自從新冠肺炎大流行以來，新冠病毒（SARSCoV-2）不斷發(fā)生突變，目前已在200 多個(gè)國(guó)家流行，全球累計(jì)確診病例已超4.6 億，死亡人數(shù)突破600 萬。SARS-CoV-2 的快速突變凸顯防治藥物的重要性，然而，對(duì)新冠肺炎有效的治療藥物仍然十分稀缺。研發(fā)一種安全有效，能抑制多種SARS-CoV-2 突變株感染的新冠肺炎治療藥物仍然是各國(guó)科學(xué)家們的共同目標(biāo)。

近日，《公共科學(xué)圖書館-病原體（PLoS Pathogens）》雜志在線發(fā)表了題為“Diltiazem inhibits SARSCoV-2 cell attachment and internalization and decreases the viral infection in mouse lung”的研究論文，從體外藥效評(píng)價(jià)、藥物抗病毒機(jī)制、藥物作用靶點(diǎn)、以及在不同小鼠感染模型上藥物能否抑制病毒感染等多個(gè)角度展開研究，結(jié)果揭示地爾硫卓（Diltiazem）可有效抑制SARS-CoV-2 感染。研究人員通過藥物篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)diltiazem 可有效抑制SARS-CoV-2 的感染。藥物添加試驗(yàn)表明，diltiazem 主要在SARS-CoV-2 感染的早期階段發(fā)揮作用。病毒感染早期階段主要包括吸附和內(nèi)化兩個(gè)過程。研究人員通過病毒吸附試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)diltiazem處理后顯著降低SARS-CoV-2對(duì)Vero-E6細(xì)胞、A549細(xì)胞、Calu-3細(xì)胞和Hela細(xì)胞的吸附，但對(duì)該病毒在HEK293T細(xì)胞中的吸附無影響。進(jìn)一步研究表明，diltiazem 處理可顯著降低ACE2（SARS-CoV-2的吸附受體）在細(xì)胞膜上的表達(dá)。過表達(dá)ACE2 雖然可以抵消diltiazem 對(duì)SARS-CoV-2 吸附的抑制作用，但是不能抵消diltiazem 對(duì)SARS-CoV-2 感染的抑制作用，提示diltiazem 還可抑制除吸附以外病毒感染的其他過程。研究人員進(jìn)一步檢測(cè)diltiazem 對(duì)SARSCoV-2 內(nèi)化過程的影響，結(jié)果表明SARS-CoV-2 可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑和跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）介導(dǎo)的直接膜融合兩種方式內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞。研究人員通過病毒內(nèi)吞試驗(yàn)證明，diltiazem 處理顯著降低SARS-CoV-2 的內(nèi)吞過程。為了探究diltiazem對(duì)TMPRSS2 介導(dǎo)的直接膜融合過程的影響，研究人員在過表達(dá)ACE2 和TMPRSS2 的HEK293T 細(xì)胞中開展相關(guān)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，diltiazem 處理顯著降低TMPRSS2 介導(dǎo)的直接膜融合過程。以上研究表明，diltiazem 可抑制SARS-CoV-2 的吸附和內(nèi)化過程。

Diltiazem 是非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表藥物，主要靶向L 型鈣離子通道Cav1.2 α1c亞基。研究 人 員 發(fā) 現(xiàn)，Cav1.2 α1c與SARS-CoV-2 刺 突 蛋 白 及ACE2 存在相互作用。為了探究diltiazem 是否通過抑制Cav1.2 α1c發(fā)揮抗病毒作用，研究人員利用siRNA干擾技術(shù)降低細(xì)胞中Cav1.2 α1c的表達(dá)后檢測(cè)其對(duì)SARSCoV-2 侵入過程的影響。結(jié)果表明，Cav1.2 α1c影響病毒的吸附和內(nèi)化過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，降低Cav1.2 α1c的表達(dá)后顯著降低ACE2 在細(xì)胞膜上的表達(dá)。以上研究表明，diltiazem 通過抑制其靶點(diǎn)Cav1.2 α1c的功能，降低SARS-CoV-2 的吸附和內(nèi)化過程，進(jìn)而抑制病毒的感染。為探究diltiazem 是否具有作為SARS-CoV-2 治療藥物的潛力，研究人員通過兩種小鼠感染模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，diltiazem 通過肌注或鼻腔給藥途徑均可顯著降低SARSCoV-2 在小鼠肺部的感染，降低小鼠的病死率。

該研究結(jié)果表明，diltiazem 具有作為新冠防治藥物的潛力。SARS-CoV-2 突變快，極易產(chǎn)生藥物耐受性，而diltiazem 靶向的是宿主蛋白，不受病毒突變的影響。Diltiazem 作為廣泛用于缺血性心臟病及高血壓治療的一線藥物，其臨床安全性已經(jīng)過多年驗(yàn)證，對(duì)心血管病等高危人群的感染具有臨床應(yīng)用潛力。Diltiazem 價(jià)格低廉，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)均有生產(chǎn)，無知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，一旦在臨床驗(yàn)證有效，便可快速生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床治療。