孫紅雙，任蕓蕓

復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院超聲科，上海 200082；*通信作者 任蕓蕓 renyunyun@hotmail.com

胎盤是胚胎發(fā)育時高度血管化的器官，它將生長發(fā)育中的胎兒與子宮壁相連接。胎盤的正常灌注和功能對于母體和胎兒循環(huán)中氧和營養(yǎng)物質(zhì)的交換以及胎兒血液中廢物的排出至關重要。超聲為胎盤結(jié)構(gòu)成像開辟了一條新的途徑——多普勒超聲可以提供與胎盤功能和胎兒生長發(fā)育密切相關的血管灌注信息。盡管胎盤對胎兒的重要性已達成共識，但在產(chǎn)科臨床實踐中更多地關注對胎兒的檢查，而忽略了胎盤的因素。本文擬對目前胎盤功能超聲成像的新興技術、未來發(fā)展趨勢和在圍生醫(yī)學中可能的臨床應用進行綜述。

1 胎盤功能檢查的必要性

胎盤是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，是胎兒的生命維持系統(tǒng)，保障母體和胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間以最大效率進行營養(yǎng)物質(zhì)及氣體交換，直至胎兒發(fā)育成熟。同時，胎盤是一個動態(tài)的結(jié)構(gòu)，在整個妊娠過程中重塑和生長，包括內(nèi)皮細胞通過滋養(yǎng)細胞侵入母體螺旋動脈，形成低阻力、高電容的通道，為發(fā)育中的胎兒提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，以滿足其在妊娠過程中的生理需求。胎盤的結(jié)構(gòu)與其功能相互交織，發(fā)育過程中經(jīng)歷的生物力學和化學力學變化可能促進胎盤的正常生長發(fā)育，為維持胎盤的正常功能提供正向反饋[1]。

胎盤功能不全是母親向胎兒輸送氣體和營養(yǎng)物質(zhì)減少的癥狀的總稱。與胎盤功能不全相關的病理包括先兆子癇、胎兒生長受限/宮內(nèi)生長受限、胎齡小和妊娠糖尿病等。胎盤功能不全也可能與自發(fā)性早產(chǎn)和妊娠失敗有關[2]，如合胞滋養(yǎng)細胞極易受到氧化應激的影響，可能導致早孕流產(chǎn)。

胎盤在人體內(nèi)生存期最短，但卻是非常重要的器官，對母嬰圍生期甚至終身健康均具有很大的影響。胎盤功能異常會導致各種妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生，并且影響深遠，其大小、形態(tài)及血流量等與母嬰孕期及產(chǎn)后長期健康狀況密切相關。進行胎盤研究可以獲得更具體的信息，有助于改善對妊娠并發(fā)癥及胎兒發(fā)育異常等疾病的深度認識。醫(yī)學成像技術對于認識胎盤功能在妊娠健康和進展中的影響發(fā)揮重要作用。

2 傳統(tǒng)超聲檢查技術

盡管對妊娠系統(tǒng)的研究不斷增加，但目前對于其正常血管解剖和對胎盤交換功能的理解仍較為有限。由于無法對妊娠子宮進行侵入性測量，并且使用的成像設備在妊娠安全等方面存在局限性，給胎盤功能研究帶來了許多挑戰(zhàn)。

超聲是產(chǎn)前檢查胎盤的主要方法，可以探查胎盤大小、形態(tài)、厚度、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）等的變化[3]。與MRI或CT相比，超聲檢查具有無創(chuàng)、實時、便捷、無輻射等優(yōu)點。然而在產(chǎn)前診斷中，僅有限的形態(tài)學變化等能用超聲波檢測到，多普勒超聲測量的胎盤阻力指數(shù)也僅用于間接評估和量化胎盤功能障礙的嚴重程度。此外，聲雜波和噪聲衰減也會影響胎盤解剖結(jié)構(gòu)的探查?，F(xiàn)有的臨床成像系統(tǒng)尚不能提供有關胎盤功能和胎兒環(huán)境的可操作信息，目前新興的成像方法著重考慮最小化細胞損傷、造影劑的無毒性、潛在的臨床可行性、成像深度和敏感性等，在保障妊娠安全的前提下，努力實現(xiàn)胎盤功能的精準評估。

3 新興超聲成像技術

3.1 三維能量多普勒（three-dimensional power Doppler，3DPD）胎盤血流血管化定量分析 3DPD是用于量化胎盤和子宮肌層的血管形成技術，可以直接評價血液灌注器官的感興趣區(qū)域。多項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，3DPD對妊娠12周左右子癇前期疾病具有很好的預測能力[4-5]。這種定量基于3個典型指標：血管生成指數(shù)（vascularization index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）和血管化血流指數(shù)（vascularization flow index，VFI）。VI是在給定的興趣體積中，顏色編碼的體素（帶有流動的血液）與所有體素的比率。FI是分段體塊血管中所有彩色編碼體素的平均值，以任意單位表示。VFI是后兩個指標的乘積。

盡管能量多普勒獲得的血管體積分數(shù)是對胎盤功能的間接測量指標，但其與胎盤結(jié)構(gòu)關系更密切，對評估胎盤發(fā)育和晚期風險具有重要價值[6]。使用3DPD評估胎盤功能研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期[6]和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩[7]患者的VI顯著降低。Lin等[8]發(fā)現(xiàn)3DPD檢測的胎盤VI、FI、VFI的變化趨勢與孕婦血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-2、促血管生成素-2水平密切相關。3DPD指標在預測妊娠早期子癇疾病方面較子宮動脈搏動指數(shù)具有較大優(yōu)勢[9]。使用能量多普勒評估正常和妊娠前糖尿病患者的胎盤血管系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胎盤血管體積分數(shù)降低[10-11]。

然而，使用能量多普勒會使胎兒暴露于更高的超聲能量水平下，并且由于數(shù)據(jù)測量算法，機器環(huán)境設置不同以及觀察者自身和觀察者之間獲取和分析數(shù)據(jù)差異等問題會對結(jié)果產(chǎn)生較大影響，3DPD胎盤血流血管化定量分析暫時無法全面應用于臨床胎盤功能檢測[12]。目前研究證實，VI和VFI對宮內(nèi)生長受限和子癇前期的預測能力高于臍動脈搏動指數(shù)[13]。

3.2 胎盤彈性模量評價 胎盤超聲彈性成像是一個相對較新的研究領域。超聲橫波彈性成像或聲輻射力脈沖成像均可用于無創(chuàng)評估胎盤組織組成，作為胎盤功能的間接指標。橫波彈性成像利用高強度超聲脈沖產(chǎn)生橫波，然后利用低強度超聲測量橫向傳播的橫波速度評估組織彈性。Sugitani等[14]提出基于超聲彈性成像的聲輻射力脈沖成像，它涉及在目標組織中使用一個短的聲推動脈沖。最初的胎盤超聲彈性成像研究測量了妊娠晚期人胎盤的彈性模量，發(fā)現(xiàn)彈性模量與子宮動脈搏動指數(shù)無關，是一個獨立的評估指標[15]。隨后的研究證實胎兒生長受限與分娩后胎盤硬度增加有關，近年在測量妊娠中期和晚期胎盤時發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的胎盤較正常胎盤更硬[16-17]。妊娠糖尿病患者也具有較高的胎盤硬度[18]，并且胎盤彈性與胎齡和胎盤成熟度無顯著相關。另有研究發(fā)現(xiàn)灌注期胎盤有血管收縮和血管擴張表現(xiàn)，誘導血管功能改變影響測量的橫波速度[19]。

剪切波彈性成像在臨床應用中面臨一些挑戰(zhàn)，特別是因為最大成像深度通常在8 cm左右，在很多條件下探查受限；同時對于體型纖瘦者，胎盤的前部組織可能較薄，彈性成像測量可能會受到換能器壓力的影響；此外，孕婦的呼吸等各種生理因素可能引起胎盤彈性模量的變化；且該方法的特殊性限制了其在后置胎盤功能診斷和監(jiān)測中的適用性。盡管胎盤彈性成像測量技術的質(zhì)量和穩(wěn)定性有待提高，但是這項技術在妊娠期間測量可能比較安全，并且相對容易實施。

3.3 人工智能技術的應用 傳統(tǒng)的胎盤成熟度分級依賴于醫(yī)師的主觀判斷而且耗時較多，容易產(chǎn)生重復性及冗余性。劉智等[20]提出胎盤成熟度自動分級，運用零極點模型分析臍血流音頻多普勒信號參數(shù)分布規(guī)律，為胎盤自動分級的進一步研究提供了思路。Lei等[21]提出一種多模態(tài)多角度的判別式學習融合方法，利用高斯混合模型對圖像的高層信息特征提取及聚合，獲得更全面的信息，并取得了良好的診斷性能。

盡管胎盤成熟度自動分級大大提高了評估效果，但傳統(tǒng)的機器學習提取的有效特征十分有限，特征包含的細節(jié)信息也存在一定的限制[22]。隨著信息學的發(fā)展，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡等方法可以從大數(shù)據(jù)中提取更全面、更高級的特征。姜峰等[23]利用深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡提取卷積特征，并將其與手工特征結(jié)合形成混合描述符，精確度高達94.15%，比單一使用手工特征模型提升3.01%。

目前胎盤成熟度分級不能完全代表胎盤功能，兩者并不存在絕對的相關性；且由于超聲圖像質(zhì)量、機器調(diào)試等方面的影響，給評估模型的建立帶來了諸多挑戰(zhàn)。但計算機算法通過高分辨率成像將觀察到的解剖變化與功能聯(lián)系起來，并結(jié)合常規(guī)臨床超聲指標，從而獲得鑒別正常和異常妊娠的新技術。Schilpzand等[24]提出了一種從二維超聲成像自動定位胎盤位置的深度學習模型，對胎盤超聲圖像進行二維超聲分割。Gupta等[25]結(jié)合深度學習技術通過超聲胎盤圖像的紋理分析預測妊娠期高血壓疾病，敏感度為60.4%～83.5%。這種先進的建模方法帶來了機遇，表明未來研究的途徑是提供模型，既能提供正常妊娠的生理學特征，也能快捷、簡便地協(xié)助臨床決策。未來可以進一步探索圖像的超分辨率提取，結(jié)合多病種、多模態(tài)、多組學大數(shù)據(jù)等，融合各方面的數(shù)據(jù)分析胎盤的異質(zhì)性，更精確地評估胎盤功能。

3.4 高分辨率多普勒超聲 胎盤血管中的血流量減少是胎盤發(fā)育的一個重要特征，降低血壓和血流量能促進母體和胎兒間的營養(yǎng)物質(zhì)和氣體運輸。然而，傳統(tǒng)多普勒超聲對較慢血流的敏感度有限。有研究提出通過改變采集方法或圖像處理方法提高多普勒超聲的敏感度[26]。使用平面波超聲的超快多普勒使微血管中定向慢血流的測量成為可能。這種使用非聚焦超聲波進行更快圖像采集的技術的啟動，實現(xiàn)了高幀速率多普勒圖像[27]。近期有研究基于幀乘和非線性復合進行超快功率多普勒成像，實現(xiàn)了敏感度更高的超快采集；利用這種成像方法可以在不損失時間分辨率的情況下提高微血管成像的圖像質(zhì)量[28]。超快多普勒超聲向臨床轉(zhuǎn)換的考慮因素是重要組織深度是否可以實現(xiàn)高敏感度所需的高幀速率。平面波傳輸間隔時間必須足以記錄背散射回波，采集時間必須延長，以獲取組織內(nèi)部深層特征的背散射。

Hasegawa等[29]描述了一種新型超級微血管成像（microvascular-flow，MV-Flow），可以提供高分辨率血管分支細節(jié)，而不需要超聲造影劑。超級MVFlow在保持相對高幀率的同時，改善了對低速血流的檢測。Mack等[30]證實了該技術識別胎盤微血管模式的能力。Chen等[31]運用MV-Flow技術評估胎盤床微血管結(jié)構(gòu)，探討其在正常妊娠及胎兒生長受限中的可行性及臨床應用價值，MV-Flow技術可以評價微血管慢血流速度。未來需要更多的研究驗證該技術在臨床實踐和妊娠結(jié)局影響中的應用。

通過標準功率多普勒采集實現(xiàn)的后處理方法可以減少大多數(shù)超聲圖像中明顯的背景斑點，稱為相干流量功率多普勒，可以提高成像測量的信噪比，并提高對低流量的敏感度。近年研究表明，與傳統(tǒng)的功率多普勒處理方法相比，相干流量功率多普勒的信噪比明顯提高，并在肝臟等疾病探究中得到重要應用[32-33]。然而，相干血流功率多普勒用于改進胎盤血管緩慢血流的檢測尚有待在胎盤血管系統(tǒng)中進行測試。

3.5 超聲造影 超聲造影已廣泛應用于各實質(zhì)器官疾病的診斷及鑒別診斷[34-36]，還可以提高胎盤灌注方面的測量準確性。充滿氣體的微泡強烈反射入射的超聲能量，創(chuàng)造灌注組織和血管系統(tǒng)的高對比度超聲圖像。Ragavendra等[37]使用該技術發(fā)現(xiàn)了恒河猴絨毛間血流量的高對比度圖像，并無組織嚴重損傷證據(jù)。有研究[38]提出使用體外灌注的人胎盤，可以通過注射Albunex造影劑研究胎兒血流，也可以在胎兒動脈中注射血管收縮劑或血管擴張劑觀察反應變化，但離體胎盤研究仍有局限性。通過對大鼠進行縱向成像，以證明通過組織學評估的血管密度與微泡注射后觀察到的超聲造影增強之間的相關性[39]。超聲造影顯示，中膜三角、胎盤血容量和局部血流量均隨胎齡增加而增加，值得注意的是，上述研究中胎兒循環(huán)中未檢測到微泡，可能提示造影劑的微氣泡無法穿透胎盤屏障[39]。妊娠1個月后人類胎盤灌注的區(qū)域差異即可見。胎盤未顯示細胞凋亡、硝化和氧化應激等可證實的組織學損傷[40]，也未顯示用電子顯微鏡可證實的合胞滋養(yǎng)細胞微絨毛超微結(jié)構(gòu)損傷。這項結(jié)果均在獼猴研究中得到證實。超聲造影劑已被批準用于心臟和肝臟成像，一旦證實妊娠期安全使用，造影劑可以廣泛應用于胎盤灌注評估。

4 展望

獲得胎盤的功能信息對早期子癇前期、胎兒生長受限或妊娠糖尿病的診斷和治療有重要輔助價值，但仍然是一個重大挑戰(zhàn)。迫切需要新興的功能或分子成像技術進一步探索群體的異質(zhì)性。目前單一的成像方法無法提供胎盤功能表型的所有相關信息，因此多模式成像方法評估胎盤的血液灌注、氧和營養(yǎng)輸送成為研究的關鍵。超聲成像的低成本和患者可及性等具有很大優(yōu)勢，但在很多技術和環(huán)境條件方面存在各種限制。因此，測量指標的量化和測量結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性將在臨床實施中帶來挑戰(zhàn)，并應成為未來研究的關注熱點。