饒志紅 楊文明 李 祥 黃 鵬 胡 雅 郝文杰 魏濤華

1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230038；3.新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038

認知是指大腦接收到信息指令將其加工處理，變成自己的想法，進而獲得知識的過程。認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時空定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達及應用等方面。認知功能障礙屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，主要表現(xiàn)為記憶障礙、計算力障礙、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙、失用、失語、失認、癡呆等，可見于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾茨海默病、血管性認知障礙、路易體癡呆、Pick病等[1]。認知障礙常見于老年人，屬中醫(yī)“ 癡呆”范疇，此病以腎精虧虛、髓海不足為主要病因病機，中醫(yī)認為腎藏精，精生髓，“ 諸髓者，皆屬于腦”……腎精虧虛，髓海失充，腦失所養(yǎng)，髓空腦萎，神機失用而出現(xiàn)認知障礙甚至癡呆證，因此補益腎精是中醫(yī)治療認知功能障礙的重要治法。素有“ 沙漠人參”之稱的肉蓯蓉具有補腎、益精血之效，歷代益智類方劑中肉蓯蓉的出現(xiàn)率僅次于人參[2]。

肉蓯蓉(Cistanche)俗稱大蕓、精筍、縱蓉、肉松蓉、地精、寸蕓，主要分布在沙漠、荒漠等干燥地帶，全球有約22種。中國的肉蓯蓉屬植物產(chǎn)自內(nèi)蒙古、甘肅、青海等西北部地區(qū)，主要包括荒漠肉蓯蓉(CistanchedeserticolaY.C.Ma)、管花肉蓯蓉(CistanchetubulosaWight)、鹽生肉蓯蓉(CistanchesalsaG.Beck)以及沙蓯蓉(CistanchesinensisG.Beck)等[3]。

早在《神農(nóng)本草經(jīng)》即謂本品“ 養(yǎng)五臟，強陰，益精氣”，另相關(guān)文獻中指出肉蓯蓉“ 命門相火不足者，以此補之，乃腎經(jīng)血分藥也”。明代倪朱謨《本草匯言》言： “ 肉蓯蓉，養(yǎng)命門，滋腎氣，補精血之藥也……此乃平補之劑，溫而不熱，補而不峻，暖而不燥，滑而不泄，故有從容之名?！北酒啡肽I而補精血，能益水中之火，滋腎補精而生髓益腦，從而達到改善認知障礙的目的。

陳靜等[4]基于網(wǎng)絡藥理學對肉蓯蓉進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉可以改善患者的認知功能。張開梅[5]根據(jù)通路分析相關(guān)靶蛋白之間的關(guān)系，結(jié)果顯示肉蓯蓉具有神經(jīng)保護作用，主要是通過調(diào)節(jié)CTNNBI、PTGS2、HMOXI等潛在靶點與Wnt、P13K-AKT等信號通路，從而改善認知功能。賈建新等[6]研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉可以改善快速老化癡呆小鼠(SAMP8)的學習記憶能力。王晴[7]將124例癡呆患者隨機分為兩組，治療組予肉蓯蓉總苷膠囊，對照組予安理申，結(jié)果顯示治療組的癡呆情況明顯改善，同時副作用明顯低于對照組。綜上所述，肉蓯蓉及其提取物可以有效改善認知功能障礙，用于治療阿爾茨海默病、血管性癡呆等疾病[8]。文章主要是介紹肉蓯蓉改善認知功能的化學成分及其作用機制相關(guān)研究進展，進而為其臨床應用提供科學依據(jù)。

1 肉蓯蓉的化學成分

肉蓯蓉中包含豐富的化學成分，目前國內(nèi)外科研人員已從中分離出一百多種化合物，以苯乙醇苷類、糖類、環(huán)烯醚萜及其苷類、木脂素及其苷類、氨基酸類、甾醇、生物堿等多見[9-10]，其中，苯乙醇苷類及糖類等化合物對于認知功能具有改善作用。

1.1 苯乙醇苷類化合物 苯乙醇苷類化合物(phenylethanoid glycosides, PhGs)是肉蓯蓉屬肉質(zhì)莖的主要活性成分，同時《中國藥典》也指出苯乙醇苷類化合物是鑒別和測定“ 肉蓯蓉”含量的重要成分。劉文靜等[11]通過相關(guān)實驗研究在肉蓯蓉中提取出了12個苯乙醇苷類化合物，分別為毛蕊花糖苷(verbascoside,VB)、肉蓯蓉苷C、鹽生肉蓯蓉苷 D和松果菊苷。其中文獻記錄的第一個苯乙醇苷類化合物即是松果菊苷。張開梅[12]從肉蓯蓉總苷(glycosides of cistanche，GCs)中分離到了異類葉升麻苷、管花苷B、類葉升麻苷。屠鵬飛等[13]指出苯乙醇苷類化合物具有補腎壯陽的作用。苯乙醇苷類中的松果菊苷、毛蕊花糖苷及麥角甾苷具有抗氧化、改善學習記憶能力等作用[14]。此外，研究[15]發(fā)現(xiàn)苯乙醇苷類能夠發(fā)揮神經(jīng)保護、抗炎等作用。

1.2 糖類及其衍生物 分離純化后，通過對單糖進行成分分析得出，單糖主要包括葡萄糖、果糖、甘露醇、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等成分。這些單糖通過糖苷鍵構(gòu)成直鏈或含支鏈的多糖。研究[16-20]表明D-甘露醇和肉蓯蓉多糖(CDPS)具有延緩皮膚衰老、增強機體免疫功能、激活超氧化物歧化酶和降低體內(nèi)脂質(zhì)堆積等作用。蔡克瑞等[21]發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉多糖可以減少神經(jīng)細胞的凋亡，保護D半乳糖致衰小鼠的腦神經(jīng)細胞，同時可以提高機體免疫力[15]。

2 肉蓯蓉改善認知功能的作用機制

研究表明，肉蓯蓉除具有保肝、抗癌、抗輻射、降血糖、抗變態(tài)反應、抗惡性細胞增殖等功能，還具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫和保護神經(jīng)功能等作用，從而改善認知功能障礙[18,22-27]。

2.1 清除β-淀粉樣蛋白 AD組織病理學上的典型改變即為β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)在神經(jīng)細胞外沉積而形成的神經(jīng)炎性斑，因此Aβ清除能力下降，則會導致Aβ沉積，從而影響認知功能。羅蘭等[28]通過對Aβ所致的AD模型大鼠進行實驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷能夠增強Aβ清除能力，促進模型大鼠受損神經(jīng)細胞的恢復，從而改善認知功能。陶義存等[29]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉可以抑制實驗性AD小鼠β-淀粉樣蛋白斑的沉積，清除Aβ，有利于膽堿能神經(jīng)元的功能得到恢復，從而改善認知障礙。

2.2 抗氧化、清除自由基 認知障礙的發(fā)生、發(fā)展與氧化應激密不可分，氧化應激是導致認知障礙的主要危險因素之一。王璐等[25]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷能夠使谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)及血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性得到較大程度提高，相反使丙二醛(malondialdehyde, MDA)的活性降低，使機體對自由基的清除能力增強，清除體內(nèi)過多的過氧化物，從而改善認知功能。黃惠蓮等[30]指出肉蓯蓉總苷可提高阿爾茨海默病模型鼠學習能力，主要是通過增強自由基清除酶活性，降低脂質(zhì)過氧化反應，使喹啉酸誘導的腦細胞凋亡得到抑制，減少腦組織鈣含量，從而提高學習記憶能力，改善認知功能。蔡克瑞等[21]將癡呆小鼠分為不同對照組及觀察組，通過研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉多糖組血清超氧化物歧化酶活性及谷胱甘肽過氧化物酶活性得到提高，同時神經(jīng)細胞DNA損傷得到一定程度的修復，認知功能得到改善。肉蓯蓉中的類葉升麻苷可以抵抗淀粉樣蛋白Aβ25-35誘導的SH-SY5Y細胞損傷，主要是通過抗氧化或調(diào)節(jié)細胞色素C、Bcl-2及caspase-3細胞凋亡通路來實現(xiàn)的，從而改善AD患者的認知功能[31]。松果菊苷通過對D-半乳糖所導致的大鼠海馬組織中的淀粉樣沉積發(fā)揮抵抗作用，從而有利于清除氧自由基，減輕由于氧自由基損傷而導致的細胞變形與丟失，改善AD大鼠的學習記憶能力[32]。

2.3 抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用 導致認知障礙發(fā)生的另一個重要原因是小膠質(zhì)細胞被激活、大量的炎癥因子和免疫補體蛋白被釋放。松果菊苷通過減少PC12細胞內(nèi)的活性氧簇(ROS)生成而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用，改善認知功能[26]。而肉蓯蓉總苷可以明顯增強D-半乳糖誘導的衰老小鼠淋巴細胞轉(zhuǎn)換能力及腹腔巨噬細胞吞噬功能，同時可以提高NK細胞活性、CD4+T細胞和CD8+T細胞含量及外周血IL-2含量，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，提高學習記憶能力[33]。張雨荷等[34]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉低分子糖及多糖都能夠使RAW264.7細胞的吞噬活性增強，有利于RAW264.7細胞釋放NO，但只有肉蓯蓉低分子糖能夠使IKKβ/IκBα/NF-κB信號通路激活，有利于IL-6及TNF-α蛋白的表達，從而使細胞的免疫吞噬功能得到激活。其中，甘露醇能夠明顯增強巨噬細胞的吞噬活性。肉蓯蓉具有多種化學成分，其中肉蓯蓉糖類是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，主要活性成分為甘露醇[35]。

2.4 抑制神經(jīng)細胞凋亡 在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程中，神經(jīng)細胞起著重要作用，神經(jīng)細胞一旦凋亡，從而導致神經(jīng)元細胞功能障礙，導致認知功能損害，因此，防治認知障礙的最終目標是保護神經(jīng)、延緩神經(jīng)元死亡。神經(jīng)元的凋亡過程主要包括氧化應激和線粒體膜電位下降。居博偉等[36]通過對AD小鼠進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯乙醇苷能夠降低小鼠海馬區(qū)Aβ1-42、Aβ1-40蛋白的表達，影響Aβ級聯(lián)反應，從而保護神經(jīng)元，改善AD小鼠的學習記憶能力。研究[37]表明松果菊苷可以抑制由于活性氧而導致的細胞內(nèi)大量游離鈣蓄積，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用以改善認知功能。毛蕊花糖苷是Nrf2的激活劑和HO-1表達的誘導劑，通過HO-1的上調(diào)起到抗氧化、減輕神經(jīng)毒性的作用，從而抑制神經(jīng)細胞凋亡，提高學習記憶能力[38]。羅蘭等[28]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷可以減輕實驗性AD大鼠海馬CA1區(qū)受損神經(jīng)細胞的病理狀態(tài)，同時可以降低海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的損傷，從而起到改善認知功能的作用。實驗性大鼠雙側(cè)海馬注射Aβ25-35后，易導致海馬區(qū)域神經(jīng)元凋亡。苗鑫等[39]通過研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉毛蕊花糖苷可以有效保護由于對D-半乳糖誘導的PC12神經(jīng)細胞損傷，改善認知功能。宋青青[8]對雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎(2VO)的大鼠模型進行水迷宮實驗研究，大鼠2VO模型易造成大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元受損，而給予肉蓯蓉后，采用HE染色和Nissl染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥后神經(jīng)元細胞未見明顯損傷，表明肉蓯蓉具有保護神經(jīng)的作用，從而改善學習記憶能力[40]。

2.5 減輕缺血性腦損傷 近年來，針對認知障礙，尤其是阿爾茨海默病，神經(jīng)血管假說日漸出現(xiàn)在人們的視線中，研究[41]表明神經(jīng)元細胞凋亡也可由腦血管功能障礙所導致，缺血性腦損傷可降低Aβ清除能力，使細胞外Aβ沉積增加，導致認知障礙。腦缺血再灌注損傷主要涉及興奮性氨基酸(EAA)釋放增加、自由基生成增多、細胞內(nèi)鈣離子失穩(wěn)態(tài)、免疫炎性反應增加等多個環(huán)節(jié)，是一個比較復雜的級聯(lián)反應。選取腦缺血的大鼠，觀察再灌注后腦組織中天冬氨酸的含量，可發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷可降低其含量，同時可以調(diào)節(jié)大腦皮層EAA含量，從而減輕缺血性腦損傷，改善認知障礙[6]。

3 小結(jié)

眾所周知，中國已經(jīng)步入老齡化社會，健康中國已成為國家戰(zhàn)略。以認知障礙為主要表現(xiàn)的阿爾茨海默病、路易體癡呆、血管性癡呆等疾病已成為威脅中老年人身心健康的常見疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，加重家庭及社會的負擔，如何改善認知障礙是包括我國在內(nèi)的許多國家醫(yī)學研究的重點。肉蓯蓉性味平和，研究[22-24,42-43]表明肉蓯蓉及其提取物對人體多個系統(tǒng)疾病發(fā)揮有效作用，特別是在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出了良好的前景，尤其在改善認知障礙方面，且有良好的安全性。血腦屏障對于內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定發(fā)揮著重要作用，大部分藥物無法通過血腦屏障而限制了其中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的發(fā)揮，但肉蓯蓉的部分活性成分可以有效通過血腦屏障，從而發(fā)揮較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物學效應[44]。由于生物利用率較低，臨床使用受到一定限制，一些研究嘗試依據(jù)中醫(yī)理法方藥，通過PhGs脂質(zhì)體、納米顆粒、磷脂復合物等方法，改進肉蓯蓉傳統(tǒng)制劑，提高其生物利用度，將對肉蓯蓉和含肉蓯蓉的中藥復方防治認知障礙的深入研究提供有益思路。如楊文明教授創(chuàng)制的智腦膠囊，該制劑以肉蓯蓉為重要組成成分之一，大量研究[45-46]表明智腦膠囊具有擴張血管、抗氧化及清除自由基、保護腦細胞及神經(jīng)元等作用，從而改善認知功能。