcomes，PROs)等主觀指標(biāo)。但單獨(dú)使用臨床客觀指標(biāo)可能會低估疾病對個體層面的影響，高估醫(yī)療干預(yù)措施的有效性[2]。故需要納入直接來自患者個體層面與患者健康狀態(tài)有關(guān)的主觀指標(biāo)——PROs[3]以全面評估干預(yù)的有效性和安全性。PROs不僅是疾病影響的獨(dú)特指標(biāo)，更是評估藥物和醫(yī)療設(shè)備治療效果的主要或次要終點(diǎn)指標(biāo)。然而有研究指出，PROs數(shù)據(jù)可能在醫(yī)療大數(shù)據(jù)“革命”中沒有得到充分體現(xiàn)，呼吁將患者報告的結(jié)果放在“大數(shù)據(jù)路線圖”中[4]，所形成的PROs大數(shù)據(jù)可以提供“真實(shí)世界”的數(shù)據(jù)，協(xié)助補(bǔ)充或比較研究的有效性和安全性。另一方面，以美國為首的發(fā)達(dá)國家在PROs研究中占有領(lǐng)先地位，不僅研究數(shù)量多且質(zhì)量高[5]，而我國在該領(lǐng)域中高質(zhì)量的研究較少，可能與對其的關(guān)注度不夠有關(guān)[6]。鑒此，筆者就近年來PROs在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中臨床應(yīng)用的價值進(jìn)行綜述，以期為促進(jìn)我國基于PROs的醫(yī)療大數(shù)據(jù)的發(fā)展提供新的思路。

PROs數(shù)據(jù)在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中的應(yīng)用場景主要在患者照護(hù)、人群健康管理和科研3個方面[4]，其應(yīng)用價值可歸納為解釋、監(jiān)測、篩查、預(yù)測4個方面。解釋，即PROs數(shù)據(jù)常被當(dāng)做關(guān)鍵信息(take-home message)[7]為EHR提供了額外的、補(bǔ)充的、專業(yè)的源于患者角度的數(shù)據(jù)，不僅有助于構(gòu)建大數(shù)據(jù)決策輔助系統(tǒng)，更有助于進(jìn)行真實(shí)世界的試驗(yàn)[4]；監(jiān)測和篩查，即通過對PROs數(shù)據(jù)的實(shí)時監(jiān)測，,形成基于自我報告的預(yù)警(PRO-alerts)[8]，實(shí)現(xiàn)了癥狀的早期識別和干預(yù)[3]，以指導(dǎo)患者自我照護(hù)，改善患者和臨床團(tuán)隊(duì)之間的溝通，并在必要時快速轉(zhuǎn)診到適當(dāng)?shù)膶？漆t(yī)療照護(hù)[9]；預(yù)測，即PROs數(shù)據(jù)作為預(yù)后模型的結(jié)局指標(biāo)[10]和預(yù)測指標(biāo)，用于識別在醫(yī)療照護(hù)需求上處于優(yōu)先級的群體和個體[4]。

1 患者報告結(jié)局在解釋臨床結(jié)果中的價值

PROs以患者的角度報告自身狀態(tài)，可以解釋某些無法僅憑臨床客觀數(shù)據(jù)判定的疾病進(jìn)展和療效信息。Mcnair[7]的系統(tǒng)評價回顧了66篇胃腸癌隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其中有36篇文獻(xiàn)同時報道了PROs和臨床客觀數(shù)據(jù)的結(jié)果，其余的文獻(xiàn)則分別進(jìn)行了獨(dú)立報道。PROs作為補(bǔ)充結(jié)果而單獨(dú)發(fā)表的文獻(xiàn)不僅期刊影響因子遠(yuǎn)低于有臨床結(jié)果的文獻(xiàn)，而且平均出版時間也相對延后約20個月[7]。從內(nèi)容報告規(guī)范方面，同時報告的文獻(xiàn)中有41%未提及PROs的基本原理或假設(shè)，且僅有17%詳細(xì)解釋了PROs與臨床客觀結(jié)果的關(guān)聯(lián)[7]。這也提示，一方面，新版的試驗(yàn)報告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(consolidated standards of reporting trials pro extension，CONSORT PRO extension)[11]規(guī)范了PROs的報告格式，故需要嚴(yán)格參照新版CONSORT PRO extension的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報告，以提高PROs相關(guān)的研究質(zhì)量；另一方面，由于沒有實(shí)證數(shù)據(jù)表明如何最好地實(shí)現(xiàn)PROs與臨床客觀結(jié)果的有效結(jié)合[12]，故其最佳整合有待進(jìn)一步探究。Hertz[13]指出，采用患者報告版通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(patient-reported outcomescommon terminology criteria adverse events，PRO-CTCAE)報告的化療不良事件結(jié)果和CTCAE報告結(jié)果的一致性呈中弱相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.2～0.7)。雖然有限的相關(guān)性是否可作為證據(jù)來支持PROs數(shù)據(jù)更敏感或許有待進(jìn)一步驗(yàn)證，如可能是兩者間的結(jié)果并非平行對應(yīng)，但是通過建立數(shù)據(jù)間的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換規(guī)則，有助于更好地將PROs數(shù)據(jù)融合于臨床結(jié)果，避免相似內(nèi)容自評后再他評的二次測評。McFatrich等[14]采用專家評議法將PRO-CTCAE的101種標(biāo)尺組合與CTCAE的5種標(biāo)尺進(jìn)行定量對應(yīng)，但其結(jié)果尚未在臨床驗(yàn)證其有效性。Basch等[15]構(gòu)建了PRO-CTCAE和CTCAE結(jié)果定量對應(yīng)的算法模型，以便更好地解釋臨床結(jié)果，并基于歷史數(shù)據(jù)驗(yàn)證了算法的準(zhǔn)確度，但目前尚未建立兩者間變化度的對應(yīng)規(guī)則。此外，由于不同的報告主體間若存在著結(jié)果的不一致性，可能會影響數(shù)據(jù)對臨床的解釋，這也意味著在主觀體驗(yàn)方面需要傾聽和尊重源自患者本人的聲音。如林歡等[16]的研究就證實(shí)了兒童自我報告結(jié)局及其主要照顧者報告結(jié)局為弱相關(guān)，且主要照顧者容易高估兒童的負(fù)性情緒水平。

2 患者報告結(jié)局在健康狀況監(jiān)測中的價值

PROs可早期監(jiān)測和識別健康狀況的變化，尤其是患者癥狀嚴(yán)重程度上的細(xì)微變化[17]。大數(shù)據(jù)時代健康管理的新思路，即實(shí)時監(jiān)測患者隨時間變化的PROs數(shù)據(jù)，基于大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)其時變軌跡和規(guī)律，整合循證輔助決策的智能推薦系統(tǒng)，推薦個性化精準(zhǔn)干預(yù)方案[18]。然而，以往的PROs大多是回顧性評估一段時間內(nèi)的狀況，不可避免地會產(chǎn)生回憶偏倚。因此，生態(tài)瞬時評估法(ecological momentary assessment，EMA)應(yīng)運(yùn)而生，其自然情境下的實(shí)時評估反饋，提高了生態(tài)學(xué)效度，并通過重復(fù)采集數(shù)據(jù)以凝練典型特征，有助于精準(zhǔn)描繪癥狀變化軌跡和規(guī)律[19-20]。Sufrinko等[21]的研究已經(jīng)證實(shí)采用EMA捕獲的癥狀波動有助于醫(yī)務(wù)人員制定完善的針對性的癥狀管理策略。隨著智能手機(jī)程序等信息技術(shù)的快速發(fā)展，依托智能應(yīng)用程序等不僅為實(shí)現(xiàn)個體PROs實(shí)時監(jiān)測提供了便捷，更是整合智能推薦系統(tǒng)的載體，通過主動捕獲、實(shí)時共享、實(shí)時分析和及時指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)健康管理的無縫鏈接，為個性化的精準(zhǔn)干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。如Kyte等[22]研制的針對慢性腎臟病患者自我管理的系統(tǒng)，不僅實(shí)現(xiàn)了癥狀的實(shí)時監(jiān)測和個性化自我管理推薦，亦將PROs數(shù)據(jù)整合到EHR中，實(shí)現(xiàn)了慢病全程管理。

3 患者報告結(jié)局在癥狀早期篩查中的價值

采用患者報告結(jié)局測量工具(patient-reported outcomes measurements，PROMs)可快速篩查癥狀，當(dāng)篩查結(jié)果為陽性時，則采用更全面的醫(yī)學(xué)評估，通過最大限度地報告癥狀減輕醫(yī)患雙方的臨床測評負(fù)擔(dān)[23]。如Curtis等[24]的研究指出，相比醫(yī)生評估的美國國立衛(wèi)生研究院眼科評分和Schirmer淚液試驗(yàn)，患者報告的Lee眼亞量表是活性眼慢性移植物抗宿主病最強(qiáng)的預(yù)測因子(敏感性68.5%，特異性82.6%)，有助于癥狀的早期篩查。然而，亦有研究結(jié)果顯示PROMs的部分篩查準(zhǔn)確度欠佳。如Tuechler等[25]以PROMs(Roland-Morris功能障礙問卷和疼痛殘疾指數(shù))和人口學(xué)指標(biāo)(性別和年齡)作為自變量，國際功能、殘疾和健康分類(international classification of functioning,disability and health，ICF)中下腰痛核心簡表的11個條目分別作為因變量，采用隨機(jī)森林方法建立了11個下腰痛功能損害的模型，準(zhǔn)確度在0.474～0.895。其結(jié)果準(zhǔn)確度欠佳可能與納入的PROMs條目未能完全匹配ICF的下腰痛所有條目概念有關(guān)。這也提示了，在選擇PROMs時，需先進(jìn)行PROMs條目與結(jié)局變量的概念匹配。如Cieza[26]建立的PROMs與ICF定性對應(yīng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則，可作為挑選更貼切PROMs的方法。PROMs作為一種便捷的、無創(chuàng)的、低成本的工具，尤其適用于患者的居家癥狀監(jiān)測和相關(guān)篩查。如De Jong等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，患者報告的炎癥性腸病居家監(jiān)測問卷聯(lián)合糞鈣衛(wèi)蛋白居家測試在篩查炎癥性腸病活動期的黏膜炎癥上顯示了較高的精準(zhǔn)度(克羅恩的敏感度96.7%和特異度66.7%；潰瘍性結(jié)腸炎的敏感度88.2%和特異度81.4%)。這也提示，相比依賴于臨床測試結(jié)果的高準(zhǔn)確性，PROs在患者居家時也能捕捉大量的、有用的數(shù)據(jù)用于早期監(jiān)測和識別。這不只是傾聽患者的聲音，更是通過患者自己的聲音促使其更多地參與自我健康管理。此外，為了提高監(jiān)測的效能，需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的、有用的數(shù)據(jù)，并兼顧減少患者的報告負(fù)擔(dān)。通過采用標(biāo)準(zhǔn)化的PROMs，可形成標(biāo)準(zhǔn)化高質(zhì)量的PROs大數(shù)據(jù)，助力最大化發(fā)揮監(jiān)測的效能。同時借助計(jì)算機(jī)自適應(yīng)系統(tǒng)(computer adaptive testing system，CAT)，使得測試者只需完成與其能力水平相當(dāng)?shù)臈l目，即完成比傳統(tǒng)測量更少的項(xiàng)目，從而提高了報告效率和監(jiān)測的精確度[28]。

4 患者報告結(jié)局在疾病預(yù)后預(yù)測中的價值

PROs可用于疾病預(yù)后的預(yù)測，提高監(jiān)測預(yù)警能力和水平。Sharma等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，癌癥和白血病B組(Cancer and leukemia group B，CALGB)經(jīng)過3個化療周期后采用癌癥治療功能評估婦科腫瘤組的神經(jīng)毒性分量表(functional assessment of cancer therapy/gynecologic oncology group-neurotoxicity，F(xiàn)ACT/GOG-NTX)的前4個最密切的自我報告癥狀條目是預(yù)測未來神經(jīng)病變嚴(yán)重程度的最佳早期時間點(diǎn)，且預(yù)測6個周期后神經(jīng)病變的準(zhǔn)確性為75%。但是，因PROs報告的主觀性而可能導(dǎo)致存在一定的個體差異，故在預(yù)測方面效能可能受到部分學(xué)者的質(zhì)疑。如Strassmann等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，PROs(呼吸困難、疲勞和焦慮、體育活動水平)單獨(dú)作為COPD加重的預(yù)測因子，其預(yù)測效能(AUC為0.54～0.65)低于現(xiàn)有的含臨床客觀指標(biāo)的預(yù)測模型(AUC為0.68～0.72)，且在現(xiàn)有的預(yù)測模型中加PROs的數(shù)據(jù)不能優(yōu)化已有的模型結(jié)果。PROs的預(yù)測效能有限，一方面，由于癥狀類的PROs相對于實(shí)驗(yàn)指標(biāo)而言是較為早期的表現(xiàn)，故可能較為泛化，導(dǎo)致預(yù)測精準(zhǔn)度不高；另一方面，可能采集的PROs數(shù)據(jù)的時機(jī)和頻度不夠，致使單次的測評結(jié)果的代表性不夠，影響了預(yù)測效能。即便如此，仍有學(xué)者認(rèn)為，PROs的變化值可能會更敏感，能有效預(yù)測疾病預(yù)后。Toyonaga等[31]學(xué)者發(fā)現(xiàn)第4周的患者報告結(jié)局的變化值最準(zhǔn)確地預(yù)測了第12周的潰瘍性結(jié)腸炎的黏膜愈合，優(yōu)于生物標(biāo)志物(糞鈣衛(wèi)蛋白)的預(yù)測結(jié)果?；赑ROs的預(yù)測預(yù)警是一把雙刃劍，合理且有效的預(yù)測預(yù)警可節(jié)省醫(yī)療成本[4]，但過多的預(yù)警亦導(dǎo)致醫(yī)療保健使用率增加，也可能會造成預(yù)警疲乏而反向降低個體對其的重視度。

5 小結(jié)

PROs是醫(yī)療大數(shù)據(jù)中不可或缺的一部分，但我國PROs的研究起步較晚，且高質(zhì)量的PROs研究較少。PROs在醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究中具有補(bǔ)充解釋臨床結(jié)果，實(shí)時監(jiān)測健康狀況，尤其適合居家隨訪監(jiān)測，并有助于促進(jìn)癥狀早期篩查，優(yōu)化癥狀精準(zhǔn)管理，預(yù)測疾病預(yù)后等應(yīng)用價值。但需要采取促進(jìn)PROs臨床大數(shù)據(jù)高價值應(yīng)用的系列舉措，包括(1)在工具方面：數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化是采集大數(shù)據(jù)的基石，需要使用規(guī)范化的PROMs，例如PROMIS。但過多的報告亦會增加患者的報告負(fù)擔(dān)，進(jìn)而影響了數(shù)據(jù)的完整性和有效性，故需要考慮工具和測量內(nèi)容的鍥合度?？赏ㄟ^測量概念的匹配等方式挑選合適的疾病或治療特異性的PROMs并進(jìn)行工具的測量學(xué)研究；也可通過CAT找出PROMs條目池中關(guān)聯(lián)條目，從而形成人群特異性的PROMs。(2)在數(shù)據(jù)捕獲方面：利用EMA聯(lián)合信息技術(shù)可實(shí)現(xiàn)PROs實(shí)時監(jiān)測預(yù)警，也可為生態(tài)瞬時干預(yù)(ecological momentary interventions，EMI)提供指引。(3)在分析方法方面：在處理大量敏感性強(qiáng)但特異性弱的PROs數(shù)據(jù)時，模型的準(zhǔn)確度直接影響了其篩查或預(yù)測的功效。利用現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，可從看似“無序”的數(shù)據(jù)中走向“有序”且有真相解釋度的數(shù)據(jù)。(4)在結(jié)果解讀方面：建立PROs數(shù)據(jù)結(jié)果與非PROs數(shù)據(jù)結(jié)果的對接或轉(zhuǎn)化規(guī)則，可進(jìn)一步促進(jìn)PROs數(shù)據(jù)的效價最大化。同時，通過建立規(guī)范使用指引和培訓(xùn)，以提升醫(yī)護(hù)人員對PROs數(shù)據(jù)的解釋能力，有助于進(jìn)一步促進(jìn)以患者為中心的多學(xué)科合作的照護(hù)決策。(5)在科研呈現(xiàn)方面：需要參照CONSORT PRO extension的報告規(guī)范，加強(qiáng)相關(guān)研究的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性和報告質(zhì)量。