李曉莉 孟愛鳳 徐桂華 邾萍 智曉旭

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇 南京 210023； 2.江蘇省腫瘤醫(yī)院 江蘇省腫瘤防治研究所 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院護(hù)理部，江蘇 南京 210093)

手術(shù)、化療、放療是癌癥治療的三大傳統(tǒng)手段，口服抗癌藥物的使用正在改變癌癥治療的管理方式[1]。傳統(tǒng)的院內(nèi)醫(yī)護(hù)監(jiān)管轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊呔蛹易晕夜芾?，隨之一些問題逐漸顯現(xiàn)。良好的依從性是保證藥物療效的基礎(chǔ)，但癌癥患者居家口服抗癌藥物的服藥依從性情況往往不容樂觀?？诜拱┧幬锏牟涣挤磻?yīng)與藥物依從性息息相關(guān)，患者常常在識別、應(yīng)對不良反應(yīng)方面存在困難。基于移動應(yīng)用的干預(yù)措施在提供高質(zhì)量家庭監(jiān)管方面彌補(bǔ)了院內(nèi)與院外之間的差距[2]，近年來被廣泛運(yùn)用到癌癥患者的居家監(jiān)測當(dāng)中。鑒此，本研究擬通過循證方法，形成移動應(yīng)用在干預(yù)癌癥患者居家口服抗癌藥依從性和不良反應(yīng)方面影響的結(jié)論，旨在將來為患者制定有效干預(yù)措施時提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象確診為癌癥患者，正在居家口服抗癌藥物。(2)干預(yù)措施為常規(guī)藥物宣教的基礎(chǔ)上使用移動應(yīng)用進(jìn)行依從性和不良反應(yīng)的干預(yù)。(3)主要結(jié)局指標(biāo)為藥物依從性和癥狀負(fù)擔(dān)相關(guān)指標(biāo)。(4)文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中英文文獻(xiàn)。(2)會議論文和學(xué)位論文。(3)數(shù)據(jù)不完整、無法獲取全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略 本研究檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science、CINAHL。中文數(shù)據(jù)庫包括知網(wǎng)、維普、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年2月1日。此外，采用滾雪球方法對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，作為補(bǔ)充。英文檢索詞包括“oral anticancer agent*、oral endocrine/hormonal agent*、oral targeted agent*、oral chemotherap*、mobile applications、website、internet、e-health、mobile phone、obedience*、concordance*、persistence*、compliance*、adherence*、symptom*、side effect*、effect*, side、adverse reaction*、randomized controlled trial、rct”等，中文檢索詞包括“口服抗癌藥、口服內(nèi)分泌藥、口服靶向藥、口服化療、移動應(yīng)用、網(wǎng)頁、移動健康、智能電話、依從、癥狀、副作用、不良反應(yīng)、隨機(jī)”等，采用主題詞和自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索。具體檢索策略(以PUBMED為例)。見圖1。

圖1 以Pubmed數(shù)據(jù)庫為例的檢索策略二維碼

1.3文獻(xiàn)篩查和質(zhì)量評價 2名研究者根據(jù)循證問題(P、I、C、O)獨(dú)立檢索，采用endnote文獻(xiàn)管理工具進(jìn)行文獻(xiàn)查重，后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選。如2位研究者產(chǎn)生分歧，由第3位研究者做出最終的判斷決定。經(jīng)過篩選后，最終納入文獻(xiàn)由2名研究者分別提取文章信息，內(nèi)容包括研究時間、研究地點(diǎn)、樣本量、干預(yù)組和對照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果、研究結(jié)論。質(zhì)量評價由2名研究者按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評價，包括隨機(jī)順序的產(chǎn)生、隨機(jī)方案分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他方面的偏倚來源等7個方面；分別對每個方面做出“偏倚風(fēng)險低”“偏倚風(fēng)險高”“不清楚”的判斷。如研究完全滿足評價標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生各種偏倚的可能性小，質(zhì)量等級評為A；部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量等級評為B；完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量等級評為C。如產(chǎn)生意見分歧，由第3名研究者仲裁決定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對資料進(jìn)行Meta分析。首先對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2<50%,選用固定效應(yīng)模型；若P<0.1,I2≥50%，但臨床異質(zhì)性小且需要合并時，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或者亞組分析及敏感性分析。若異質(zhì)性過大，且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不納入Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的一般情況 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)共1 739篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)406篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后剔除文獻(xiàn)1 256篇，經(jīng)閱讀全文后剔除文獻(xiàn)70篇(干預(yù)人群不符8篇，干預(yù)措施不符8篇，結(jié)局指標(biāo)不符1篇，文獻(xiàn)類型不符14篇，數(shù)據(jù)不完整3篇，未獲取全文36篇)，最終納入7篇隨機(jī)對照研究。其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)6篇，共795例患者，納入文獻(xiàn)的詳細(xì)資料，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的詳細(xì)資料

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 納入的7篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價均為B級，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

2.3研究結(jié)果

2.3.1對藥物依從性的影響 本次研究納入的7篇文獻(xiàn)中，采用了4種不同的方式測量藥物依從性，但每種結(jié)局指標(biāo)的呈現(xiàn)方式不同或數(shù)據(jù)不完整，只可進(jìn)行描述性分析。藥片計(jì)數(shù)法即要求患者在評估時間計(jì)算藥盒中的剩余藥量，根據(jù)推算來評價是否有漏服等依從性不良的情況。在此次系統(tǒng)評價中，有2項(xiàng)研究[3,7]采用藥片計(jì)數(shù)法衡量依從性的情況，但因統(tǒng)計(jì)方法不同，無法進(jìn)行合并分析。一項(xiàng)研究[3]存在選擇性報告，僅通過文字描述可得患者總體依從性無顯著差異(P=0.354)，干預(yù)組的依從性在第11周期顯著高于對照組(P=0.046)。在另外一項(xiàng)研究[7]中，作者采用依從人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%來計(jì)算依從率，研究結(jié)果顯示，干預(yù)組僅在第7周和退出時依從率高于對照組。但變化趨勢顯示，隨著時間的推移，對照組的依從性下降，而干預(yù)組隨著時間的推移依從性上升。藥物依從性量表是最早被廣泛使用測量服藥依從性的量表，主要通過患者回憶在過去一段時間內(nèi)的服藥情況來確定患者的依從性。有2項(xiàng)研究[4-5]采用量表的形式測量患者的服藥依從性，因2項(xiàng)研究對結(jié)局的表現(xiàn)形式不同，故無法進(jìn)行同質(zhì)性分析。其中一項(xiàng)研究[4]顯示,與APP組相比，APP+提醒組有更好的依從性，呈現(xiàn)顯著性差異(P<0.05)，即在研究結(jié)束時，100%的APP+提醒組參與者報告有良好的依從性，而相比之下，APP組參與者只有72.7%的患者報告依從性良好。在另外一項(xiàng)研究中[5]，總體上2組依從性無顯著差異，但針對基線測量時存在藥物依從性問題的亞組患者來說，分配到移動應(yīng)用程序組比分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者平均依從性更好(分別為86.23%和63.94%;P=0.034)。

另3項(xiàng)研究[6-8]采用多學(xué)科協(xié)作的測量方式，考慮到服藥過程中醫(yī)生根據(jù)病情進(jìn)行的劑量調(diào)整，結(jié)合藥劑科的處方劑量，計(jì)算相對劑量強(qiáng)度(RDI)值,即服用劑量與處方劑量的比率×100%,RDI<0.8則通常被作為不依從的標(biāo)準(zhǔn)。在這幾項(xiàng)研究中，一項(xiàng)研究[7]因未獲得患者完整的自我報告和醫(yī)療記錄文件的劑量變化，未對此指標(biāo)的結(jié)果給予描述。另外2項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)的呈現(xiàn)方式不同，不強(qiáng)行進(jìn)行同質(zhì)性分析。在Sikorskii A[6]的研究中，只有1例患者在第4周出現(xiàn)依從不足(RDI<0.8);8例患者(對照組和干預(yù)組各4例)在第8周不依從;在第12周，沒有患者不依從，2組之間無顯著性差異，且2組長期維持高RDI的狀態(tài)。在Spoelstra S L[8]的研究中，作者僅用依從率展示干預(yù)結(jié)果，顯示2組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物占有比(MPR)，即治療期間所獲藥物治療的天數(shù)/治療的總天數(shù)×100%。MPR的范圍為0～100%，此值越高說明服藥依從性越好。在本次納入的中文文獻(xiàn)中[9]，作者采用MPR值呈現(xiàn)患者的服藥依從性情況。借助電話隨訪的干預(yù)形式，干預(yù)組和對照組患者的依從性在3個月和6個月時都存在顯著差異(P=0.022，P=0.040)。且隨著干預(yù)時間的增加，干預(yù)組患者的MPR呈穩(wěn)定略升的趨勢，而對照組略呈下降趨勢。

2.3.2對藥物不良反應(yīng)的影響 3項(xiàng)研究以不良反應(yīng)數(shù)量為結(jié)局指標(biāo)，研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=100%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。見圖2。3項(xiàng)研究以不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為結(jié)局指標(biāo)，研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。見圖3。2項(xiàng)研究以不良反應(yīng)的干擾程度為結(jié)局指標(biāo)，研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。見圖4。

圖2 移動應(yīng)用實(shí)施與否對患者不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)量的Meta分析結(jié)果圖

圖3 移動應(yīng)用實(shí)施與否對患者不良反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度的Meta分析結(jié)果圖

圖4 移動應(yīng)用實(shí)施與否對患者不良反應(yīng)的干擾程度的Meta分析結(jié)果圖

3 討論

3.1對藥物依從性的影響效果 相對于常規(guī)護(hù)理組，移動應(yīng)用干預(yù)下僅有2項(xiàng)研究[4，9]顯示在干預(yù)結(jié)束時，干預(yù)組的依從性高于對照組，存在顯著性差異。其余5項(xiàng)均顯示，2組患者的總體依從性無顯著差異。分析原因如下：目前只有2項(xiàng)研究顯示總體依從性有顯著差異，但該種情況可能與患者在一開始就具備良好的服藥依從性有關(guān)。在Greer J A[5]的研究中，針對基線測量時存在藥物依從性問題的亞組患者來說，分配到移動應(yīng)用程序組的患者比分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者平均依從性更好(分別為86.23%和63.94%;P=0.034)。隨著時間的推移，2項(xiàng)研究[7，9]均顯示對照組的依從性下降，而干預(yù)組隨著時間的推移依從性上升。該情況可能是由于后續(xù)藥物毒性癥狀和治療效果的影響，不加以干預(yù)的對照組患者依從性會隨即下降。因此，若移動干預(yù)重點(diǎn)針對已存在或即將出現(xiàn)依從性問題的患者，這將在一定程度上提高移動應(yīng)用干預(yù)的有效性，保證資源的有效利用率。但目前幾乎沒有證據(jù)表明:哪些患者、癌癥類型和治療特征與依從性的早期下降有關(guān);此外，從成本效益上考慮，什么程度的干預(yù)即可讓居家癌癥患者恢復(fù)或維持較好的依從性，也無明確證據(jù)支持。未來還需深入探討癌癥患者居家口服抗癌藥物依從性變化的特征。

藥物依從性的測量方法眾多，不同的測量方法各有側(cè)重點(diǎn)。Eldeib H K[3]闡述藥片計(jì)數(shù)較MEMS(medication event monitoring system,服藥監(jiān)控系統(tǒng)，例如電子藥瓶)可能高估依從性，同時也有學(xué)者[7]解釋自我報告藥片計(jì)數(shù)由于記憶偏差、社會期望偏差和自我觀察錯誤，存在高估依從性的問題，導(dǎo)致結(jié)果統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確。但另一項(xiàng)研究[4]則表示，通過依從性量表自我報告來衡量依從性，不如電子監(jiān)控系統(tǒng)或藥片計(jì)數(shù)可靠。因此，何種測量方式能夠最準(zhǔn)確反映患者依從性的真實(shí)情況有待進(jìn)一步探究。RDI(相對劑量強(qiáng)度)的測定，結(jié)合處方中藥物劑量的變化，動態(tài)評估患者的依從性，更具有靈活性，但在評估相對劑量強(qiáng)度時，我們很難從藥房配藥記錄中獲得客觀數(shù)據(jù)，以確定腫瘤學(xué)家是否增加、減少或停止了口服抗癌藥物的劑量。因此，充分發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作模式的優(yōu)越性，與醫(yī)師、藥房合作，準(zhǔn)確獲悉患者藥物劑量的變化，將在最大程度上發(fā)揮RDI測量的優(yōu)越性。

在納入的7項(xiàng)研究中，僅一項(xiàng)研究[7]樣本量超過了200例，其余研究樣本量較小，3項(xiàng)研究[4，7-8]為大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)前期的試點(diǎn)或可行性研究，在此條件下則可能出現(xiàn)2組患者依從性差異不顯著的情況。納入的國外研究中，干預(yù)時間至多12周，以上研究結(jié)果可能與干預(yù)時長不夠有關(guān)?；颊叱踅邮苤委煏r，對藥物療效充滿信心，依從性可能較好，但受到療效不佳的影響，患者的依從性可能下降。因此延長干預(yù)時間，探索移動應(yīng)用在較長一段時間內(nèi)對依從性的干預(yù)效果，將在一定程度上補(bǔ)充現(xiàn)有的證據(jù)。

3.2對藥物不良反應(yīng)的影響效果 不良反應(yīng)的測量，通常從不良反應(yīng)的數(shù)量、嚴(yán)重程度、干擾程度3方面綜合考量。分析結(jié)果顯示，干預(yù)組和對照組的不良反應(yīng)數(shù)量間不存在差異。抗癌藥物由于其毒性，不良反應(yīng)的發(fā)生率因人而異，而移動應(yīng)用無法從根本上減少發(fā)生不良反應(yīng)的種類。在嚴(yán)重程度和干擾程度上，移動應(yīng)用顯示出了其有效性，打破了時間和空間距離，定時電話或APP進(jìn)行癥狀評估，并根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度給予合適的癥狀管理工具包，可以及時遏制不良反應(yīng)的發(fā)展，及時的醫(yī)護(hù)反饋在心理上和身體上都能減少癥狀對患者的持續(xù)影響。但由圖3和圖4可知，I2均>50%，研究之間有較大的異質(zhì)性，可能是因?yàn)槠渲?項(xiàng)研究[7-8]僅為小樣本試驗(yàn)，與另外一項(xiàng)大樣本干預(yù)研究之間樣本量差距較大。因此，將來還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證移動應(yīng)用在居家口服抗癌藥物不良反應(yīng)方面的有效性。

綜上所述，本研究未得出移動應(yīng)用對癌癥患者居家口服抗癌藥物依從性影響的一致結(jié)論。未來可不斷獲取最新結(jié)果來更新此次的不一致結(jié)論。本次納入的研究多來自于國外，國內(nèi)學(xué)者在開展此類研究時，需考慮盡可能納入更多樣本，觀察干預(yù)措施在較長周期內(nèi)的干預(yù)效果；合理選擇結(jié)局指標(biāo)，正確分析藥物依從性變化的趨勢和規(guī)律，旨在及時、有效、經(jīng)濟(jì)地采用移動應(yīng)用方式，對居家口服抗癌藥的患者實(shí)施精準(zhǔn)干預(yù)。