★ 楊麗萍 萬金華 張婷婷 瞿萍 武莎（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 000；.南昌市第三醫(yī)院 南昌 00；.江西南華醫(yī)藥有限公司 南昌 00；.南充市第四人民醫(yī)院 四川南充 7000；.江西省兒童醫(yī)院 南昌 000；.江西省人民醫(yī)院藥劑科 南昌 000）

姜黃素（curcumin）是一種由姜科、天南星科（如姜黃、菖蒲等）植物根莖提取而來的天然香料。它含有不飽和脂肪基團(tuán)的主鏈和芳香族結(jié)構(gòu)，分子量368.37，是酸性多酚類天然有機(jī)物。它是藥用植物姜黃中含量最高的化學(xué)成分，提純加工后可作藥用，而天然姜黃研磨成粉則可作為一種很好的保健香料，是咖喱的主要成分。如今，它在預(yù)防癌癥和心血管事件、保護(hù)肝臟增加膽汁分泌、阻制細(xì)菌繁衍，抑制人體內(nèi)炎癥反應(yīng)擴(kuò)散等方面發(fā)揮重要作用，本文全面概述了姜黃素對免疫系統(tǒng)各個細(xì)胞調(diào)控作用，旨在凝練歸納近年來姜黃素的免疫藥理學(xué)作用。

1 調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞，其初始細(xì)胞是存在于8～9周胎兒肝臟，然后合成和分化B細(xì)胞的主要陣地轉(zhuǎn)移到了骨髓，它在體液免疫中發(fā)揮免疫應(yīng)答，能夠參與識別提呈可溶性抗原、合成和分泌抗體等作用。研究發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞能通過分泌各種細(xì)胞因子,強(qiáng)化輔助性T淋巴細(xì)胞1（Thl）、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和自然殺傷細(xì)胞（NK）等免疫細(xì)胞功能，從而在感染、免疫、腫瘤等疾病中發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，在用氯仿（CHCl3）誘導(dǎo)建立的小鼠肝纖維化模型中，姜黃素通過向上調(diào)節(jié)小鼠脾臟B淋巴細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞介素-10（IL-10）的分泌達(dá)到抗肝纖維化的作用［1］。在另一項(xiàng)姜黃素對離體小鼠B淋巴 細(xì)胞的調(diào)節(jié)研究中，發(fā)現(xiàn)姜黃素是Toll樣受體（Toll-like receptors, TLR）的重要抑制劑［2］。它能通過抑制TLR配體和抗免疫球蛋白（IgM）誘導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、核因子κB抑制蛋白（IkB）和p38蛋白的磷酸化抑制B細(xì)胞激活后的信號通路，還能降低核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)（NFkB）的核水平，表明姜黃素具有明顯地抑制B淋巴細(xì)胞活化作用。

2 調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞來源于骨髓的干細(xì)胞，成熟后主要分布于淋巴結(jié)，成為皮質(zhì)深層的彌散淋巴組織，按其功能可分為三個亞群：輔助性T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。具有輔助或者抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、直接殺滅靶細(xì)胞等，還可產(chǎn)生細(xì)胞因子，使免疫效應(yīng)擴(kuò)大或增強(qiáng)，抵御感染以及各種疾病，包括腫瘤等。姜黃素對T淋巴細(xì)胞亞群平衡具有調(diào)節(jié)作用，例如祝斌等［3］研究表明，注射姜黃素干預(yù)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠與模型組小鼠相比，姜黃素會調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞型CD4+與CD8+的比例，升高CD4+數(shù)目以改善免疫細(xì)胞活性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答功能，同時降低CD8+數(shù)目，減少殺傷性T細(xì)胞亞群，該試驗(yàn)結(jié)果顯示姜黃素組能扭轉(zhuǎn)潰瘍性結(jié)腸炎組小鼠引起的CD4+/CD8+失調(diào)，而有效緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎。

3 調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞，是一類具有樹突狀或偽足狀的吞噬細(xì)胞，它具有高效率地?cái)z取、加工與處理抗原能力。未成熟的樹突狀細(xì)胞受到抗原刺激后能很迅速地轉(zhuǎn)移至機(jī)體各器官，成熟后的樹突狀細(xì)胞能夠激活T淋巴細(xì)胞，將抗原傳遞給附近免疫細(xì)胞，成熟的樹突狀細(xì)胞可以誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生。一旦病原微生物侵犯機(jī)體或者機(jī)體細(xì)胞發(fā)生惡變，樹突狀細(xì)胞能迅速捕獲這些變化，將這些變化及時呈遞給免疫系統(tǒng)，并將病原微生物或惡變細(xì)胞從體內(nèi)清除出去。實(shí)驗(yàn)證明，姜黃素能抑制T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步增殖，阻礙免疫細(xì)胞的成熟活化，從而抑制樹突狀細(xì)胞刺激同種T淋巴細(xì)胞的增殖，達(dá)到免疫耐受維持狀態(tài)［4-5］。而江志清等［6］將小鼠分為未成熟樹突狀細(xì)胞組（A組）、姜黃素+未成熟樹突狀細(xì)胞組（B組）、脂多糖+未成熟樹突狀細(xì)胞組（C組）、姜黃素+脂多糖+未成熟樹突狀細(xì)胞組（D組），并將未成熟樹突狀細(xì)胞注入腎移植小鼠尾靜脈后，第14天檢測T淋巴細(xì)胞對供者樹突狀細(xì)胞的反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅C組刺激T細(xì)胞增殖數(shù)量較其他三組高，同時用姜黃素+未成熟樹突狀細(xì)胞注射腎移植組小鼠平均存活時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生理鹽水注射移植腎組小鼠及未成熟樹突狀細(xì)胞注射腎移植組小鼠，提示姜黃素可能是通過抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，誘導(dǎo)受體小鼠對供體小鼠樹突狀細(xì)胞的低反應(yīng)性，抑制受體小鼠特異性T淋巴細(xì)胞增殖，降低排異反應(yīng)，延長腎移植小鼠的存活時間。另一項(xiàng)針對姜黃素誘導(dǎo)人樹突狀細(xì)胞免疫耐受的研究也顯示，20 μmol/L、30 μmol/L的姜黃素能顯著抑制樹突狀細(xì)胞表面共刺激分子CD11c、CD80、CD86及主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表達(dá)和白細(xì)胞介素-12（IL-12）的分泌，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞抗原攝取能力、抑制樹突狀細(xì)胞刺激同種異體T淋巴細(xì)胞增殖的能力［7］。上述實(shí)驗(yàn)同樣證明了姜黃素能夠抑制人樹突狀細(xì)胞的成熟，從而獲得免疫耐受性的樹突狀細(xì)胞。

4 調(diào)節(jié)單核-巨噬細(xì)胞

單核-巨噬細(xì)胞是來源于骨髓干細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞，可非特異性地殺傷和吞噬許多病原微生物，參與機(jī)體非特異性免疫與特異性免疫，提取、呈遞抗原，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生免疫效應(yīng)。在某些細(xì)胞因子的刺激下，單核-巨噬細(xì)胞還參與細(xì)胞增殖監(jiān)控，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，能釋放細(xì)胞因子如IL-1和IL-12等，進(jìn)而參與免疫調(diào)節(jié)。研究表明姜黃素能抑制巨噬細(xì)胞的增殖, 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能［8］。一項(xiàng)姜黃素對脂多糖（LPS）聯(lián)合干擾素γ誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥因子的研究表明：在用LPS結(jié)合干擾素γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，并用姜黃素干預(yù)發(fā)現(xiàn)，姜黃素明顯抑制LPS結(jié)合干擾素γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-12β的表達(dá)［9］。另一項(xiàng)用卵巢癌病人腹水中的巨噬細(xì)胞與卵巢癌細(xì)胞共同培養(yǎng)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，20 μmol/L姜黃素對卵巢癌細(xì)胞增值能力有明顯的抑制作用，其主要是通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化，抑制卵巢癌上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)顯著降低卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力［10］。由此可見，姜黃素對單核-巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)可從抑制其細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化多方面進(jìn)行調(diào)節(jié)。

5 調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）是一種由骨髓淋巴樣干細(xì)胞分化而來的粒狀淋巴細(xì)胞，與B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞相比，自然殺傷細(xì)胞發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的時間最快，種類最多。因此，NK細(xì)胞被廣泛應(yīng)用于癌癥治療的研究。姜黃素可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。陳偉等［11］的研究表明，未用姜黃素處理前的白血病KG1a細(xì)胞對于同種異體自然殺傷細(xì)胞呈低度敏感，KG1a細(xì)胞NKG2D表面配體蛋白表達(dá)陽性率明顯低于高敏感性的白血病K562細(xì)胞，姜黃素作用后NK細(xì)胞對KG1 a細(xì)胞殺傷率明顯高于作用前； 作用后KG1a細(xì)胞各NKG2D配體表達(dá)率均明顯升高，提示姜黃素能夠提高白血病KG1a細(xì)胞對同種異體NK細(xì)胞殺傷的敏感性，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)。而另一項(xiàng)研究指出：使用姜黃素預(yù)處理后的TS/A型乳腺癌細(xì)胞與空白組TS/A型乳腺癌細(xì)胞相比，姜黃素組小鼠乳腺腫瘤細(xì)胞引起泛素化外體蛋白的劑量依賴性增加，其分離的外顯體對IL-2刺激的NK細(xì)胞活化的抑制作用明顯減弱，且抑制IL-2刺激的NK細(xì)胞毒性的效力較低［12］。一系列數(shù)據(jù)表明，姜黃素可能是通過逆轉(zhuǎn)腫瘤外顯體對自然殺傷細(xì)胞的抑制作用，發(fā)揮抗腫瘤的作用。綜上，姜黃素能在不同類型的腫瘤細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)NK細(xì)胞，增強(qiáng)NK細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的敏感性及殺傷力。

6 調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是胞質(zhì)中含有特殊顆粒的一類白細(xì)胞，由骨髓中的造血干細(xì)胞分化而成。中性粒細(xì)胞能向著趨化因子作定向移動、還具有從周圍環(huán)境攝取固體顆粒的吞噬作用和殺滅病原微生物的能力。有人將小鼠暴露于沙漠干熱環(huán)境下復(fù)制中暑模型，隨著暴露時間延長，小鼠各組織損傷加重，血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞降低開始大量進(jìn)入組織，而組織浸潤的中性粒細(xì)胞數(shù)呈上升趨勢，經(jīng)姜黃素干預(yù)后，姜黃素通過抑制中暑大鼠血液中性粒細(xì)胞的下降趨勢，減少組織中性粒細(xì)胞浸潤來減輕組織損傷，進(jìn)而發(fā)揮組織保護(hù)作用［13］。另一項(xiàng)研究表明，姜黃素（50 μmol/L）誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡比例顯著高于空白組,在僅用LPS和fMLP（細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的一種白細(xì)胞趨化肽）處理后的中性粒細(xì)胞凋亡率大幅降低，提示姜黃素能夠逆轉(zhuǎn)中性粒細(xì)胞凋亡率，產(chǎn)生促凋亡作用［14］。此外，研究證實(shí)姜黃素能夠消除LPS誘導(dǎo)的IL-6、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP-1α）和MIP-1β的分泌。與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，LPS增加了核因子κB（NF-κB） 的DNA結(jié)合活性，而姜黃素可抑制NF-κB活化。因此姜黃素可以從多個方面影響中性粒細(xì)胞功能，包括誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞因子分泌和NF-κB 的DNA結(jié)合活性等。

7 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞（如單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等）和一些內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等受刺激而分泌的具有廣泛細(xì)胞活性的糖蛋白或小分子多肽。它們具有調(diào)節(jié)人體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、造血等生理功能，為臨床上治療感染、造血功能障礙、腫瘤、自身免疫病等提供了廣闊的應(yīng)用前景。而姜黃素可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，降低機(jī)體自身的炎性反應(yīng)。 最近的一項(xiàng)關(guān)于姜黃素治療新冠肺炎的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：姜黃素干預(yù)后，新冠肺炎患者血清和上清液中IL-6、IL-1β的基因表達(dá)和分泌顯著降低，表明姜黃素作為一種抗炎中成藥制劑可能通過降低COVID-19患者炎性細(xì)胞因子尤其是IL-1β和IL-6表達(dá)，從而提高COVID-19患者的生存率［15］。在另一項(xiàng)關(guān)于姜黃素對胃癌細(xì)胞中細(xì)胞因子影響的研究中，用姜黃素干預(yù)胃癌體外模型（細(xì)胞系為MKN-1和katoii的兩種胃癌和三種原代培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞）發(fā)現(xiàn)，姜黃素能明顯抑制TNF-α、IL-6、IL-8的表達(dá)，顯示姜黃素對胃癌微環(huán)境炎性損傷具有抑制作用［16］。由此可見，姜黃素可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子，從而達(dá)到降低病患炎癥反應(yīng)。

由于姜黃素能夠調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞（B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）以及細(xì)胞因子，參與免疫反應(yīng)的多種過程（如體液免疫、細(xì)胞免疫、自身免疫等），降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，又能提高免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別、呈遞、殺傷，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷力，現(xiàn)代研究已將姜黃素運(yùn)用于治療自身免疫性疾病、各類型腫瘤、獲得性免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、乃至最近肆虐的新型冠狀病毒，都取得了不錯的進(jìn)展。隨著姜黃素在細(xì)胞免疫的機(jī)制被進(jìn)一步闡明，臨床作用廣泛地得到證實(shí)，姜黃素對免疫相關(guān)疾病的治療將在今后發(fā)揮更大的作用。