肖垚垚，朱 菁，劉心雨，金駿輝，李雨歡，葛宗瑞，馬繼浩，張彩云*

芍藥甘草湯化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的預(yù)測分析

肖垚垚1, 2, 3, 4, 5, 6，朱 菁1, 2, 3, 4, 5, 6，劉心雨1, 2, 3, 4, 5, 6，金駿輝1, 2, 3, 4, 5, 6，李雨歡1, 2, 3, 4, 5, 6，葛宗瑞1, 2, 3, 4, 5, 6，馬繼浩1, 2, 3, 4, 5, 6，張彩云1, 2, 3, 4, 5, 6*

1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥物制劑技術(shù)與應(yīng)用安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230012 2. 安徽省教育廳現(xiàn)代藥物制劑工程技術(shù)研究中心，安徽 合肥 230012 3. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230012 4. 安徽省道地中藥材品質(zhì)提升創(chuàng)新協(xié)同中心，安徽 合肥 230012 5. 安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院藥物制劑研究所，安徽 合肥 230012 6. 中藥復(fù)方安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230012

芍藥甘草湯是歷代中醫(yī)常用的經(jīng)典名方之一，由白芍和炙甘草組成，治療血虛身痛、脘腹氣血不足之疼痛等癥?，F(xiàn)代臨床主要用于治療頸間腰腿痛證、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚病等疾病。對近年來芍藥甘草湯化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和分析，從質(zhì)量傳遞與溯源、成分可測性、成分有效性、成分特有性及復(fù)方配伍環(huán)境5個(gè)方面對芍藥甘草湯質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測。預(yù)測分析發(fā)現(xiàn)芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、甘草苷、甘草酸、槲皮素、山柰酚、沒食子酸可作為芍藥甘草湯的Q-Marker，為經(jīng)典名方芍藥甘草湯質(zhì)量控制體系和全過程質(zhì)量溯源體系建立提供科學(xué)依據(jù)。

芍藥甘草湯；質(zhì)量標(biāo)志物；芍藥內(nèi)酯苷；芍藥苷；甘草苷；甘草酸；槲皮素；山柰酚；沒食子酸

芍藥甘草湯為國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《古代典籍名方編目表（首批）》100首古典名方之一[1]，最先收錄至漢代醫(yī)學(xué)家張仲景所著《傷寒論》第29條[2]：“傷寒，脈浮，自發(fā)汗，小便數(shù)，心煩，微惡寒，腳攣急。若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯飲與服之，其腳即能伸”。芍藥甘草湯由白芍和炙甘草組成，其配比與用法用量為“白芍藥四兩（味酸，微寒炙），甘草四兩（炙，甘平），右二味，以水三升，煮取一升零點(diǎn)五，去滓，分溫再服”[3]。方中白芍性味酸苦，具有滋陰養(yǎng)血、柔肝緩急之功；炙甘草則具有補(bǔ)脾益氣、緩急止痛及緩解痙攣之效；全方主治津液耗傷、陰血虧虛、筋脈失濡所致諸痛證[4]。

質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Markers）由劉昌孝院士[5]于2016年提出，是指廣泛存在于各種中藥材生產(chǎn)和傳統(tǒng)中藥加工生產(chǎn)中所固有存在的物質(zhì)及在加工和生產(chǎn)的過程中產(chǎn)生出來的、和各種藥材本身的質(zhì)量功能屬性相聯(lián)系較為密切的物質(zhì)，是具有中藥安全性和有效性的標(biāo)志性物質(zhì)。本文在總結(jié)近幾年來芍藥甘草湯的化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，從質(zhì)量傳遞與溯源、成分可測性、成分有效性、成分特有性及復(fù)方配伍環(huán)境5個(gè)方面對芍藥甘草湯的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測，以此為芍藥甘草湯的質(zhì)量控制體系建立提供參考依據(jù)。

1 化學(xué)成分

中藥復(fù)方制劑具有多成分、多靶點(diǎn)、多路徑等復(fù)雜作用特性，中藥復(fù)方活性物質(zhì)的分析研究是進(jìn)一步闡釋其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制的一個(gè)重點(diǎn)課題[6]。目前已對芍藥甘草湯組方藥材成分和全方化學(xué)成分系統(tǒng)地開展并進(jìn)行了比較全面且深入的研究。周海玲等[7]首次運(yùn)用了高效液相色譜-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜法從芍藥中分離了單萜苷、鞣質(zhì)、有機(jī)酸和黃酮類等化學(xué)成分，并分析出其中13種主要成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，分別為沒食子酸、芍藥新苷、羥基芍藥苷、兒茶素、沒食子酸甲酯、6-葡萄糖芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、芍藥苷亞硫酸酯、沒食子酰芍藥苷、1,2,3,4,6-五沒食子酰--β--葡萄糖、苯甲酰氧化芍藥苷及苯甲酰芍藥苷。崔園園等[8]研究發(fā)現(xiàn)甘草蜜炙后，其中甘草素、甘草黃酮A以及異甘草苷等8種黃酮類化合物的含量明顯提高，而甘草黃酮醇、甘草寧A以及毛蕊異黃酮等和7,2,4-三羥基-5-甲氧基-3-芳香豆素、紅花巖黃芪香豆雌酚B的含量明顯下降，該研究結(jié)果可為甘草生熟異用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供參考。

在芍藥甘草湯全方化學(xué)成分研究方面，何利等[9]運(yùn)用高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）技術(shù)建立了芍藥甘草湯的指紋圖譜，并檢測了其中沒食子酸、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、甘草苷、芹糖異甘草苷、異甘草苷、甘草酸7種成分的含量。呂欣鍇等[10]也采用超高效液相色譜（ultra-performance liquid chromatography，UPLC）技術(shù)建立了芍藥甘草湯的指紋圖譜，共標(biāo)定了59個(gè)共有峰，并且測定了芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、甘草苷、芹糖基異甘草苷、異甘草苷、異甘草素和甘草酸銨7種水溶性成分的含量。陳彭月等[11]采用超高效液相色譜-四極桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)定性分析了芍藥甘草湯藥渣中的16種化學(xué)成分，并通過HPLC進(jìn)行了定量分析。

2 藥理作用

芍藥甘草湯自古有“解痙止痛第一方”的美譽(yù)，可以滋陰養(yǎng)血、柔肝止痛，其藥理作用主要為解痙、消炎、鎮(zhèn)痛等[12]。

2.1 解痙作用

痙攣狀態(tài)是指腦卒中、脊髓損傷等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的一種臨床表現(xiàn)。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元失去控制大腦皮層的能力，肌肉出現(xiàn)牽張反射亢進(jìn)、隨意運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀，從而嚴(yán)重影響患者肢體功能康復(fù)[13]。芍藥甘草湯在解痙方面運(yùn)用范圍廣泛，現(xiàn)代臨床研究表明，芍藥甘草湯可用于治療各種肌肉痙攣性疾病[12]，還能夠起到緩解小兒腓腸肌痙攣癥和胃腸道平滑肌痙攣癥等病癥的作用[14]。此外，李甫等[15]發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯能夠通過控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）/自噬效應(yīng)蛋白1（Beclin1）信號通道，降低平滑肌細(xì)胞的Cajal間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所致的過量自噬，進(jìn)而改善Oddi括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）平滑肌舒張效應(yīng)[16]。

劉濤[17]從蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的角度分析芍藥甘草湯治療腦梗死后痙攣性癱瘓的作用機(jī)制，研究結(jié)果表明白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、半胱氨酸蛋白酶3（cysteine-containing aspartate-specific protease 3，CASP3）、絲裂原活化蛋白激酶8（mitogen activated protein kinases 8，MAPK8）等是芍藥甘草湯抗痙攣的重要靶點(diǎn)。芍藥甘草湯中炙甘草含有的槲皮素、柚皮素、7-甲氧基-2-甲基異黃酮、異鼠李素以及白芍和炙甘草都含有的山柰酚是治療腦梗死后痙攣性癱瘓的主要活性成分。黃勇等[18]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可能通過調(diào)節(jié)痙攣性癱瘓大鼠脊髓內(nèi)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、甘氨酸（glycine，Gly）與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的水平，使脊髓損傷后痙攣性癱瘓大鼠患肢肌張力降低，從而緩解痙攣狀態(tài)，進(jìn)而對損傷后肌痙攣疾病產(chǎn)生一定的療效。黃汝成等[19]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可緩解帕金森病大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，并減輕肌強(qiáng)直，使帕金森病大鼠的自主活動(dòng)度提高。

2.2 抗炎、鎮(zhèn)痛作用

藥理研究顯示，白芍、甘草都具有較好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，而對于芍藥甘草湯整方來說，其對一些組織和臟腑的炎癥反應(yīng)具有一定的抑制作用[2,20-22]。呂璐等[20]認(rèn)為葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制可歸于肝急、攣縮，符合芍藥甘草湯證治要點(diǎn)，其以白芍與炙甘草3∶1的配比對眼部的葡萄膜炎進(jìn)行治療，作用機(jī)制可能與下調(diào)致炎因子IL-17的表達(dá)有關(guān)。鄭東翔等[21]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯能夠調(diào)節(jié)核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）/核因子-E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號通路，使氯胺酮相關(guān)性膀胱炎（ketamine-associated cystitis，KC）模型大鼠氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)得到抑制，從而使膀胱功能得到了改善，膀胱組織損傷降低，能夠有效治療KC。武蓓等[22]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可能通過嘧啶代謝，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝，嘌呤代謝，乙醛酸和二羧酸代謝及三羧酸循環(huán)等代謝通路，對炎癥后腸易激綜合征大鼠進(jìn)行一定的干預(yù)。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休，寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，認(rèn)為經(jīng)脈阻滯，不通則痛；氣血津液運(yùn)行不暢，正氣虧虛，不能榮養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)，不榮則痛[23-25]。根據(jù)藥物配伍方解推斷，芍藥甘草湯中白芍和炙甘草相伍功效為酸甘化陰，調(diào)和肝脾，能夠柔筋止痛[26]。

孫婷等[27]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可用于治療一系列的急性疾病引起的疼痛，如腰扭傷及腰椎間盤突出癥等，芍藥甘草湯對治療早期腰椎間盤突出癥疼痛的療效顯著。鐘遠(yuǎn)鳴等[28]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯的抗氧化、抗炎及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力主要是通過多成分-多靶點(diǎn)-多通路的特征來體現(xiàn)，如槲皮素作用于基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP9）靶點(diǎn)調(diào)控腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號通路，闡明了其治療腰椎間盤突出癥早期疼痛的作用機(jī)制。而褚雪鐳等[29]開展了芍藥甘草湯對癌性疼痛的影響研究，表明芍藥甘草湯也可能通過多靶點(diǎn)、多通路及多層次來達(dá)到止痛作用。

芍藥甘草湯具有很好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，楊芳潔等[30]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可調(diào)節(jié)脊髓組織中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體的合成和釋放，從而降低IL-18炎癥因子的表達(dá)，起到對急性期神經(jīng)根型頸椎病的抗炎、鎮(zhèn)痛效果。吳大偉等[31]發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可通過減輕神經(jīng)根局部炎癥水腫以及IL-6、IL-33及TNF-α相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而有效改善神經(jīng)根型頸椎病大鼠的感覺和運(yùn)動(dòng)功能。

芍藥甘草湯通過舒緩解痙調(diào)節(jié)機(jī)制也可以間接止痛，如李甫等[15]通過芍藥甘草湯抑制IRE1/Beclin1信號通路，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的過度自噬，并減輕反饋，進(jìn)而改善SOD平滑肌舒張效應(yīng)，證明了芍藥甘草湯顯著改善SOD患者腹痛的臨床療效。

3 臨床應(yīng)用

目前，芍藥甘草湯在臨床上主要用于治療頸間腰腿痛癥、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和皮膚病等。

3.1 頸間腰腿痛證

芍藥甘草湯具有柔筋止痙、緩急止痛的作用，臨床治療中緩解頸間腰腿痛的效果顯著[32-39]。王志元[32]用芍藥甘草湯治療骨性關(guān)節(jié)炎患者，改善炎癥水平療效明顯，臨床治療效果顯著。趙新友等[33]用芍藥甘草湯聯(lián)合雙氯芬酸鈉腸溶片＋冰敷治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征，有效減輕疼痛癥狀，使踝關(guān)節(jié)功能得到改善，治療效果確切。魏小玲[34]采用芍藥甘草湯治療頸肩腰腿痛的有效率高達(dá)95.83%，而常規(guī)化學(xué)藥治療的有效率僅為77.08%，結(jié)果顯示2組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。宋明等[35]的研究也證明了芍藥甘草湯對頸肩腰腿痛的臨床效果，患者疼痛癥狀減輕，且適用性普遍較高。黃世偉[36]則將芍藥甘草湯聯(lián)合雙氯芬酸鈉緩釋片對腰腿痛進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方法療效顯著。雷濤等[37]通過芍藥甘草湯聯(lián)合針刺治療急性踝關(guān)節(jié)扭傷，觀察組治療總有效率為94.00%，高于對照組的80.00%（＜0.05）。閆曉光[38]通過觀察治療100例踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征患者，證實(shí)芍藥甘草湯治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征的確切療效。王和強(qiáng)等[39]臨床觀察發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可顯著提高椎間盤源性腰痛的療效。

3.2 胃腸道疾病

根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，芍藥甘草湯對于腸道平滑肌具有良好的解痙鎮(zhèn)痛的作用，其對于各種胃腸道疾病的治療均有良好療效[4]。曾紀(jì)權(quán)等[40]研究表明放療過程中配合芍藥甘草湯保留灌腸的實(shí)驗(yàn)組放射性直腸炎的發(fā)生率明顯低于只放射治療的對照組，2組具有顯著性差異（＜0.05）。劉世儒等[41]研究芍藥甘草湯加益胃湯合裴氏胃安康沖劑對胃陰虧虛型慢性胃炎患者的治療效果，選取了68例胃陰虧虛型患者，分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組治療有效率為94.12%，高于對照組的70.59%，與對照組患者相比，實(shí)驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量及臨床療效均較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。張哲[42]研究了芍藥甘草湯和多潘立酮對功能性腹痛患兒的治療效果，芍藥甘草湯（治療組）和多潘立酮（對照組）比較發(fā)現(xiàn)，芍藥甘草湯能夠更加有效地緩解腹痛，且復(fù)發(fā)率較低，用藥安全可靠，證實(shí)了其在治療小兒功能性腹痛方面臨床療效良好。鐘琴娟等[43]通過研究胃陰不足證幽門螺桿菌感染消化性潰瘍的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)常規(guī)四聯(lián)療法聯(lián)合益胃湯合芍藥甘草湯加減對其治療效果顯著，其發(fā)揮療效的途徑之一可能是調(diào)節(jié)血清中骨成熟標(biāo)志物Ⅰ型前膠原氨基端原肽（procollagen IN-terminal propeptide，PINP）和胃泌素水平。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

目前的文獻(xiàn)證明芍藥甘草湯對三叉神經(jīng)痛、糖尿病下肢周圍神經(jīng)病變和腦癱這3類神經(jīng)系統(tǒng)疾病均可起到治療作用[44-46]。三叉神經(jīng)痛是一類高發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，屬于中醫(yī)“面痛”“頭風(fēng)”“偏頭痛”“眉棱骨痛”等范疇，一般采用中藥湯劑與針刺聯(lián)合等中醫(yī)方法治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛[44]。李伯英[45]以芍藥甘草湯加減聯(lián)合針刺療法治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的效果進(jìn)行了觀察，治療組患者治療總有效率為97.1%（34/35），顯著高于對照組的82.9%（29/35）（＜0.05）；治療后，對照組的視覺模擬評分、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯高于治療組患者（＜0.05）。通過臨床研究證實(shí)，芍藥甘草湯具有祛風(fēng)化痰、活血通絡(luò)之功效[46]。陳蘋[47]和劉星等[48]研究了芍藥甘草湯聯(lián)合其他藥物治療糖尿病下肢周圍神經(jīng)病變的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯聯(lián)合其他藥物治療能夠有效改善患者的血糖和血脂的水平并提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，治療效果明顯優(yōu)于普通西醫(yī)療法，實(shí)現(xiàn)了標(biāo)本兼顧。腦癱是引起小兒機(jī)體運(yùn)動(dòng)殘疾的主要疾病之一。如果腦部在發(fā)育過程中受到非進(jìn)行性損傷，則會(huì)導(dǎo)致腦癱，對小兒的健康成長造成了一定的隱患[49]。林碧玉[50]以小兒痙攣型腦癱腦流量及運(yùn)動(dòng)能力經(jīng)聰腦通絡(luò)法針刺聯(lián)合芍藥甘草湯熏洗的治療方案治療小兒腦癱，對照組（單純針刺）總有效率72.22%，低于觀察組（針刺聯(lián)合芍藥甘草湯）的總有效率91.67%（＜0.05）；與治療前比較，兩組患兒治療2個(gè)月后粗大運(yùn)動(dòng)功能測量評分升高，痙攣指數(shù)、痙攣評定評分降低，試驗(yàn)證實(shí)芍藥甘草湯可通過熏洗起到一定的治療效果，中藥熏洗可產(chǎn)生熱溫效應(yīng)，進(jìn)而運(yùn)行氣血，調(diào)理陰陽，改善肝主筋、脾主肌肉四肢的功能。

3.4 皮膚病

在“癢為痛之漸”的中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，芍藥甘草湯不僅可治療皮膚瘙癢癥，而且能增強(qiáng)患者自身的免疫能力，在配伍方面還能剛?cè)岵?jì)，養(yǎng)血柔陰，在皮膚瘙癢的臨床運(yùn)用中范圍廣泛[4]。有“皮膚圣手”之稱的禤國維教授極為推崇芍藥甘草湯，在自身豐富的臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，提出“有諸內(nèi)必形于外”，皮膚病與臟腑內(nèi)在的陰陽失衡有密切聯(lián)系的觀點(diǎn)[51]。趙瑞霞等[52]選取60例帶狀皰疹患者為試驗(yàn)對象，治療組采用芍藥甘草湯聯(lián)合真武湯、四妙勇安湯治療，相比于給予更昔洛韋注射液、維生素B1片、甲鈷胺膠囊治療的對照組，緩解疼痛的時(shí)間短（＜0.01），治療組總有效率為96.7%，明顯高于對照組（76.7%）。劉一超[53]臨床研究證實(shí)，瘡瘍外洗方聯(lián)合芍藥甘草湯加減治療臁瘡療效顯著，優(yōu)于單獨(dú)瘡瘍外洗方。

4 芍藥甘草湯Q-Marker預(yù)測分析

劉昌孝院士[5]從中藥生物屬性、制作過程及配伍理論等中醫(yī)藥體系的特點(diǎn)出發(fā)，為進(jìn)一步提高我國中藥產(chǎn)品品質(zhì)及質(zhì)量控制水平，提出了Q-Marker概念。本研究從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、復(fù)方配伍環(huán)境以及成分可測性5個(gè)方面對芍藥甘草湯Q-Marker進(jìn)行預(yù)測，總體研究路徑如圖1所示[54-55]。

圖1 基于“五原則”預(yù)測芍藥甘草湯Q-Markers的研究路徑

4.1 基于質(zhì)量傳遞與溯源

以芍藥甘草湯中的組成藥物白芍、甘草為關(guān)鍵詞在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)數(shù)據(jù)庫查詢芍藥甘草湯中的成分，根據(jù)口服利用度≥30%和類藥性≥0.18共篩選出106個(gè)活性成分，其中13個(gè)來自白芍，93個(gè)成分來自甘草[56]。

唐曉章等[57]運(yùn)用HPLC確定了16個(gè)共有峰，其中6個(gè)特征峰來自白芍，11個(gè)特征峰來自甘草，7個(gè)主要色譜峰被指認(rèn)。對芍藥甘草湯的藥材、飲片出膏率和有效成分轉(zhuǎn)移率研究物質(zhì)基準(zhǔn)制備過程中，分析物質(zhì)群的量值傳遞相關(guān)性，結(jié)果顯示15批物質(zhì)基準(zhǔn)的平均出膏率為24.81%，芍藥苷、甘草苷、甘草酸從飲片到物質(zhì)基準(zhǔn)的平均轉(zhuǎn)移率沒有出現(xiàn)離散數(shù)據(jù)。續(xù)艷麗等[58]利用超高效液相色譜-四極桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在芍藥甘草湯中共檢測出82個(gè)黃酮類，20個(gè)萜類，10個(gè)酚類，7個(gè)香豆素類和10個(gè)其他類化學(xué)成分，共129種化合物。

中藥成分復(fù)雜，藥物進(jìn)入體內(nèi)后需要經(jīng)過吸收、代謝等過程，其主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是最終入血的成分[59]。陳梅[60]對芍藥甘草湯給藥后血清樣品的32個(gè)血中移行組分進(jìn)行UPLC分析，其中原方直接入血成分有17個(gè)，代謝產(chǎn)物有15個(gè)，白芍水煎液給藥后血清樣品有8個(gè)入血成分，炙甘草水煎液給藥后血清樣品有22個(gè)血中移行成分。李友賓等[61]利用大孔吸附樹脂、硅膠、凝膠柱色譜和HPLC分離鑒定芍藥甘草湯入血成分，鑒定出的芍藥甘草湯的入血成分包括沒食子酸、異芍藥苷、白芍苷、芍藥苷、異苯甲酰芍藥苷、異佛來心苷、甘草素-4-芹糖苷、甘草苷、異甘草素-葡萄糖芹糖苷、異芒柄花苷、異甘草苷、甘草素和甘草酸。郭一婷等[62]研究芍藥甘草湯對多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）代謝的影響，分析并鑒定了正常及大鼠尿液和糞便代謝產(chǎn)物中芍藥甘草湯主要成分，藥物主要發(fā)生Ⅰ相及Ⅱ相代謝反應(yīng)，27個(gè)代謝物在正常組大鼠尿液中被檢測到，34個(gè)代謝物在PCOS組大鼠尿液中被檢測出；正常組大鼠糞便樣品中共檢測到代謝物29個(gè)，PCOS組大鼠糞便樣品中共檢測到代謝物27個(gè)。

4.2 基于成分特有性

4.2.1 白芍 白芍來源于毛茛科植物芍藥Pall.的干燥根，化學(xué)成分主要有單萜及其糖苷類、三萜類、黃酮類、鞣質(zhì)類等，其藥理作用為抗炎、保肝、鎮(zhèn)痛、養(yǎng)血等[63-64]。其中白芍的特征性成分為芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等單萜苷類成分[65]。

4.2.2 甘草 甘草來源于豆科植物甘草Fisch.、脹果甘草Bat.或光果甘草L.的干燥根和根莖，有效成分主要有三萜類、香豆素類、多糖類、黃酮類、揮發(fā)油類以及氨基酸等[63,66]。其中，甘草的主要有效成分三萜類和黃酮類具有多種藥理作用，含量比較高的甘草酸和甘草次酸生理活性較強(qiáng)，較具特征性[67]。

4.3 基于成分有效性

中藥對疾病的治療作用是中藥有效性的核心內(nèi)容，所以成分關(guān)聯(lián)藥效（有效性）是Q-Marker預(yù)測分析的核心內(nèi)容。

4.3.1 抗胃潰瘍作用 何利等[68]研究芍藥甘草湯抗胃潰瘍作用的譜效關(guān)系，對11批次的芍藥甘草湯指紋圖譜與用無水乙醇建立的胃潰瘍大鼠模型胃組織中防御因子一氧化氮、表皮生長因子、超氧化物歧化酶和攻擊因子丙二醛含量進(jìn)行關(guān)聯(lián)度分析，結(jié)果表明發(fā)揮治療胃潰瘍的主要藥效的成分為甘草酸、芍藥苷和甘草苷。

4.3.2 保肝及治療肝癌癌痛作用 李雪梅等[69]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究了芍藥甘草湯的保肝作用，研究發(fā)現(xiàn)其保肝作用的發(fā)揮可能有賴于甘草黃酮類化合物如甘草查耳酮A、毛異黃酮，以及山柰酚、槲皮素、異鼠李素、芍藥苷、β-谷甾醇、刺芒柄花素和甘草酸及其衍生物等，可能作用于細(xì)胞色素P450酶1A2（cytochrome P450 enzyme 1A2，CYP1A2）、環(huán)加氧酶2（cyclooxygenase 2，PTGS2）、脾酪氨酸激酶（tyrosine-protein kinase，SYK）和基質(zhì)金屬蛋白酶家族MMP9、MMP1、MMP2等靶蛋白，單獨(dú)、相互或共同干預(yù)了腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）、缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）、TNF、VEGF、RAS相關(guān)蛋白1（RAS-relatedprotein 1，RAP1）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路、胰島素抵抗、細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)治療非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。梁媛等[70]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討了芍藥甘草湯治療肝癌癌痛的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)槲皮素、山柰酚和柚皮素為芍藥甘草湯療肝癌癌痛的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，通過作用于原癌基因JUN、TNF、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等相關(guān)靶點(diǎn)影響晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體（advanced glycation end products-receptor advanced glycation end products，AGE-RAGE）、IL-17、HIF-1等通路來發(fā)揮藥理作用。

4.3.3 治療腦梗死后痙攣性偏癱 李宇霄等[71]在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的基礎(chǔ)上，探究了芍藥甘草湯治療腦梗死后痙攣性偏癱的作用機(jī)制。結(jié)果表明芍藥甘草湯中的山柰酚、β-谷甾醇、刺芒柄花素、刺果甘草查耳酮、shinpterocarpin等成分通過抗氧化應(yīng)激、清除自由基、減少炎癥反應(yīng)達(dá)到治療腦梗死后痙攣性偏癱的作用，可能是通過調(diào)控PTGS2、AKT1、過氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD 1）等核心蛋白來實(shí)現(xiàn)。劉濤[17]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對芍藥甘草湯治療腦梗死后痙攣性癱瘓的作用機(jī)制進(jìn)行研究，起效的主要活性成分有甘草中的槲皮素、柚皮素、7-甲氧基-2-甲基異黃酮、異鼠李素以及白芍和甘草共有的山柰酚。從蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的研究結(jié)果分析，芍藥甘草湯抗痙攣的重要靶點(diǎn)是IL-6、VEGFA、CASP3、MAPK8。

4.3.4 治療多囊卵巢綜合征高雄激素血癥 根據(jù)文獻(xiàn)研究[72-73]，芍藥甘草湯中的芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、甘草苷、甘草酸、甘草次酸及甘草素對多囊卵巢綜合征有良好的抗炎作用，并且可以有效改善高雄激素血癥。楚麗杰等[74]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究了芍藥甘草湯治療多囊卵巢綜合征高雄激素血癥的作用，發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯中的槲皮素、山柰酚、刺芒柄花素等成分可與MAPK3、TNF、MMP9、IL-6、STAT3、VEGFA等靶點(diǎn)作用于TNF、HIF-1、叉頭框蛋白O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）、Toll樣受體等信號通路，調(diào)節(jié)糖脂代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮、參與炎癥反應(yīng)、減少雄激素的合成。此外，7-甲氧基-2-甲基異黃酮、β-谷甾醇等也可能作用于原癌基因（c-myc，MYC）、PTGS2、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、MAPK1、AKT1、腫瘤蛋白P53（tumor protein P53，TP53）靶點(diǎn)發(fā)揮藥理作用。

4.4 基于復(fù)方配伍環(huán)境

中藥Q-Marker的確定還要從復(fù)方配伍角度出發(fā)，不同的藥物配伍關(guān)系會(huì)產(chǎn)生不同的治療效果，所以Q-Marker要根據(jù)中藥臨床功效及臨床表達(dá)形式來確定[75]。

李軍等[76]通過UPLC法對白芍單煎液及白芍與甘草配伍后的沒食子酸、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷及苯甲酸的含量進(jìn)行測定，白芍與甘草的合煎液中沒食子酸含量高于單煎液，芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷和苯甲酸的含量低于白芍單煎液，結(jié)果呈顯著性差異。陳劍等[77]研究了3種不同配伍比例的芍藥甘草湯對腦卒中下肢運(yùn)動(dòng)功能的影響，結(jié)果表明在的常規(guī)康復(fù)治療相同的基礎(chǔ)上，當(dāng)芍藥甘草湯芍藥倍于甘草時(shí)（白芍20 g、甘草10 g），提高下肢神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性以及改善患者側(cè)膝關(guān)節(jié)控制能力療效最好；當(dāng)芍藥為甘草4倍時(shí)（白芍40 g、甘草10 g），下肢的痙攣程度下降最多。信金黨等[78]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)芍藥甘草湯的白芍與甘草配比為3∶1時(shí)較1∶1的比例治療踝關(guān)節(jié)慢性損傷效果較好，可以有效恢復(fù)踝關(guān)節(jié)的功能，減輕踝關(guān)節(jié)的疼痛感。蔡悅萍等[79]研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯配伍比例相同時(shí)，不同白芍和甘草的炮制品在發(fā)揮藥效方面的排序是醋白芍＞酒白芍＞炒白芍＞焦白芍，炙甘草＞生甘草；當(dāng)配伍組分相同時(shí)，在發(fā)揮藥效方面，炙甘草作用大于醋白芍。王文萍等[80]芍藥甘草湯的藥動(dòng)學(xué)行為對配伍意義進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)甘草作為臣藥不僅可以有效促進(jìn)君藥白芍中芍藥苷的吸收，而且使其在體內(nèi)的濃度得到提高，以此作為有力的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)依據(jù)證實(shí)芍藥甘草湯解痙、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等功效，此外芍藥甘草湯中君藥白芍和使臣藥甘草中的甘草次酸在血漿中的達(dá)峰時(shí)間提前，可能與其抗?jié)?、解痙、抗炎等藥效有關(guān)。

4.5 基于成分可測性

確定Q-Marker必不可少的條件是成分可測性，《中國藥典》2020年版規(guī)定白芍、炙甘草的指標(biāo)成分為芍藥苷、甘草苷和甘草酸[63]。楊蓉等[81]借助超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定了芍藥甘草湯（白芍、炙甘草）中芍藥苷、芒柄花黃素、甘草查耳酮A、甘草苷、槲皮素、異鼠李素、柚皮素、山柰酚等有效成分的含量。劉紫旋等[82]采用指紋圖譜結(jié)合一測多評法，同時(shí)測定了芍藥甘草湯中芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、芹糖甘草苷、甘草苷、異甘草苷、甘草素、苯甲酰芍藥苷、甘草酸8個(gè)基準(zhǔn)物質(zhì)成分。趙晨曦等[83]以芍藥甘草湯HPLC指紋圖譜為基礎(chǔ)，測定了芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、甘草苷和甘草酸銨的含量，結(jié)果證實(shí)此方法不僅數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、靈敏度高、穩(wěn)定可靠，而且可以反映出制劑的整體化學(xué)物質(zhì)特征，因此經(jīng)典名方芍藥甘草湯質(zhì)量的控制可采用此方法。

4.6 芍藥甘草湯Q-Marker

綜合以上分析，芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、甘草苷、甘草酸、槲皮素、山柰酚和沒食子酸是芍藥甘草湯主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可選擇為Q-Marker，具體信息見表1及圖2。

5 結(jié)語

芍藥甘草湯是廣泛應(yīng)用至今、療效確切的經(jīng)典名方，享有“解痙止痛第一方”的美譽(yù)。芍藥甘草湯具有解痙、止痛、抗炎等藥理作用，現(xiàn)代臨床已證明其對頸間腰腿痛證、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚病等疾病具有顯著治療作用。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)手段的快速發(fā)展，芍藥甘草湯組方藥材和全方化學(xué)成分已進(jìn)行了比較全面且深入的研究。本文在綜述其化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、復(fù)方配伍和成分可測性5個(gè)方面預(yù)測分析了芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、甘草苷、甘草酸、槲皮素、山柰酚和沒食子酸可作為芍藥甘草湯的Q-Marker，為建立其經(jīng)典名方開發(fā)的質(zhì)量控制體系、全過程質(zhì)量溯源體系和作用機(jī)制解析提供了科學(xué)參考依據(jù)。目前，對于芍藥甘草湯的量效關(guān)系研究較少，在今后的研究中可以將該方面工作作為重點(diǎn)研究方向。

表1 芍藥甘草湯的Q-Marker信息

圖2 芍藥甘草湯Q-Marker的分子結(jié)構(gòu)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical constituents, pharmacological effects and clinical applications of Shaoyao Gancao Decoction and predictive analysis of its Q-Marker

XIAO Yao-yao1, 2, 3, 4, 5, 6, ZHU Jing1, 2, 3, 4, 5, 6, LIU Xin-yu1, 2, 3, 4, 5, 6, JIN Jun-hui1, 2, 3, 4, 5, 6, LI Yu-huan1, 2, 3, 4, 5, 6, GE Zong-rui1, 2, 3, 4, 5, 6, MA Ji-hao1, 2, 3, 4, 5, 6, ZHANG Cai-yun1, 2, 3, 4, 5, 6

1. Anhui Key Laboratory of Pharmaceutical Preparation Technology and Application, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 2. Engineering Technology Research Center of Modernized Pharmaceutics, Anhui Education Department (AUCM), Hefei 230012, China 3. School of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China 4. Anhui Genuine Chinese Medicinal Materials Quality Improvement Innovation Collaborative Center, Hefei 230012, China 5. Institute of Pharmaceutics, Anhui Academy of Chinese Medicine,Hefei 230012, China 6. Anhui Key Laboratory of Compound Chinese Materia Medica, Hefei 230012, China

Shaoyao Gancao Decoction (芍藥甘草湯) is one of the classic prescriptions commonly used in ancient Chinese medicine. It is composed of Baishao () and Zhigancao (et) to treat blood deficiency, body pain and pain caused by deficiency ofand blood in the stomach. In modern clinic, it is mainly used for the treatment of neck and waist pain syndrome, gastrointestinal diseases, nervous system diseases, skin diseases and other diseases. This paper summarized and analyzed the chemical composition, pharmacological effects and clinical application of Shaoyao Gancao Decoction in recent years. Then, its quality marker (Q-Marker) was predicted from five aspects of quality transfer and traceability, component measurability, component effectiveness, component specificity and compound compatibility environment. Finally, it was predicted that albiflorin, paeoniflorin, liquiritin, glycyrrhizic acid, quercetin, kaempferol and gallic acid could be used as Q-Marker of Shaoyao Gancao Decoction. This study provides scientific reference for the establishment of the quality control system and the whole process quality traceability system of the classic Shaoyao Gancao Decoction.

Shaoyao Gancao Decoction; quality marker (Q-Marker); albiflorin; paeoniflorin; liquiritin; glycyrrhizic acid; quercetin; kaempferol; gallic acid

R284；R285

A

0253 - 2670(2022)24 - 7960 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.24.034

2022-06-22

安徽省科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目（202203a07020031）；安徽省教育廳基金項(xiàng)目（KJ2021ZD0065）；大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（202110369021）

肖垚垚，碩士研究生，主要從事中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究。E-mail: 1457162410@qq.com

張彩云，博士，教授，研究方向?yàn)橹兴幹苿┖途徔蒯尲{米制劑及藥動(dòng)學(xué)。E-mail: cyzhang6@ustc.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]