余璐妮，王梓怡，字晨霞，梅志剛, 2*

逍遙散加減方治療慢性乙型肝炎臨床療效及安全性Meta分析

余璐妮1，王梓怡1，字晨霞1，梅志剛1, 2*

1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208 2. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院 國家中醫(yī)藥管理局中藥藥理科研三級實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002

評價逍遙散加減治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的臨床療效和安全性。電子檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫中逍遙散加減方治療CHB的中英文文獻(xiàn)，時間從建庫至2022年5月26日。由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)和評價納入研究偏倚風(fēng)險后，對資料進(jìn)行系統(tǒng)性評價和Meta分析。共納入30項(xiàng)研究，研究對象2705例。逍遙散加減方治療CHB在改善總有效率[RR＝0.78，95%CI（0.76，0.83），＜0.000 01]、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率[RR＝0.85，95%CI（0.80，0.91），＜0.000 01]、乙型肝炎e抗原（hepatitis Be antigen，HBeAg）轉(zhuǎn)陰率[RR＝0.65，95%CI（0.56，0.76），＜0.000 01]、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）[SMD＝?0.97，95%CI（?1.34，?0.60），＜0.000 01]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）[SMD＝?0.73，95%CI（?1.08，?0.50），＜0.000 01]和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）[SMD＝?1.03，95%CI（?1.42，?0.64），＜0.000 01] 等方面效果顯著優(yōu)于對照組。目前臨床證據(jù)表明，逍遙散加減方單用或聯(lián)合臨床常規(guī)藥物，治療CHB安全有效，但該研究結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

逍遙散；慢性乙型肝炎；Meta分析；乙肝病毒；總膽紅素；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染而致的肝臟慢性疾病，發(fā)展嚴(yán)重可導(dǎo)致肝硬化、肝癌等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1-2]。我國是一個乙肝大國，CHB病程長、傳染性強(qiáng)、治愈率低，因此CHB長期以來都是我國面臨的重大公共衛(wèi)生問題[3]。目前CHB治療的總體目標(biāo)是最大限度地抑制或消除HBV[3]。盡管核苷酸類似物或干擾素可以有效抑制HBV復(fù)制，但這些都不是治愈性治療[4]。這些藥物普遍存在著臨床治愈率低、停藥復(fù)發(fā)率高、患者需終身服藥等問題，導(dǎo)致極高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出及民生負(fù)擔(dān)[5]，故尋找有效治療CHB的臨床替代療法非常重要。

中醫(yī)認(rèn)為CHB常由濕熱疫毒之邪內(nèi)侵，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時發(fā)病，或因外感、情志、飲食、勞倦而誘發(fā)。本病的病位主要在肝，常多涉及脾、腎2臟及膽、胃、三焦等腑[6]。逍遙散為《太平惠民和劑局方》中的經(jīng)典方，具有調(diào)達(dá)肝氣、柔肝緩急、疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之效，可解兩脅作痛、頭痛目眩、神疲食少之證[7]，臨床多見于治療肝郁脾虛型的CHB，然而其療效和安全性目前尚缺乏循證證據(jù)。本研究擬對逍遙散加減方治療CHB的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，旨在系統(tǒng)評價逍遙散加減方治療CHB的療效和安全性，以期為臨床合理采用中醫(yī)藥防治本病提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象：符合CHB相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。即通過血清學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行HBV感染的診斷。乙型肝炎e抗原（hepatitis Be Antigen，HBeAg）的存在可診斷為感染，如果存在時間超過6個月，則提示慢性感染[8]。

（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為逍遙散加減方或逍遙散加減方聯(lián)合臨床常規(guī)用藥，對照組干預(yù)措施為臨床常規(guī)用藥，如有基礎(chǔ)干預(yù)措施要求試驗(yàn)組與對照組基礎(chǔ)干預(yù)措施相同。

（3）結(jié)局指標(biāo)：治療總有效率及肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率。其中，治療總有效率的評定標(biāo)準(zhǔn)為顯效：患者疾病癥狀消失，疼痛降低，肝功能檢查正常；有效：患者疾病癥狀降低，肝功能檢查改善；無效：上述效果未達(dá)到。

總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

（4）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），且接受治療4周以上。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取完整資料的文獻(xiàn)；③合并其他疾病或已發(fā)展為肝硬化、肝癌、肝衰竭等重癥肝病者。

1.3 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)、Web of Science、PubMed等數(shù)據(jù)庫中逍遙散加減方治療CHB的中英文文獻(xiàn)，時間為建庫至2022年5月26日。中文檢索詞包括逍遙散、加味逍遙散、逍遙散加減、逍遙丸、逍遙丸加味、慢性乙型肝炎、慢乙肝、乙肝等，英文檢索詞包括Xiaoyao Powder、Xiaoyao San、Rambling Powder、Xiaoyao pill、CHB、chronic viral hepatitis B和HBV等。中英文文獻(xiàn)檢索策略見表1。

表1 中英文文獻(xiàn)檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，意見不同時通過討論達(dá)成一致。首先通過閱讀標(biāo)題與摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其次對初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以確定是否納入研究，并剔除信息不完整或無法全文閱讀的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表，由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，最后進(jìn)行核對，存在分歧時討論決定。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：①研究基本信息（研究題目、第1作者、研究時間）；②研究設(shè)計及風(fēng)險偏倚評估所需信息；③研究對象特征（性別、疾病情況、年齡等）；④分組情況：試驗(yàn)組和對照組的樣本量、干預(yù)措施、療程等；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.6 偏倚風(fēng)險評估

由2名研究者獨(dú)立評價，最后交叉核對。采用Cochrane手冊5.1.0風(fēng)險偏倚評估工具，評價內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實(shí)施者是否采用盲法；④研究結(jié)局評價盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性；⑥選擇性報告；⑦其他可能的偏倚風(fēng)險，對這7個方面做出“低風(fēng)險（low risk）”“高風(fēng)險（high risk）”“不清楚（unclear risk）”的判斷。

1.7 資料分析

采用RevMan 5.4.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。對研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若存在明顯異質(zhì)性（≤0.10或2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若不宜進(jìn)行Meta分析則只進(jìn)行定性分析。通過繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究的基本特征

檢索共得到586篇相關(guān)文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)584篇，英文文獻(xiàn)2篇。經(jīng)過篩選最終納入30篇[9-38]文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)，共包含2705例研究對象。文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表2。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

30項(xiàng)研究中所有文獻(xiàn)均提及了隨機(jī)分組，其中16項(xiàng)研究[10,12,16-19,22-23,25-29,35-37]采用隨機(jī)數(shù)字表法（可判斷為低風(fēng)險），1項(xiàng)研究[30]采用信封分組法（可判斷為低風(fēng)險），5項(xiàng)研究[13-14,20-21,38]采用就診順序進(jìn)行分組，屬于偽隨機(jī)范疇（判斷為高風(fēng)險），其余8項(xiàng)未描述隨機(jī)方法（判斷為不清楚）；有1項(xiàng)研究[30]提及分配隱藏（可判斷為低風(fēng)險），其余29研究均未提及分配隱藏（判斷為不清楚）；所有研究均未提及對受試者和研究者及結(jié)局評價者施盲（判斷為不清楚）；有2項(xiàng)研究[26,28]在治療過程中出現(xiàn)病例脫落情況（可判斷為高風(fēng)險），其余28項(xiàng)研究均有明確結(jié)局指標(biāo)且數(shù)據(jù)完整（可判斷為低風(fēng)險）；所有研究均未發(fā)現(xiàn)有重復(fù)發(fā)表和已發(fā)表偏倚（可判斷為低風(fēng)險）；其他偏倚未知（可判斷為不清楚）。納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 25篇[9-15,17-19,21-26,28-32,34,36-38]文獻(xiàn)有提及，共納入2300例，試驗(yàn)組1172例，對照組1128例。合并分析各研究間無異質(zhì)性（＝0.97，2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.78，95%CI（0.76，0.83），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB總有效率更高。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著提高臨床總有效率，見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表2 納入文獻(xiàn)基本特征

T-試驗(yàn)組 C-對照組 ①總有效率 ②HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 ③HBeAg轉(zhuǎn)陰率 ④TBIL ⑤AST ⑥ALT ⑦生活質(zhì)量 ⑧不良反應(yīng)

T-test group C-control group ①total effective rate ②HBV-DNA negative conversion rate ③HBeAg negative conversion rate ④TBIL ⑤AST ⑥ALT ⑦quality of life ⑧adverse reactions

對兩組的總有效率進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖4。

2.3.2 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 17篇[9-11,13,15-16,18,20,22,25-28,31,33,35,38]文獻(xiàn)提及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，納入1511例，試驗(yàn)組817例、對照組694例。合并分析各研究間異質(zhì)性?。ǎ?.01，2＝49%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.85，95%CI（0.80，0.91），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB對提高患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率更優(yōu)。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，見圖5。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

圖4 總有效率偏倚分析漏斗圖

對兩組的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖5 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta森林圖

圖6 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率偏倚分析漏斗圖

2.3.3 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 14篇[11,13,15,18,22,25-28,31,33-35,38]文獻(xiàn)提及HBeAg轉(zhuǎn)陰率，納入1273例，試驗(yàn)組662例、對照組611例。各研究間異質(zhì)性?。ǎ?.28，2＝16%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.65，95%CI（0.56，0.76），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB對提高患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率更優(yōu)。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，其中，聯(lián)合用藥亞組分析結(jié)果與總體一致，而逍遙散方劑單用亞組的結(jié)果顯示試驗(yàn)組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率更高。然而由于逍遙散方劑單用亞組僅納入1項(xiàng)研究且該研究的樣本量較小，因此還需要更多的高質(zhì)量研究來證明逍遙散方劑單用對HBeAg轉(zhuǎn)陰率的影響。見圖7。

并對兩組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

2.3.4 TBIL 16篇[9-10,13-15,17,20-22,24,27-28,32,36-38]文獻(xiàn)提及TBIL，納入1452例，試驗(yàn)組760例、對照組692例。由于各研究間異質(zhì)性過大（＜0.000 01，2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.97，95%CI（?1.34，?0.60），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB能顯著降低TBIL。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著降低TBIL，見圖9。

圖7 HBeAg轉(zhuǎn)陰率的Meta分析森林圖

圖8 HBeAg轉(zhuǎn)陰率偏倚分析漏斗圖

由于2個亞組異質(zhì)性仍較大，在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。分別針對2個亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無明顯下降，考慮還存在其他異質(zhì)性來源，患者病程、指標(biāo)測量時間等因素可能造成了研究見潛在的異質(zhì)性。

對兩組的TBIL進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖10。

2.3.5 AST 17篇[13-15,17-18,20-22,24-25,27-29,32,36-38]文獻(xiàn)提及AST，納入1558例，試驗(yàn)組834例、對照組724例。由于各研究間異質(zhì)性過大（＜0.000 01，2＝83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.73，95%CI（?1.08，?0.50），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB能顯著降低AST。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著降低AST，見圖11。

由于逍遙散方劑聯(lián)合臨床常用藥亞組異質(zhì)性仍較大，在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。針對聯(lián)合用藥亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無明顯下降，考慮還存在其他異質(zhì)性來源，患者病程、所用臨床常用藥、指標(biāo)測量時間等因素可能造成了研究潛在的異質(zhì)性。

圖9 TBIL的Meta分析森林圖

圖10 TBIL偏倚分析漏斗圖

對兩組的AST進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖12。

2.3.6 ALT 22篇[9-11,13-22,25,27-30,32,36-38]文獻(xiàn)提及ALT，納入2062例，試驗(yàn)組1089例、對照組973例。由于各研究間異質(zhì)性過大（＜0.000 01，2＝94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?1.03，95%CI（?1.42，?0.64），＜0.000 01]，表明逍遙散加減治療CHB能顯著降低ALT。按照干預(yù)措施不同分為逍遙散方劑單用組和逍遙散方即聯(lián)合臨床常用藥組，進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與總體一致，逍遙散方劑單用或聯(lián)合臨床常用藥均能顯著降低ALT，見圖13。

圖11 AST的Meta分析森林圖

圖12 AST偏倚分析漏斗圖

由于2個亞組異質(zhì)性仍較大，在亞組基礎(chǔ)上采用逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析來尋找異質(zhì)性來源。敏感性分析顯示，逍遙散方劑單用亞組在剔除王躍紅[32]的研究后異質(zhì)性下降（＝0.57，2＝0），但合并結(jié)果未發(fā)生明顯改變，對比各項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，王躍紅研究與其他研究的主要差異在于對照組用藥不同以及療程較短，懷疑此為造成異質(zhì)性的主要原因。而聯(lián)合用藥亞組的敏感性分析顯示，在剔除任一研究后異質(zhì)性無明顯下降，考慮還存在其他異質(zhì)性來源，患者病程、所用臨床常用藥、指標(biāo)測量時間等因素可能造成了研究的潛在異質(zhì)性。

圖13 ALT的Meta分析森林圖

對兩組的ALT進(jìn)行潛在性發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖較為對稱，提示不存在發(fā)表偏倚或存在其他偏倚，見圖14。

2.3.7 生活質(zhì)量 4篇[10,12,23,26]文獻(xiàn)提及生活質(zhì)量。有1項(xiàng)研究[10]通過比較試驗(yàn)組和對照組治療前后的中醫(yī)證候積分、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）和舒適狀況量表（general comfort questionnaire，GCQ）等評分的變化來研究兩組生活質(zhì)量的變化，得出試驗(yàn)組的改善程度更顯著（＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有2項(xiàng)研究[12,23]通過比較試驗(yàn)組和對照組治療前后軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活4個維度的評分來研究兩組生活質(zhì)量的變化，2項(xiàng)研究均得出試驗(yàn)組4個維度的評分顯著高于對照組（＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有1項(xiàng)研究[26]通過比較試驗(yàn)組和對照組治療前后慢性肝病量表（chronic liver disease questionnaire，CLDQ）評分的變化來研究兩組生活質(zhì)量的變化，得出試驗(yàn)組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對照組（＜0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖14 ALT偏倚分析漏斗圖

2.3.8 不良反應(yīng) 12篇[10,12,15,19,21-22,25-26,28-29,36-37]文獻(xiàn)涉及不良反應(yīng)，且這些研究的試驗(yàn)組均為逍遙散加減聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療。其中有7項(xiàng)研究[12,19,21-22,25,36-37]在研究過程中未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[10]未報告不良反應(yīng)例數(shù)，僅提及兩組均出現(xiàn)數(shù)例消化道、皮疹、頭暈乏力等輕度藥物不良反應(yīng)，且組間比較無顯著差異（＞0.05）；1項(xiàng)研究[15]報告僅有對照組出現(xiàn)3例耐藥反應(yīng)；1項(xiàng)研究[29]報告試驗(yàn)組出現(xiàn)1例頭痛，對照組出現(xiàn)1例嗜睡和1例惡心，兩組間差異無顯著性（＝0.411）。2項(xiàng)研究[26,28]報告數(shù)例不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究[26]報告試驗(yàn)組出現(xiàn)1例乏力、1例腹脹、2例厭食、4例焦慮和2例失眠，對照組出現(xiàn)18例乏力、7例腹脹、8例厭食、14例焦慮和10失眠，另一項(xiàng)研究[28]報告試驗(yàn)組出現(xiàn)6例發(fā)燒、7例乏力、3例焦慮、3例抑郁和5例失眠，對照組出現(xiàn)12例發(fā)燒、14例乏力、9例焦慮、8例抑郁和11例失眠，兩項(xiàng)研究均顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（＜0.05）。

3 討論

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入了30項(xiàng)研究。該Meta分析的結(jié)果表明，逍遙散加減方能顯著提高治療總有效率，表明逍遙散加減方治療CHB患者臨床總體療效更優(yōu)。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT、AST和TBIL是CHB嚴(yán)重程度的臨床試驗(yàn)指標(biāo)[39]。這些結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果表明，逍遙散加減方的治療可以顯著緩解肝損傷，改善臨床癥狀。本研究篩選出4項(xiàng)研究有生活質(zhì)量的報道，研究表明逍遙散加減方更能顯著提高患者生活質(zhì)量。本研究篩選出10項(xiàng)研究有不良反應(yīng)的報道，主要是對藥物的輕度不良反應(yīng)及耐藥反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率分析顯示逍遙散加減方對不良反應(yīng)的發(fā)生率無增加風(fēng)險，提示其在臨床使用的安全性。

本研究的對照組用藥主要為核苷酸類似物。長期給予具有高耐藥屏障的強(qiáng)效核苷酸類似物如恩替卡韋等，是CHB首選的治療方法[40]。但這些藥物在治療CHB時，會存在一些不良反應(yīng)，如在長期阿德福韋治療中，范可尼綜合征病例的報道越來越多；拉米夫定和替比夫定的使用與大多數(shù)線粒體毒性病例有關(guān)，通常表現(xiàn)為肌病、神經(jīng)病變或乳酸性酸中毒[41]。

CHB中醫(yī)證型以肝郁脾虛證為主[42]。逍遙散為治療肝郁脾虛型CHB的代表方，由柴胡、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、白芍、炙甘草、薄荷及煨生姜組成，方中柴胡疏肝解郁，使肝氣得以條達(dá)；當(dāng)歸甘辛苦溫，養(yǎng)血和血；白芍酸苦微寒，養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急；白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣；薄荷疏散郁遏之氣，透達(dá)肝經(jīng)郁熱；煨生姜溫運(yùn)和中，且能辛散達(dá)郁[43]?，F(xiàn)代藥理研究證明，逍遙散具有保肝降酶、抗炎等作用[44]。劉楊等[45]研究表明，逍遙散組能明顯降低大鼠肝郁脾虛證證侯積分，顯著升高-木糖排泄率和腦組織內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的含量，明顯減輕肝細(xì)胞脂肪變性程度及炎細(xì)胞浸潤程度，明顯降低Toll樣受體-4（Toll-like receptor 4 polypeptide，）和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（β-interferon TIR domain adaptor protein，）mRNA和蛋白表達(dá)，因此逍遙散可通過參與調(diào)節(jié)TLR-4/TRIF炎癥信號通路的活性，以發(fā)揮疏肝健脾的功效，參與肝郁脾虛證的治療。王曉強(qiáng)等[46]研究提示，逍遙散具有清除自由基作用，能減少體內(nèi)自由基濃度，降低自由基的氧化作用，使體內(nèi)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）消耗減少，失活速度減慢，有利于升高SOD活性，促進(jìn)機(jī)體抗氧化防御體系的提高或恢復(fù)功能，加速紅細(xì)胞的代謝，避免自由基及其產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)積聚從而達(dá)到保肝作用。陳丹丹等[47]通過實(shí)驗(yàn)推測逍遙散可能是通過改善細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生、合成蛋白及加快肝細(xì)胞修復(fù)來治療肝郁脾虛型肝病。苗祥東[48]通過研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸對化學(xué)致毒物所致的動物肝損傷有明顯的保護(hù)作用，可降低血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（serum glutamate pyruvate transaminase，SGPT）值，恢復(fù)肝細(xì)胞正常功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及肝細(xì)胞RNA合成，刺激人體產(chǎn)生干擾素，并且能有效抑制HBV-DNA。王衛(wèi)京等[49]利用分子對接技術(shù)分析柴胡中抗HBV的有效成分，結(jié)果顯示，柴胡中含有多種抑制HBV的組分，能夠較好地與HBV核蛋白結(jié)合，且由于是多種組分對HBV核蛋白具有抑制作用，故HBV很難對柴胡產(chǎn)生耐藥性。戴俐明等[50]研究表明，白芍中的白芍總苷可明顯對抗CCl4所致的SGPT升高，血清總蛋白和肝糖原含量的降低，并在鏡下可見肝小葉內(nèi)點(diǎn)片狀壞死灶明顯減少，肝細(xì)胞的濁腫及嗜酸變明顯減輕，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤減少，表明白芍總苷可使肝變性、壞死顯著減輕。段會平等[51]研究表明，茯苓中的羧甲基茯苓多糖在HBV-DNA克隆轉(zhuǎn)染HepG2/2.2.15細(xì)胞株培養(yǎng)中對HBeAg分泌有較好的抑制作用。

然而，本研究尚存在一些局限性：①納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，檢索到的英文文獻(xiàn)較少且數(shù)據(jù)缺失或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入研究大部分未提及盲法、分配隱瞞，不能排除研究對象的選擇性偏倚。②單獨(dú)使用逍遙散來治療CHB的研究較少。在許多研究中，中醫(yī)藥仍然作為化學(xué)藥的輔助手段進(jìn)行治療[52]。對于單獨(dú)使用逍遙散治療CHB的療效尚不能明確。③納入的研究療程由4周到5個月不等，且有部分研究未對患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，逍遙散治療肝郁脾虛型CHB，對于其他證型的CHB可能無法達(dá)到預(yù)期的療效，這些潛在的異質(zhì)性影響了證據(jù)的質(zhì)量。④漏斗圖對稱性不加，可能存在發(fā)表偏倚，影響了加味逍遙散的療效評判。

綜上所述，逍遙散治療CHB雖然有著悠久的歷史，但其抗病毒作用的療效及其潛在作用機(jī)制尚待深入研究。目前臨床研究多為單中心、小樣本研究，缺乏多中心、大樣本、雙盲隨機(jī)對照研究，導(dǎo)致其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別不高，不利于西醫(yī)同行對逍遙散防治CHB療效的認(rèn)可[44]。此外，逍遙散作為潛在治療CHB的中藥復(fù)方，其主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及抗炎、抗纖維化作用機(jī)制有待系統(tǒng)挖掘。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 劉影, 徐漢辰, 王磊. 中醫(yī)藥對慢性乙型肝炎免疫調(diào)節(jié)作用概述 [J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2022, 56(5): 93-97.

[2] 連志麗. 替諾福韋聯(lián)合芐星青霉素阻斷乙肝合并梅毒感染患者母嬰傳播的效果分析 [J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐, 2022, 35(11): 1900-1902.

[3] 史媛媛. 長效干擾素與常規(guī)干擾素治療慢性乙肝60例臨床對比觀察 [J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2015, 19(5): 640-642.

[4] Lok A S, Zoulim F, Dusheiko G,. Hepatitis B cure: From discovery to regulatory approval [J]., 2017, 66(4): 1296-1313.

[5] 葉永安. 中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎的機(jī)遇與挑戰(zhàn) [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2019, 29(3): 197-200.

[6] 中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病專業(yè)委員會, 中國民族醫(yī)藥學(xué)會肝病專業(yè)委員會. 慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版) [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2019, 29(1): 97-102.

[7] 田水林, 施琳, 施衛(wèi)兵. 逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎療效研究 [J]. 陜西中醫(yī), 2020, 41(6): 754-757.

[8] Manne V, Gochanour E, Kowdley K V. Current perspectives into the evaluation and management of hepatitis B: A review [J]., 2019, 8(4): 361-369.

[9] 王云海. 丹梔逍遙散加減治療慢性乙型肝炎的效果評價 [J]. 中國醫(yī)藥指南, 2021, 19(7): 116-117.

[10] 陳日霞. 丹梔逍遙散加減治療慢性乙型肝炎肝郁氣滯證臨床研究 [J]. 現(xiàn)代中醫(yī)藥, 2020, 40(5): 59-61.

[11] 哈明昊, 黃鐘鳴, 唐東旭, 等. 恩替卡韋聯(lián)合逍遙散治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎療效觀察 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2016, 26(4): 222-223.

[12] 徐紅帥. 甘草酸二銨聯(lián)合逍遙散加味治療慢性乙型肝炎療效觀察 [J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2016, 25(6): 624-626.

[13] 孫建光. 加減逍遙散治療肝郁脾虛證慢性乙型肝炎療效觀察 [J]. 中國藥物警戒, 2011, 8(5): 269-271.

[14] 劉軍城, 莊慧雁. 加減逍遙散治療肝郁氣滯型乙型肝炎的臨床觀察 [J]. 云南中醫(yī)中藥雜志, 2017, 38(12): 43-44.

[15] 涂開峰. 加味逍遙散對慢性乙肝患者輔助療效的研究 [J]. 黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報, 2019, 21(3): 86-87.

[16] 肖倩. 加味逍遙散合阿德福韋酯治療e抗原陰性肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的療效及對外周血T淋巴細(xì)胞水平的影響 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2011, 38(12): 2332-2333.

[17] 陸培紅, 楊偉蓮. 加味逍遙散聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎臨床療效觀察 [J]. 新中醫(yī), 2017, 49(5): 41-43.

[18] 侯宗德, 杜玉英. 加味逍遙散聯(lián)合拉米夫定治療82例慢性乙型肝炎的臨床觀察 [J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2004, 7(4): 234-235.

[19] 黃慧芝, 彭莉莉. 加味逍遙散聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療肝郁脾虛型慢性乙肝35例 [J]. 江西中醫(yī)藥, 2016, 47(4): 45-46.

[20] 王成剛, 石中順, 程為玉. 加味逍遙丸聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎99例 [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2006, 26(4): 369-370.

[21] 馮國燕, 張永峰, 馮立清. 加味逍遙散治療慢性乙型肝炎療效觀察 [J]. 甘肅醫(yī)藥, 2016, 35(3): 175-178.

[22] 張君合, 劉俊玲, 劉家義, 等. 加味逍遙丸聯(lián)合替諾福韋酯治療肝郁脾虛型慢性乙肝的臨床研究 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2018, 33(10): 2629-2633.

[23] 許樹深, 陳志強(qiáng), 黃志昂. 逍遙散加味輔助甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎的效果評價 [J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2017, 36(S1): 102-103.

[24] 馬徐靜. 逍遙散加味治療慢性乙型肝炎46例 [J]. 中國醫(yī)藥科學(xué), 2013, 3(9): 99-100.

[25] 凌春萍, 毛德文, 陳月橋, 等. 逍遙散加味治療慢性乙型肝炎肝郁脾虛兼血瘀證的臨床研究 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2017, 44(6): 1216-1219.

[26] 梁惠卿, 唐金模, 吳春城, 等. 逍遙散聯(lián)合α干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床觀察 [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 34(6): 666-670.

[27] 白潔. 逍遙散聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型病毒性肝炎患者乙肝病毒的脫氧核糖核酸陰轉(zhuǎn)率、乙型肝炎e抗原陰轉(zhuǎn)率的影響 [J]. 中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué), 2020, 15(8): 113-115.

[28] 王端端, 陳月橋, 毛德文, 等. 逍遙散聯(lián)合重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的研究 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2018, 28(4): 197-199.

[29] 鄭婕. 逍遙散配合復(fù)方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎發(fā)生的作用探討 [J]. 中國醫(yī)藥指南, 2019, 17(3): 170-171.

[30] 袁洪立, 袁平波, 陳倩兒, 等. 逍遙散湯劑輔助恩替卡韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎效果評價 [J]. 華夏醫(yī)學(xué), 2017, 30(3): 50-52.

[31] 季明昉. 逍遙散治療慢性乙型肝炎68例 [J]. 河南中醫(yī), 2015, 35(11): 2669-2670.

[32] 王躍紅. 逍遙散治療慢性乙型肝炎的臨床療效與安全性 [J]. 中國醫(yī)藥指南, 2013, 11(32): 189-190.

[33] 蔡紅兵, 徐舒, 李洪, 等. 逍遙丸聯(lián)合阿德福韋治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎療效觀察 [J]. 湖南中醫(yī)雜志, 2007, 23(5): 1-2.

[34] 李娟, 李芳霞, 馬羽萍. 逍遙丸為主治療慢性乙型肝炎60例臨床分析 [J]. 海南醫(yī)學(xué), 2009, 20(S6): 236-237.

[35] 章健. 逍遙丸輔助阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者的臨床療效評價 [J]. 實(shí)用藥物與臨床, 2013, 16(3): 215-217.

[36] 李宏斌, 孟偉民. 逍遙散治療肝郁氣滯癥候乙型肝炎的近遠(yuǎn)期療效研究 [J]. 國際病毒學(xué)雜志, 2015(3): 161-164.

[37] 沈長龍, 戴征強(qiáng), 諶業(yè)江, 等. 逍遙散配合復(fù)方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎的療效觀察 [J]. 國際中醫(yī)中藥雜志, 2011, 33(12): 1124-1125.

[38] 張東軍, 林翼金, 李斌義, 等. 益肝逍遙散聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝郁脾虛證臨床觀察 [J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2014, 16(11): 7-10.

[39] Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J,. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance [J]., 2018, 67(4): 1560-1599.

[40] European Association for the Study of the Liver Electronic address: easloffice@easloffice eu, European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection [J]., 2017, 67(2): 370-398.

[41] Kayaaslan B, Guner R. Adverse effects of oral antiviral therapy in chronic hepatitis B [J]., 2017, 9(5): 227-241.

[42] 毛果, 蔡光先, 陳斌. 基于中醫(yī)證候療效評價的慢性乙型肝炎肝郁脾虛證最佳方藥的探究 [J]. 湖南中醫(yī)雜志, 2014, 30(8): 12-15.

[43] 陳柏堯, 王建超, 徐藝倪, 等. 慢性乙型肝炎從肝郁脾虛論治研究進(jìn)展 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2021, 48(2): 203-206.

[44] 殷瓊慧, 馬衛(wèi)閩. 逍遙散治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展 [J]. 北方藥學(xué), 2015, 12(12): 93-94.

[45] 劉楊, 李明磊, 賈飛, 等. 逍遙散對非酒精性脂肪性肝炎肝郁脾虛證大鼠TLR-4/TRIF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響 [J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2018, 24(17): 108-113.

[46] 王曉強(qiáng), 高權(quán)國. 逍遙散的藥理研究進(jìn)展 [J]. 中醫(yī)藥信息, 2007, 24(1): 40-42.

[47] 陳丹丹, 楊祎楠, 耿放, 等. 逍遙散對“肝郁脾虛證-肝病”的干預(yù)作用研究 [J]. 中成藥, 2013, 35(9): 2010-2013.

[48] 苗祥東. 當(dāng)歸愈肝散治療慢乙肝的臨床觀察 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2003, 30(1): 32-33.

[49] 王衛(wèi)京, 詹世平, 丁仕強(qiáng). 用分子對接技術(shù)研究柴胡抗乙肝病毒的有效成分 [J]. 大連大學(xué)學(xué)報, 2019, 40(3): 51-55.

[50] 戴俐明, 陳學(xué)廣, 徐叔云. 白芍總甙對實(shí)驗(yàn)性肝炎的保護(hù)作用 [J]. 中國藥理學(xué)通報, 1993, 9(6): 449-453.

[51] 段會平, 侯安繼, 陸付耳, 黃久樂. 羧甲基茯苓多糖對HBV轉(zhuǎn)染細(xì)胞表達(dá)功能影響的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志, 2005, 19(3): 290-292.

[52] 覃婕, 黃萬金, 王鈿, 等. 中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展與思考 [J]. 河北中醫(yī), 2021, 43(12): 2090-2093.

Efficacy and safety of modified Xiaoyao Powder against chronic hepatitis B: A Meta-analysis

YU Lu-ni1, WANG Zi-yi1, ZI Chen-xia1, MEI Zhi-gang1, 2

1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Third-Grade Pharmacological Laboratory on Chinese Medicine Approved by National Administration Traditional Chinese Medicine, College of Medicine, China Three Gorges University, Yichang 443002, China

To systematically evaluate the efficacy and safety of modified Xiaoyao Powder (逍遙散) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB).Chinese and English literature on the treatment of CHB by Xiaoyao Powder in CNKI, VIP, Wanfang, CBM, Chinese Medical Journey, Web of Science, and PubMed were searched electronically. The retrieval time was from database establishment to May 26, 2022. Two researchers independently screened extracted data and evaluated the risk of bias, and then conducted a systematic review and Meta-analysis.A total of 30 studies involving 2705 patients were included. In the treatment of CHB, Xiaoyao Powder was significantly better than the control group in the improvement of the overall effective rate [RR = 0.78, 95%CI (0.76, 0.83),＜0.000 01], hepatitis B virus (HBV)-DNA negative conversion rate [RR = 0.85, 95%CI (0.80, 0.91),＜0.000 01], hepatitis Be antigen (HBeAg) negative conversion rate [RR = 0.65, 95%CI (0.56, 0.76),＜0.000 01], total bilirubin (TBIL) [SMD = ?0.97, 95%CI (?1.34, ?0.60),＜0.000 01], aspartate transaminase (AST) [SMD = ?0.73, 95%CI (?1.08, ?0.50),＜0.000 01], alanine aminotransferase (ALT) [SMD = ?1.03, 95%CI (?1.42, ?0.64),＜0.000 01].Current evidence shows that modified Xiaoyao Powder used alone or combined with conventional clinical drugs have a certain efficacy and safety in the treatment of CHB, and more high-quality clinical trials need to be carried out to verify the conclusion.

Xiaoyao Powder; chronic hepatitis B; Meta-analysis; hepatitis B virus; total bilirubin; AST; ALT

R285.64

A

0253 - 2670(2022)24 - 7831 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.24.020

2022-08-10

湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合一流學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目（2021ZXYJH01）；湖北省醫(yī)學(xué)青年拔尖人才項(xiàng)目（EWT2019-48）

余璐妮（2000—），女，2020級八年制中醫(yī)學(xué)本碩連讀學(xué)生。E-mail: yyyln123@163.com

梅志剛，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥理研究。E-mail: meizhigang@hnucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]