郭燕，陳光斌*，熊妍希

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院放射影像中心，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民醫(yī)院放射影像中心，湖北 十堰442000；*通信作者 陳光斌 13635713448@163.com

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種睡眠呼吸紊亂疾病，也是一種全身性疾病，主要是由于上呼吸道部分或完全塌陷造成夜間睡眠時出現(xiàn)周期性的低氧-再復(fù)氧，從而形成慢性間歇性低氧，引起全身多器官損害。OSAHS的主要臨床表現(xiàn)為夜間睡眠過程中打鼾、反復(fù)呼吸暫停和覺醒，睡眠結(jié)構(gòu)受到破壞，引起白天嗜睡，同時出現(xiàn)晨起口干、頭痛等癥狀，長期嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且患者在認(rèn)知功能方面較健康人群存在不同程度損傷，主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行力、警惕性及學(xué)習(xí)等功能減退[1]。不同國家、地域OSAHS的患病率存在差異，我國患病率約為3.14%～4.73%[2-3]。目前我國已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化階段，年齡在很大程度上影響OSAHS的發(fā)病，因此其患病率也會逐年升高。

目前有多種成像技術(shù)研究OSAHS的腦灰質(zhì)體積、腦白質(zhì)和腦功能連接[4-7]。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是研究反映靜息狀態(tài)（安靜、閉眼、清醒）下大腦的自發(fā)性活動，操作方便、重復(fù)性好，在研究中得到廣泛使用。諸多學(xué)者運用這項新技術(shù)探究疾病引起的腦功能變化，并在OSAHS的腦功能改變方面取得一定的研究成果。采用rs-fMRI技術(shù)能夠在OSAHS患者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化之前對腦功能進(jìn)行分析和評價，從而早期發(fā)現(xiàn)大腦功能損傷，并且能夠更直觀地從神經(jīng)病理生理方面解釋患者認(rèn)知等功能減退的發(fā)生機制，為臨床診斷和治療提供新思路。

1 OSAHS的rs-fMRI數(shù)據(jù)分析方法

fMRI是一種非侵入性的成像技術(shù)，能夠同時滿足空間和時間上的高分辨率，主要反映大腦內(nèi)部的活動狀態(tài)，無創(chuàng)地把大腦的功能狀態(tài)轉(zhuǎn)化成可以人工評估的影像化狀態(tài)[8]，使其能更直觀地判斷大腦的功能變化。fMRI主要根據(jù)大腦功能區(qū)域被信號激活時血液中的含氧血紅蛋白與脫氧血紅蛋白之間的含量變化進(jìn)行成像。rs-fMRI不需要設(shè)計復(fù)雜的實驗任務(wù)，只要求患者處于靜息狀態(tài)下對大腦進(jìn)行掃描，從而能夠較穩(wěn)定地提取分析出基于大腦的多個神經(jīng)功能控制網(wǎng)絡(luò)，主要類型包括初級感覺與知覺控制網(wǎng)絡(luò)（運動、聽覺、視覺網(wǎng)絡(luò)）和高級感覺認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)（語言、注意、執(zhí)行運動控制、工作記憶、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)），許多學(xué)者在此基礎(chǔ)上嘗試運用不同rs-fMRI數(shù)據(jù)處理分析方法對OSAHS患者大腦各神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析。

目前常用的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理分析方法包括局部方法[局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）]、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）[基于種子點的FC、獨立成分分析（independent component analysis，ICA）、體素鏡像同倫連接]、圖論方法[基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析、度中心性（degree centrality，DC）分析]。

2 OSAHS的局部方法

2.1 ReHo ReHo是基于數(shù)據(jù)處理驅(qū)動對大腦局部進(jìn)行分析，以其在大腦內(nèi)部劃分的每一個體素與相鄰體素之間存在時間序列上的一致性為主要理論研究基礎(chǔ)。主要通過精確計算每一個體素的肯德爾和諧系數(shù)，以此間接反映人體局部腦區(qū)內(nèi)各神經(jīng)元自發(fā)活動的高度同步性。ReHo值高低與大腦區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞活動程度一致性水平高低相對應(yīng)。

張泉[9]采用ReHo方法研究OSAHS，發(fā)現(xiàn)ReHo值升高的腦區(qū)以感覺運動相關(guān)區(qū)域為主，ReHo值降低的腦區(qū)以認(rèn)知相關(guān)區(qū)域為主，推測OSAHS患者認(rèn)知功能下降與相關(guān)腦區(qū)損傷有關(guān)。其他研究[10-12]進(jìn)一步證實認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的一致性改變。多項研究對治療前后OSAHS進(jìn)行對比，評估治療方式的有效性，穆新暖等[13]對持續(xù)正壓通氣治療前后OSAHS患者、張蓮[14]對手術(shù)治療前后OSAHS患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)正壓通氣和手術(shù)治療緩解患者通氣障礙后，部分腦區(qū)ReHo值較前明顯增大，表明及時干預(yù)治療能在一定程度上改善腦功能損害，但是這些腦區(qū)尚處于代償階段，并未完全恢復(fù)成正常的功能狀態(tài)，因此還需要更長期追蹤隨訪判斷遠(yuǎn)期預(yù)后。陳婷等[15]對OSAHS分析發(fā)現(xiàn)，ReHo值變化的區(qū)域主要位于右側(cè)大腦半球，表明大腦半球之間出現(xiàn)不對稱性分布，大腦之間的平衡重新排列，且以右側(cè)為主，其原因可能是由于血液對兩側(cè)大腦半球間的供應(yīng)不同，或是其他因素造成，但目前并未研究這種左、右側(cè)大腦半球的不對稱性分布。

2.2 ALFF ALFF從能量角度對相應(yīng)體素的血氧信號進(jìn)行量化，從而間接反映腦神經(jīng)元自發(fā)性活動的強弱水平。神經(jīng)元自發(fā)活動增強時，ALFF增大，反之減低，在此基礎(chǔ)上部分學(xué)者對OSAHS患者進(jìn)行腦功能狀態(tài)研究。

秦粽園等[16]發(fā)現(xiàn)組成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的部分腦區(qū)如雙側(cè)海馬等發(fā)生ALFF改變，推測這些功能異常腦區(qū)造成記憶力、情緒等相關(guān)的高級功能改變；同時，參與執(zhí)行功能的右側(cè)額中回ALFF增高，提示大腦發(fā)生代償彌補部分腦區(qū)活性下降的變化。Khuu等[17]也發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)功能受到間歇性缺氧的影響，從而發(fā)生功能改變。張慧欣[18]對手術(shù)前后中重度OSAHS進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腦區(qū)ALFF較術(shù)前增高，相應(yīng)腦功能出現(xiàn)改變，可能對患者的認(rèn)知功能有所緩和，但是否會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)還需更大樣本量和縱向研究證實。李海軍等[19]分析不同頻段下腦區(qū)ALFF的變化，發(fā)現(xiàn)slow-4頻段較slow-5頻段顯示出更廣泛的ALFF差異腦區(qū)，表明slow-4頻段對于探測大腦的自發(fā)性活動更具有敏感性。

3 OSAHS的FC

3.1 基于種子點的FC 基于種子點的FC屬于模型驅(qū)動方法，這種方法是根據(jù)研究者選取的種子點即感興趣區(qū)的平均時間序列與全腦各體素的時間序列做相關(guān)分析。雖然它能夠較直觀、準(zhǔn)確地詮釋整個研究的主要結(jié)果，但是同時需要研究者在借助主觀先驗知識的基礎(chǔ)上事先準(zhǔn)確選取種子點，研究者的主觀先驗意識會直接影響整個研究結(jié)果，選取的種子點不同，結(jié)果可能會出現(xiàn)較大差異。

劉玉婷[20]選取后扣帶回為種子點研究OSAHS患者靜息態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的FC的變化，發(fā)現(xiàn)FC改變的腦區(qū)與OSAHS患者的認(rèn)知相關(guān)功能特征存在顯著相關(guān)性，從而推測大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)FC異常可能參與了患者認(rèn)知功能損傷，為解釋OSAHS患者認(rèn)知損害的神經(jīng)病理生理機制提供一定的見解。Song等[21]以海馬和尾狀核為種子點，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者海馬與丘腦、海馬旁回等腦區(qū)FC受損，可能是患者出現(xiàn)抑郁癥狀和焦慮情緒的基礎(chǔ)；左、右尾狀核與雙側(cè)額下回、右側(cè)角回FC受損，推測可能是造成OSAHS患者獎賞處理和認(rèn)知能力損害的原因。Park等[22]選取島葉為種子點，發(fā)現(xiàn)島葉與全腦多個腦區(qū)之間出現(xiàn)異常連接，包括額葉、頂葉、扣帶回等腦區(qū)，這些受影響的腦區(qū)主要參與自主神經(jīng)、情感、感覺運動以及認(rèn)知等功能，同時這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常可能會影響相應(yīng)副交感與交感神經(jīng)的相互作用以及感覺運動的整合，而這些異常的FC可能是由于腦結(jié)構(gòu)改變所致；但并未同時進(jìn)行腦灰質(zhì)體積分析，如需要分析腦功能與結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性，還需進(jìn)一步行功能和結(jié)構(gòu)相結(jié)合的多模態(tài)研究。此外，Kang等[23]對高原地區(qū)OSAHS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)后扣帶回與大腦其他腦區(qū)的FC并未出現(xiàn)明顯變化，推測可能是由于長期缺氧環(huán)境大腦產(chǎn)生了適應(yīng)性。Qin等[24]同樣對高海拔地區(qū)OSAHS患者進(jìn)行分析，卻發(fā)現(xiàn)后扣帶回FC出現(xiàn)異常改變。兩項研究結(jié)果相反，其原因可能是兩者納入患者的嚴(yán)重程度和樣本量不同。

3.2 ICA ICA屬于數(shù)據(jù)驅(qū)動的多元分析方法，是由現(xiàn)代盲源圖像分離分析技術(shù)逐步發(fā)展而來的一種信號圖像處理分析方法，與種子點FC不同，它不需要假設(shè)模型，直接將源信號分解為相互獨立的成分。這種方法也存在一些缺點，如獨立信號的個數(shù)不能確定、對分解后獨立信號的理解比較難等。

通過ICA技術(shù)的運用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了視覺網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和額頂網(wǎng)絡(luò)等具有高重復(fù)性的大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上許多學(xué)者深入探索各網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在機制，為探明OSAHS的認(rèn)知損害等提供進(jìn)一步的見解。Zhang等[25]運用ICA方法確定了7個感興趣的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的認(rèn)知和感覺運動相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)受到損害，但是對于視覺和聽覺網(wǎng)絡(luò)的功能并未發(fā)現(xiàn)異常改變；孫雨美[26]同樣發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的多個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)存在FC異常。目前研究最多的是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，它負(fù)責(zé)維持人腦靜息狀態(tài)下最基本的認(rèn)知活動，既往研究[27-28]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及其亞區(qū)在一定程度上受到損傷，但是部分研究結(jié)果表明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中的FC與認(rèn)知功能無必然聯(lián)系，因此還需進(jìn)一步擴大樣本量并分析不同病情程度OSAHS的認(rèn)知變化。Taylor等[29]提取凸顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SN內(nèi)的FC強度與神經(jīng)節(jié)后肌肉交感神經(jīng)活動突發(fā)事件（burst incidence，BI）呈顯著正相關(guān)，而與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的FC無關(guān)，表明BI與SN內(nèi)的FC之間具有特異性并具有興奮交感神經(jīng)的作用；同時，Lin等[30]發(fā)現(xiàn)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中較強的交感神經(jīng)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中較弱的副交感神經(jīng)會影響神經(jīng)內(nèi)在結(jié)構(gòu)。

3.3 體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC） VMHC主要分析兩側(cè)大腦半球之間的功能連通性，目前已經(jīng)廣泛用于研究多種疾病大腦半球間的FC，如帕金森病、癲癇、抑郁癥等[31-33]。目前運用VMHC研究OSAHS的報道較少，Liu等[34]采用VMHC方法對OSAHS患者進(jìn)行大腦半球間的FC分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS患者兩側(cè)距狀回和楔前葉的VMHC明顯增高，同時呼吸暫停低通氣指數(shù)和上述腦區(qū)VMHC的變化系數(shù)呈正相關(guān)，而楔前葉是組成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要部分，由此推測反復(fù)呼吸暫停會引發(fā)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能異常，同時大腦為了維持正常的活動，會發(fā)生相應(yīng)的代償反應(yīng)，以補償活性下降腦區(qū)的功能。

4 圖論方法

4.1 基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò) Watts等[35]于1998年首次提出“小世界”網(wǎng)絡(luò)的概念，它介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)與隨機網(wǎng)絡(luò)之間，兼有較高的聚類系數(shù)（Cp）和較短的最短路徑長度（Lp）的拓?fù)鋵傩裕从称涔δ芊蛛x與整合的特性，從而保證網(wǎng)絡(luò)在局部和全局水平高效而低耗能的信息交流。Park等[36]運用圖論方法研究OSAHS患者全腦FC與網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾g的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的FC異常累及整個大腦，同時大腦網(wǎng)絡(luò)的整合效率明顯降低。Huang等[37]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的Cp、Lp、局部效率和全局效率明顯降低，表明小世界拓?fù)鋵傩缘淖兓赡茉从诖竽X功能障礙，并且可能反映大腦功能損害。既往研究[38-41]也表明OSAHS組與對照組在功能網(wǎng)絡(luò)中均表現(xiàn)出小世界特性，前者的拓?fù)鋵傩杂兴淖?，從而提示OSAHS患者的功能網(wǎng)絡(luò)在局部和整體水平上仍表現(xiàn)為信息傳遞的高效性和低耗能性，但其內(nèi)部傳導(dǎo)效率降低。

4.2 DC 基于體素水平的DC是一種基于圖論的體素水平網(wǎng)絡(luò)測量工具，DC表示給定體素與其余全腦體素的FC的數(shù)量，而不是特定節(jié)點或區(qū)域之間的連接數(shù)量?；隗w素的DC可以實現(xiàn)繪制大腦功能中樞，而不需要事先確定節(jié)點或感興趣區(qū)。這種方法可靠性更強，同時在敏感性和特異性方面有顯著優(yōu)勢，能夠使腦網(wǎng)絡(luò)連接更完整、快捷，更加有效地利用信息資源，從而更好地體現(xiàn)大腦功能改變。Li等[42]對重度OSAHS患者的大腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病例組和對照組的功能中樞在空間上呈現(xiàn)較高的相似性，但病例組部分腦區(qū)DC值表現(xiàn)異常，如后扣帶回、左額上回等的DC值減低，右側(cè)眶額葉、雙側(cè)小腦后葉等的DC值增高，表明OSAHS患者的中樞功能出現(xiàn)異常，并且后扣帶回和左側(cè)額上回的DC值與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分呈顯著正相關(guān)，而這兩個腦區(qū)參與認(rèn)知，為進(jìn)一步了解OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙提供了思路。

綜上所述，不同數(shù)據(jù)分析方法均能夠分析OSAHS患者的腦功能改變，包括代償性和失代償性變化，由此能夠更好地認(rèn)識疾病臨床癥狀與腦功能改變之間的關(guān)系，為進(jìn)一步探索疾病的神經(jīng)病理生理機制提供方向。然而，目前多數(shù)研究均關(guān)注中重度OSAHS患者，對輕度患者研究較少，同時缺乏對疾病的縱向研究。在今后的研究中，擴大對輕度OSAHS患者的研究和長期隨訪不同嚴(yán)重程度患者腦功能變化的比較分析，能夠更好地認(rèn)識疾病的發(fā)展過程?？傊瑢τ贠SAHS患者腦功能變化分析有待更高水平的研究方法完善，不斷深入、發(fā)展影像技術(shù)，提供更精確的診斷，以便臨床能夠更高效地治療。