賀林鋒 戚本玲 (華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科，湖北 武漢 430022)

動脈粥樣硬化隨年齡進展，可遍布全身各處動脈，是心腦血管等疾病發(fā)生發(fā)展的重要成因。2017年全球疾病負擔系統(tǒng)性分析研究〔1〕顯示，冠心病(CAD)、腦梗死(CI)是中國中老年人群健康的最大威脅，并且其病理改變是不可逆轉的，所以及早發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化并予以干預顯得尤為重要。然而，目前常用的診斷指標，尚不具備全面普及的條件，尤其在基層乃至廣大農村地區(qū)，留守老年人的病情因此耽擱。直到近年來研究者聚焦于動脈粥樣硬化的炎癥機制，簡單的血液指標——中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)在動脈粥樣硬化診療中的作用被不斷證實，這也為動脈粥樣硬化的防治打開了一扇新的大門。本文就NLR與動脈粥樣硬化的相關研究進行了歸納，并對NLR在臨床上的應用進行展望。

1 中性粒細胞和淋巴細胞在動脈粥樣硬化中的生物功能

關于動脈粥樣硬化的機制眾說紛紜，近年來炎癥機制在動脈粥樣硬化中的作用逐漸受到國內外學者的重視，因而，中性粒細胞和淋巴細胞及其特異性生物標志物參與動脈粥樣硬化的作用也得到了揭示。

1.1中性粒細胞促進動脈粥樣硬化 中性粒細胞在多個動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中均有參與，具有促進動脈粥樣硬化的作用，其可能作用機制如下。

1.1.1加劇血管內皮細胞損傷 動脈粥樣硬化始于內皮細胞損傷和功能紊亂，損傷的內皮細胞會促進中性粒細胞的遷移、聚集，中性粒細胞則進一步加劇了內皮細胞的損傷。受損的內皮細胞通過表達的E選擇素、P選擇素和分泌的趨化因子與中性粒細胞相互作用，誘導中性粒細胞黏附、聚集。中性粒細胞在與內皮細胞相互作用下，細胞膜上的質子通道HV1表達上調并介導活性氧(ROS)的產生增加〔2〕，進而促進氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)形成，隨之內皮細胞經oxLDL處理產生外泌體MALAT1啟動中性粒細胞胞外陷阱(NETs)的形成〔3〕，最終造成內皮細胞損傷和功能障礙。此外，中性粒細胞表達的髓過氧化物酶(MPO)亦參與作用〔4〕。

1.1.2誘導單核/巨噬細胞聚集并促進泡沫細胞形成 聚集于血管內皮的中性粒細胞誘導單核細胞聚集，促進巨噬細胞演變?yōu)榕菽毎⑿纬砂邏K。一方面，中性粒細胞與基底膜相互作用增加了血管內皮的通透性〔5〕，為炎癥細胞聚集、浸潤提供了有利條件。另一方面，中性粒細胞通過表達中性粒細胞抗菌肽并將攜帶miR-155的微泡輸送到病變區(qū)域〔6,7〕，誘導單核細胞募集、分化為巨噬細胞，又通過增加ATP結合盒轉運體蛋白(ABC)A1的降解和抑制巨噬細胞內膽固醇外排來促進泡沫細胞的形成〔8〕，并最終形成粥樣斑塊。除此之外，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(LCN)2參與了促進斑塊內單核細胞/巨噬細胞的浸潤〔9〕，加速了動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。

1.1.3促進斑塊破裂和血栓形成 當動脈粥樣硬化累及中膜平滑肌細胞層時，活化的損傷平滑肌細胞吸引中性粒細胞〔10〕，觸發(fā)含有核蛋白的NETs排出。其中，組蛋白H4與平滑肌細胞結合并裂解，導致斑塊失穩(wěn)形成栓子。而血小板與中性粒細胞的相互作用激活了Mrp8/14/TLR4/核因子(NF)-κB通路并促使NETs釋放〔11,12〕，由此促進了血栓形成，加劇了動脈粥樣硬化，最終導致臨床缺血性疾病的發(fā)生。

1.2淋巴細胞對動脈粥樣硬化的作用 淋巴細胞是一類參與特異性免疫的重要細胞，分為T淋巴細胞和B淋巴細胞兩大類，每類細胞又可分為多個亞類，其對動脈粥樣硬化的作用也不盡相同。oxLDL裂解形成的溶血磷脂酰膽堿(LPC)誘導淋巴細胞的遷移〔13〕，在此作用下，T細胞率先進入粥樣斑塊并分化為不同的T細胞亞群發(fā)揮著各自的作用。Th1細胞通過分泌干擾素(IFN)-γ促進單核細胞聚集和巨噬細胞活化〔14,15〕；Th17細胞分泌白細胞介素(IL)-17A加速動脈粥樣硬化的發(fā)展〔16〕；相反，調節(jié)性T(Treg)細胞可減小斑塊大小，起到保護動脈粥樣硬化的作用。而Th2細胞則在斑塊中較少見，有研究顯示〔17〕當在高脂環(huán)境作用下會促使T細胞分化為Th2細胞，但目前關于Th2細胞在動脈粥樣硬化中的作用究竟是促進還是保護尚無明確定論。

B淋巴細胞分為B-1、B-2和Breg細胞三個亞群，主要通過介導組織相容復合體(MHC)Ⅱ發(fā)揮作用。其中，B-1細胞和Breg細胞分別通過介導IgM和分泌IL-10〔18,19〕調節(jié)免疫應答，對動脈粥樣硬化發(fā)揮保護作用，B-2細胞則會促進動脈粥樣硬化。

綜上，不同的淋巴細胞亞群具有不同的特性，總體上對動脈粥樣硬化是具有保護作用的，Campbell等〔20〕研究表明，淋巴細胞減少可以加重斑塊負荷，促進斑塊脂質壞死，導致急性斑塊破裂，引起急性心血管事件。但目前關于淋巴細胞在動脈粥樣硬化的作用尚存部分爭議，仍有待進一步探究。

2 NLR與動脈粥樣硬化

NLR整合了中性粒細胞和淋巴細胞在動脈粥樣硬化中的作用與優(yōu)勢，相較于單一的炎癥細胞指標，其與動脈粥樣硬化具有更好的相關性，并已有大量研究證實NLR是動脈粥樣硬化的獨立預測因子。

2.1NLR與顱內動脈粥樣硬化 腦血管疾病是危害中老年人群健康和生命的主要疾病之一〔1〕，而動脈粥樣硬化是腦血管疾病的始作俑者，斑塊導致管腔狹窄和血栓的形成可見于顱內動脈系統(tǒng)各個部位，此過程均有炎癥細胞的參與，并在腦血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。近來許多學者的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥指標NLR在診斷腦血管疾病、評估病情嚴重程度、判斷預后及復發(fā)等方面具有一定價值。

一項關于健康人群與顱內動脈粥樣硬化(ICAS)關系的臨床研究〔21〕表明較高的NLR與ICAS流行相關。若不對ICAS施加干預，勢必會進一步加重。然而，早期CI癥狀并不明顯，且具有與眩暈癥相似的臨床特征，多表現(xiàn)為眩暈、失衡，給臨床鑒別帶來一定的困難。Zhang等〔22〕研究通過比較非急性CI(ACI)眩暈組和ACI眩暈組的血液指標，發(fā)現(xiàn)ACI眩暈組NLR明顯高于非ACI眩暈組(P<0.05，AUC 0.639，95%CI：0.562～0.710)，ACI眩暈與非ACI眩暈邊界值為2(特異度0.56，靈敏度0.68)，從而認為NLR可作為鑒別ACI的指標，為早期ACI的鑒別提供了一定的幫助。另有研究〔23〕發(fā)現(xiàn)CI面積與NLR及CRP顯著相關(P=0.001)，對CI的進展及嚴重程度具有一定預測作用，并得出結論NLR是CI死亡率的獨立預測因子(P=0.016)。此外，胡佳等〔24〕研究結果顯示，NLR還可以預測腦卒中后抑郁(PSD)的發(fā)生風險。

不僅如此，NLR仍可作為預測CI患者預后、梗死后不良事件發(fā)生的指標。Xue等〔25〕納入了280例ACI患者進行研究，按NLR范圍分組，并比較各組間患者的ACI嚴重程度，預后及復發(fā)情況。結果表明，NLR值與ACI患者病情嚴重程度、預后及復發(fā)具有顯著相關性。在CI治療方面，如何預測治療后的顱內出血仍是當前的一大難題，然而NLR似乎是一個不錯的預測指標，相關研究〔26,27〕也都表明NLR與溶栓、血栓切除等治療后顱內出血有關，并且NLR可作為顱內出血預后有價值的預測指標〔28〕。綜上可見，NLR在腦血管疾病中的預測價值已逐步明確，但目前關于腦小血管疾病的研究仍較缺乏。

2.2NLR與頸動脈粥樣硬化 頸動脈粥樣硬化會導致管腔狹窄、閉塞引起短暫性腦缺血(TIA)和CI發(fā)作，因而，頸動脈粥樣硬化與腦血管疾病密切相關。相關研究表明NLR是頸動脈粥樣硬化斑塊的強預測指標和獨立相關變量。Corriere等〔29〕納入324例年齡在65歲以上的患者，行血液、頸動脈超聲等相關檢查，試圖從中找出頸動脈粥樣硬化的相關指標。結果表明，65歲以上老年人中，NLR>2.4可以預測80%的頸動脈粥樣斑塊(P<0.01)，平均2.86個斑塊(P<0.001)，NLR可以作為頸動脈斑塊存在和數(shù)量的預測指標，但由于缺乏年輕群體的相關研究，NLR能否作為65歲以下人群頸動脈斑塊的預測指標尚不得而知。此外，纖維蛋白原和C反應蛋白(CRP)與頸動脈斑塊相關性良好(P=0.002)，但效果不如NLR。

NLR不僅具有預測頸動脈斑塊的作用，亦可預警頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Meng等〔30〕研究結果顯示，NLR的升高分別與頸動脈內膜和中膜厚度的變化有很強的相關性并具有精確的可預測性。隨著內膜及中膜的增厚，頸動脈進行性狹窄將會導致不適癥狀的出現(xiàn)。Koklu等〔31〕的研究將254例頸動脈狹窄程度在50%～70%的患者分為癥狀組和無癥狀組，并比較兩組的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)和NLR，最后在多變量回歸分析中得出了NLR>2.6是頸動脈狹窄出現(xiàn)癥狀的獨立變量的結論。NLR還可以作為頸動脈狹窄預后的指標，Massiot等〔32〕研究表明，頸動脈內膜切除患者術前NLR與術后有癥狀的頸動脈狹窄顯著相關。另Dai等〔33〕對427例行頸動脈成形術和支架植入術(CAS)的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)術前NLR與無癥狀狹窄患者術后支架內再狹窄(ISR)顯著相關(P=0.001)，有癥狀狹窄患者NLR與術后ISR無統(tǒng)計學差異(P=0.904)。這可能與支架釋放壓力及炎癥細胞共同作用有關，有癥狀患者富含脂質的斑塊相較纖維斑塊受到的支架壓力較低，引起較小的血管損傷，炎癥細胞浸潤少。CAS術后局部炎癥是由局部及浸潤炎癥細胞共同作用，而有癥狀患者斑塊的炎癥細胞多留在原位，因此有癥狀患者受術前炎癥狀態(tài)影響較小。但具體真相如何還需進一步的研究。

2.3NLR與冠狀動脈粥樣硬化 冠狀動脈粥樣硬化是動脈粥樣硬化最常見的類型，也是CAD最主要的原因。冠狀動脈粥樣硬化會導致冠脈與心肌之間的血液供需失衡，當不能滿足心肌的大量氧耗時，便會引起短暫的心絞痛甚至心肌梗死的發(fā)生。隨著生活水平的提高，CAD發(fā)病率逐年增長〔1〕，并有年輕化的趨勢，因此，國內外學者對于冠狀動脈粥樣硬化做了大量研究，炎癥機制在冠狀動脈粥樣硬化中的作用也逐漸展露。NLR作為動脈粥樣硬化的炎癥指標，已被多個臨床研究證實與冠脈疾病具有相關性，Li等〔34〕研究表明外周血NLR與CAD的嚴重程度有關，高NLR是CAD嚴重狹窄的獨立預測因子。另一項回顧性研究〔35〕收集了598例胸痛患者的臨床和實驗室資料，并著重分析了冠脈狹窄的罪魁禍首——非鈣化斑塊(NCP)和混合斑塊(MP)相關的危險因素，發(fā)現(xiàn)NLR與NCP/MP獨立相關，這對粥樣斑塊的早期識別提供了重要依據，且NLR與急性心肌梗死(ACS)獨立相關。

此外，NLR還可用于平板運動負荷試驗預測CAD。Korkmaz等〔36〕對113例胸痛患者進行平板運動負荷試驗和冠狀動脈造影，結果顯示NLR結合平板運動負荷試驗在預測冠狀動脈狹窄方面有0.91的靈敏度和0.92的特異度(AUC:0.913,95%CI:0.805～1.000,P<0.001)，具有比單一指標更好的預測效果。在CAD治療、預后方面，大量隨訪數(shù)據顯示NLR可預測經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后的患者發(fā)生主要不良臨床事件(MACE)的可能性。Choi等〔37〕對364例接受PCI的患者進行隨訪，監(jiān)測MACE的發(fā)生，結果顯示PCI術前高NLR組MACE發(fā)生率顯著高于低NLR組，是PCI術后發(fā)生MACE的獨立預測因子，在PCI術后發(fā)生ACS的患者中尤其如此。Wada等〔38〕的研究亦得到了相同的結果，NLR可以預測擇期PCI術后發(fā)生心血管事件的長期風險，并可能有助于穩(wěn)定型CAD的危險分層。NLR還對心內科重癥病房(CCU)患者的全因死亡率具有預測價值，Sun等〔39〕的一項前瞻性性隊列研究調查了NLR與CCU患者結果的相關性，認為NLR可以作為一個現(xiàn)成的預測因子。NLR在心血管疾病中的預測作用不僅限于此，Berkovitch等〔40〕調查了21 118 例健康志愿者，在平均(7.5±5)年的隨訪中，高NLR組發(fā)生房顫(AF)的風險明顯高于低NLR組，這一發(fā)現(xiàn)在年輕人身上更為顯著。同樣，Nam等〔41〕的研究也揭示了NLR與冠狀動脈鈣化評分(CACS)的相關性，并可作為男性亞臨床冠狀動脈粥樣硬化受試者發(fā)生潛在心血管疾病的預測指標。這些研究為日后NLR作為預防心血管疾病篩查指標提供了重要循證學證據。除此之外，NLR還可能是孤立性冠狀動脈疾病、孤立性冠狀動脈擴張癥(CAE)、冠狀動脈慢血流等疾病的預測指標，這仍需大量的臨床數(shù)據予以支持。

2.4NLR與下肢動脈粥樣硬化 下肢動脈粥樣硬化是隨著年齡進展的疾病，往往在青少年時期即已出現(xiàn)，至中老年時加重、發(fā)病，現(xiàn)已成為中老年人群好發(fā)疾病之一。Teperman等〔42〕對下肢動脈疾病(PAD)的危險因素進行了相關研究，回顧性分析928例行外周血管造影的患者，中位隨訪時間10.4個月。結果顯示NLR與下肢動脈栓塞獨立相關。此外，Belaj等〔43〕的研究表明，在PAD患者中高NLR與嚴重肢體缺血(CLI)發(fā)生率的增加有關，提示NLR可作為突出CLI風險的有用參數(shù)。當PAD發(fā)展至CLI時不可避免要進行血運重建甚至截肢，然而這卻不是一個十分完美的治療，預后風險較大，而NLR可以幫助我們提前預測這些風險。Pourafkari等〔44〕評估了從2001年5月到2015年12月的1 708例行血運重建手術的退伍軍人，并采用多因素Cox回歸分析確定男性軍人10年死亡率，多變量的分析顯示NLR是這些患者長期高死亡率的獨立預測因子。然而，由于該研究人群僅限于男性退伍軍人，所以較局限、缺乏代表性。Chang等〔45〕研究表明，NLR與股腘動脈慢性完全性閉塞(CTO)患者支架植入術后早期支架內再狹窄獨立相關。另有Pierre-Louis等〔46〕對截肢患者進行了研究，納入410例膝關節(jié)上截肢(AKA)或膝關節(jié)下截肢(BKA)患者進行分析，比較30 d后存活者和死亡者之間的術后NLR，多項logistic回歸模型顯示NLR(P<0.001)在預測30 d后截肢患者死亡率的效果好于常規(guī)動脈硬化指標踝肱指數(shù)(P=0.041)。結果表明，NLR在潛在外周血管疾病患者預后差的情況下發(fā)揮作用。除此之外，糖尿病也參與了下肢動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，相關研究〔47，48〕也都表明，NLR可預測糖尿病下肢動脈病變(LEAD)，并且是糖尿病足感染(DFI)需要截肢的預測指標。

綜上，NLR評估動脈粥樣硬化的價值是值得肯定的，此外，相較于臨床上X線、多普勒彩超及血管造影等常規(guī)診斷手段，NLR易從入院常規(guī)檢查獲得且更經濟、有效，并有助于潛在動脈粥樣硬化患者的篩查,其在臨床上的應用具有相當廣闊的前景。然而，NLR的確切機制仍有不明朗的地方，并且在界定全身各處動脈粥樣硬化的NLR參考值方面尚缺乏一個統(tǒng)一的標準，這仍需多中心的大規(guī)模臨床研究予以校正。不過，相信隨著研究的深入，NLR作為臨床動脈粥樣硬化預測指標的愿景終將實現(xiàn)。