袁鵬,馬瑜璐,劉圣金*,房方,徐晨昱,王迎,吳思澄,張志杰
1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過(guò)程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心/國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點(diǎn)研究室,江蘇 南京 210023;
2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所,北京 100700;
3.內(nèi)蒙古民族大學(xué),內(nèi)蒙古 通遼 028000
神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指由于神經(jīng)元、神經(jīng)組織和神經(jīng)纖維受到病毒、細(xì)菌及外力等損害而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(PNS)發(fā)生器質(zhì)性病變和功能性改變的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[1]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者具有發(fā)病長(zhǎng)、病殘率高、病死率高的特點(diǎn),主要表現(xiàn)為感覺(jué)麻木、抽搐、意識(shí)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、癱瘓等,但一般思維能力正常,只有少數(shù)患者會(huì)并發(fā)精神疾病[2-3]。常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有腦癱、末梢神經(jīng)炎、帕金森癥(PD)、癲癇等[4]。精神疾病是指由外因誘發(fā)認(rèn)識(shí)、情感、思維、動(dòng)作、行為等腦功能出現(xiàn)持久異常所發(fā)生的疾病,嚴(yán)重者可能發(fā)生傷害自身及他人的動(dòng)作行為[5]。常見(jiàn)的神經(jīng)精神疾病有失眠、抑郁、躁狂、焦慮、精神分裂癥、阿爾茨海默?。ˋD)等[6]。神經(jīng)精神疾病嚴(yán)重影響著患者的生活,給患者自身造成了巨大的損失,給患者及其家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。據(jù)報(bào)道,AD 在我國(guó)65 歲以上老人中發(fā)病率為5.6%,85 歲以上老年人發(fā)病率高達(dá)20%[7]。
礦物類(lèi)中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,可供藥用的原礦物(朱砂、爐甘石、自然銅、雄黃、石膏等)、礦物原料的加工品(輕粉、芒硝等)、動(dòng)物或動(dòng)物骨骼的化石(龍骨、龍齒)等[8],是我國(guó)中醫(yī)藥極具特色的一部分,早在醫(yī)學(xué)著作《五十二病方》中記載的礦物藥即有21 種,具有悠久的應(yīng)用歷史?,F(xiàn)代藏族藥、蒙古族藥、維吾爾族藥及其他少數(shù)民族用藥體系中均有礦物藥,礦物藥也是少數(shù)民族用藥特色之一[9-12]。礦物藥質(zhì)重沉降、鎮(zhèn)驚安神,在治療神經(jīng)精神疾病方面有確切療效,《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)2020 年版(一部)[13]收載礦物藥25 味(單列品種),總體數(shù)量較少,且臨床用量較大的龍骨、龍齒等具有明確鎮(zhèn)驚安神作用的礦物藥尚未收載。本文通過(guò)對(duì)近年相關(guān)文獻(xiàn)的研究,對(duì)具有治療神經(jīng)精神疾病作用的礦物藥品種及其臨床應(yīng)用與作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)分析,以期為礦物藥治療神經(jīng)精神疾病的臨床應(yīng)用及礦物藥資源開(kāi)發(fā)利用提供參考。
通過(guò)對(duì)《中國(guó)藥典》2020 年版(一部)及《中華本草》《中藥大辭典》《中國(guó)礦物藥研究》等著作進(jìn)行整理研究發(fā)現(xiàn),具有治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病礦物藥共36種[14-26],見(jiàn)表1。
表1 治療神經(jīng)精神性疾病礦物藥
續(xù)表1
續(xù)表1
由于礦物藥具質(zhì)重沉降的中醫(yī)藥特性,其在中醫(yī)臨床的神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域有著較廣泛的應(yīng)用,主要取其鎮(zhèn)驚安神之功效。目前,臨床通常用相關(guān)礦物藥配伍其他中藥用于治療神經(jīng)精神疾病,如癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、失眠等。
癲癇是一種反復(fù)性、持久性、具有致癇傾向的慢性腦部疾病,其發(fā)生與大腦中異常過(guò)度或同步的神經(jīng)活動(dòng)有關(guān),會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的神經(jīng)、認(rèn)知、心理和社會(huì)問(wèn)題,影響著全世界各年齡段5000萬(wàn)人的生活[27]。朱成偉[28]給予84 例顱腦損傷后繼發(fā)癲癇患者抗癇合劑(含金礞石)治療,治愈70例,好轉(zhuǎn)10例,未愈4例,總有效率95.2%,不良反應(yīng)發(fā)生率5.9%。結(jié)果表明,抗癇合劑(含金礞石)對(duì)于顱腦損傷后繼發(fā)癲癇有顯著療效且無(wú)明顯不良反應(yīng)。劉玉珍等[29]針對(duì)50 例小兒癲癇患者,選用《金匱要略》中風(fēng)引湯進(jìn)行加減方(含龍骨、寒水石、滑石、赤石脂、白石脂、紫石英、生石膏),顯效18 例,有效19 例,總有效率達(dá)74%,該方治療小兒癲癇效果明顯。雷慶霖等[30]依據(jù)青礞石墜痰下氣、平肝鎮(zhèn)驚的功效自擬癲癇方(含煅赭石、青礞石、紫石英)治療1例3年癲癇史患者,根據(jù)臨床反應(yīng)及時(shí)調(diào)整處方,有效控制了其癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)間和發(fā)作程度。高穎治療3 例小兒癲癇伴不同睡眠障礙患者,對(duì)癥選用不同組方(均含青礞石),青礞石在方中發(fā)揮墜痰的功效,患者服藥后癲癇癥狀均得到有效改善[31]。相關(guān)研究選取柴胡加龍骨牡蠣湯加減方治療癲癇,發(fā)揮處方鎮(zhèn)驚安神的功效,呈現(xiàn)很好的臨床療效[32-34]。
失眠是當(dāng)今困擾各年齡段人健康的一個(gè)重要問(wèn)題,病因和病理生理學(xué)涉及遺傳、環(huán)境、行為和生理因素,其癥狀表現(xiàn)為難以入睡或難以維持睡眠狀態(tài)[35]。蔡艷等[36]應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣加減湯治療女性更年期失眠患者67 例,治愈23 例,好轉(zhuǎn)39 例,總有效率達(dá)92.5%,治療前后睡眠質(zhì)量評(píng)分參照匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù),治療后評(píng)分降低,且血清中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量減少、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量增加,表明桂枝甘草龍骨牡蠣加減湯能明顯提高睡眠質(zhì)量,改善失眠癥狀。梁正輝[37]為1例有10年失眠史的患者用礞石滾痰丸(含青礞石)加減方進(jìn)行治療,患者服用7 劑后睡眠狀況好轉(zhuǎn),身體狀況改善。楊普生[38]在1998—2008年收治頑固性失眠患者43例,給予朱砂安神丸和鎮(zhèn)腦寧膠囊共服治療,治愈11 例,好轉(zhuǎn)29 例,總有效率93.0%,表明對(duì)于頑固性失眠有較好療效。張修紅等[39]分別給予90 例慢性失眠心脾兩虛患者西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合3 種治療方案,結(jié)果顯示,單用甘麥芪仙磁石湯可以有效改善患者睡眠質(zhì)量、縮短睡眠潛伏期,與中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)果相當(dāng)。
逐年增加的抑郁癥患者人數(shù)使抑郁癥這一公共健康威脅得到重視。抑郁癥表現(xiàn)為持續(xù)的情緒低落和興趣減退,嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺傾向,重度抑郁癥造成的殘疾已成為嚴(yán)重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[40]。胡志強(qiáng)自擬礞石滾痰丸加減方治療痰熱郁結(jié)型抑郁癥,提示中西醫(yī)結(jié)合治療抑郁癥,以化學(xué)藥控制癥狀,輔以中藥調(diào)節(jié)臟腑、氣血,標(biāo)本兼治[41]。羅嵐等[42]給予35 例腦卒中后抑郁患者柴胡加龍骨牡蠣湯,聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥治療處理,結(jié)果顯示,臨床控制12 例,顯效10例,有效10例,總有效率91.4%,神經(jīng)功能缺損評(píng)分、抑郁評(píng)分、炎癥因子水平均降低,療效顯著優(yōu)于單用化學(xué)藥。李振華針對(duì)肝火郁滯所致抑郁癥,選擇清心豁痰湯(含龍齒等)加減方,輔助心理疏導(dǎo),達(dá)到疏肝健脾、清心豁痰的功效,治愈2例較嚴(yán)重抑郁患者[43]。
此外,礦物藥對(duì)于其他神經(jīng)精神疾病,如神經(jīng)痛、腦血管神經(jīng)癥、精神分裂癥等的臨床應(yīng)用亦有報(bào)道。張洪生[44]從中醫(yī)角度治療心血管神經(jīng)癥23例,給其中肝氣郁結(jié)型患者服用柴胡疏肝散加代赭石,總有效率達(dá)95.7%,代赭石在此方中發(fā)揮平肝降逆的作用。陳潔等[45]用清心滾痰片(含金礞石)聯(lián)合利培酮片治療精神分裂癥患者54 例,連續(xù)治療8周,治愈50%,好轉(zhuǎn)44.4%,總有效率94.4%,比單用利培酮片療效佳,表明清心滾痰片聯(lián)合利培酮片更有利于治療精神分裂癥。陳建明等[46]選用朱砂安神丸基本方,以珍珠母、生龍齒取代朱砂,全方起重鎮(zhèn)寧心功效,治療心悸不寧、心煩少寐患者,服藥1 個(gè)多月后癥狀得到明顯改善。劉凌巖等[47]將70 例前庭性偏頭痛共病焦慮抑郁患者分2 組,對(duì)照組給予鹽酸氟桂利嗪膠囊口服治療,治療組給予天麻鉤藤飲合柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合針灸治療,治療后患者眩暈癥狀、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均得到明顯改善,與化學(xué)藥治療方案相比,中藥聯(lián)合針灸治療方案有更好的療效。
近年來(lái),礦物藥的藥理作用研究逐步增多,目的在于探究礦物藥及其復(fù)方治療疾病的作用機(jī)制,規(guī)范礦物藥的用法用量,為減輕礦物藥毒性提供參考等[48]。
劉斌等[49]灌胃給予大鼠羧甲基纖維素鈉和朱砂安神丸混懸液7 d 后,采用微透析和高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)器聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)大鼠下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)中5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)的含量變化,結(jié)果顯示,朱砂安神丸給藥后5-HT、NE含量顯著降低,發(fā)揮安神功效。王丕明等[50]灌胃給予小鼠不同劑量生、煅磁石水煎液5 d后,腹腔注射戊巴比妥鈉,結(jié)果顯示,磁石組入睡率高于空白組,且煅磁石中樞抑制效果優(yōu)于生磁石。劉淑花等[51]給小鼠灌胃磁石、赭石混懸液4 d 后,進(jìn)行腹腔注射戊巴比妥鈉,結(jié)果顯示,磁石、赭石均能縮短小鼠入睡潛伏時(shí)間,小鼠入睡率較高,兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明磁石、赭石均具有一定程度的中樞抑制作用。任建鋒等[52]用不同劑量水飛雄黃和粗顆粒雄黃對(duì)小鼠灌胃給藥5 d后,腹腔注射烏拉坦溶液,觀察小鼠入睡情況,結(jié)果顯示,2 種處理方法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但均增加入睡小鼠個(gè)數(shù),具有一定的中樞抑制作用。王麗巖等[53]灌胃磁石水煎液干預(yù)失眠大鼠,連續(xù)給藥7 d后進(jìn)行腦電描記,結(jié)果顯示,磁石水煎液能顯著延長(zhǎng)慢波睡眠期(NREM)和快速動(dòng)眼睡眠期(REMS),且延長(zhǎng)效果優(yōu)于養(yǎng)心安神類(lèi)中藥。熊南燕等[54]灌胃給予大鼠不同性狀赭石生品及制品,結(jié)果顯示,不同赭石樣品都對(duì)小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。趙航等[55]應(yīng)用朱砂安神丸治療大鼠條件性恐懼造成的睡眠障礙,結(jié)果顯示,大鼠覺(jué)醒時(shí)間縮短,睡眠總時(shí)間、REMS、NREM 時(shí)間均延長(zhǎng),表明朱砂安神丸具有良好的鎮(zhèn)靜效果,能治療條件性恐懼造成的睡眠障礙。徐元萍等[56]分別灌胃給予更年期雌性大鼠給藥0.9%氯化鈉溶液、柴胡加龍骨牡蠣湯(改善更年期綜合征患者的睡眠及情緒波動(dòng)等精神癥狀)、柴胡加龍骨牡蠣湯+絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑(絲裂原活化抑制劑)處理,結(jié)果顯示,柴胡加龍骨牡蠣湯處理后,更年期大鼠血清雌二醇水平、腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT和NE的表達(dá)水平提高,腦垂體內(nèi)有絲分裂原活化蛋白激酶通路(MEK/ERK)信號(hào)通路活化。
李煥婷等[57]以蒙古族藥扎沖十三味組方中所含礦物藥(磁石、余糧土)對(duì)局灶性腦缺血大鼠進(jìn)行灌胃給藥,研究結(jié)果顯示,方中所含礦物藥能降低血清白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥因子,全方降低腦缺血大鼠神經(jīng)功能評(píng)分和腦梗死指數(shù),保護(hù)局灶性腦缺血大鼠,表明礦物藥是扎沖十三味組方中保護(hù)腦缺血損傷的重要有效成分。張鋒等[58]制備大鼠中腦原代神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)模型,分別給予朱砂、雄黃、安宮牛黃丸與細(xì)胞反應(yīng)30 min 后加入脂多糖,7 d 后檢測(cè)指標(biāo),結(jié)果顯示,雄黃和安宮牛黃丸能有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活,使上清液中TNF-α和一氧化氮(NO)含量顯著降低,表明雄黃是安宮牛黃丸發(fā)揮抗炎作用的有效成分之一,而朱砂未顯示神經(jīng)保護(hù)作用。
朱武成等[59]給予2 批小鼠生、煅磁石混懸液灌胃處理,連續(xù)4 d后,分別腹腔注射戊巴比妥鈉和戊四氮,結(jié)果顯示,戊巴比妥鈉閾劑量都得到顯著降低,小鼠抽搐潛伏期延長(zhǎng),小鼠驚厥數(shù)量減少,表明生、煅磁石具有抑制興奮中樞的作用。熊南燕等[54]灌胃給予大鼠不同性狀赭石生品及制品,結(jié)果顯示,其中赭石腎狀炮制品有明顯的抗驚厥作用,可用于治療伴有驚厥的癲癇。劉圣金等[60]對(duì)戊四氮點(diǎn)燃大鼠進(jìn)行灌胃給予青礞石處理后,測(cè)定4 種氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)含量變化,結(jié)果顯示,青礞石降低了癲癇大鼠海馬中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸的含量,提高了皮層中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸的含量,表明青礞石通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)興奮性和抑制性的平衡起到抗癲癇的作用。吳露婷等[61]對(duì)青礞石粉末、藥渣及水煎液干預(yù)戊四氮點(diǎn)燃癲癇大鼠,結(jié)果三者均能降低大鼠海馬區(qū)的病變程度,提高總超氧化物歧化酶(T-SOD)活力,降低丙二醛(MDA)含量,升高Na+、鉀離子三磷酸腺苷酶(K+-ATPase)及Ca2+、Mg2+-ATPase 活性,降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶(nNOS)的蛋白表達(dá),各組顯效程度依次為粉末組>藥渣組>水煎液組,且均能看出量效關(guān)系。得出青礞石抗癲癇作用可能是通過(guò)提高腦組織的抗氧化活力、清除氧自由基、保護(hù)膜功能、維持腦內(nèi)離子濃度動(dòng)態(tài)平衡、抑制腦部異常放電,最終達(dá)到治療癲癇的效果。劉圣金等[62]研究青礞石對(duì)戊四氮點(diǎn)燃癲癇大鼠腦組織、血漿中金屬元素含量發(fā)現(xiàn),與模型組比較,青礞石組大鼠腦組織中Zn、Fe、K、Li、Co、Pb含量明顯上升(P<0.05,P<0.01);Sr、Sb含量顯著下降(P<0.01);與模型組比較,青礞石組大鼠血漿中Zn、Ca、K、Li、Al、V 含量明顯上升(P<0.05);Fe、Ti、Sr、Cd含量明顯下降(P<0.05,P<0.01),青礞石對(duì)大鼠腦組織中金屬元素含量向正常水平的調(diào)節(jié)具有積極作用,干預(yù)效果明確,且總體效果優(yōu)于卡馬西平組。劉圣金等[63]分析青礞石對(duì)戊四氮點(diǎn)燃癲癇大鼠腦組織代謝組學(xué),共篩選出了7個(gè)差異代謝物,包括磷脂酰絲氨酸(PS,18∶0/18∶0)、L-谷氨酸、二十二碳六烯?;掖减0?、花生四烯酸、葡糖鞘氨醇、膽甾烷-3,7,12,24,25-五醇、溶血磷脂酰膽堿(lysoPC)(P-18∶0)。除二十二碳六烯?;掖减0泛蚻ysoPC(P-18∶0)外,青礞石對(duì)其他5 個(gè)差異代謝物均有顯著干預(yù)調(diào)節(jié)作用。得出青礞石對(duì)戊四氮癲癇大鼠具有明確的干預(yù)作用,這可能與其干預(yù)以上差異代謝物含量及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝等相關(guān)代謝通路有關(guān)。袁鵬等[64]以青礞石粉末為研究對(duì)象,研究其對(duì)戊四氮點(diǎn)燃癲癇大鼠腸道微生物的影響,結(jié)果表明,不同組大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯變化,且青礞石高、低劑量組對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)有相似的干預(yù)效果。青礞石干預(yù)后,模型組疣微菌門(mén)豐度下降、厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)比值降低,變形菌門(mén)相對(duì)豐度有不同程度降低,Akkermansia菌屬豐度降低、乳桿菌屬的相對(duì)豐度升高。
戴建國(guó)等[65]灌胃給予強(qiáng)迫懸尾小鼠朱砂水煎劑,曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中小鼠不動(dòng)時(shí)間顯著縮短,膠質(zhì)纖維酸性蛋白較空白組提高,星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,顯示朱砂具有抗抑郁作用。
Tsoi 等[66]比較了安宮牛黃丸、去朱砂安宮牛黃丸、去雄黃安宮牛黃丸、去朱砂雄黃安宮牛黃丸在缺血性腦卒中大鼠中的作用,結(jié)果顯示,去朱砂和/或去牛黃消除了安宮牛黃丸的神經(jīng)保護(hù)作用,安宮牛黃丸保護(hù)血腦屏障完整性,抑制了腦組織中p47phox、3-硝基酪氨酸和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá),并保護(hù)緊密連接蛋白,表明雄黃、朱砂與其他中藥協(xié)同作用,對(duì)腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。
通過(guò)對(duì)礦物藥專著進(jìn)行整理,得出用于治療神經(jīng)精神疾病的礦物藥有36 種。研究發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有報(bào)道礦物藥治療神經(jīng)精神疾病的臨床應(yīng)用及藥理作用較少,臨床報(bào)道有使用青礞石、金礞石、龍骨、紫石英等治療癲癇、失眠、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病。近年來(lái),對(duì)于治療神經(jīng)精神疾病礦物藥的藥理研究發(fā)現(xiàn)其藥理作用機(jī)制有中樞抑制、鎮(zhèn)靜、抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、保護(hù)血腦屏障完整性等。研究發(fā)現(xiàn),琥珀具有較好的鎮(zhèn)驚安神作用,臨床常用于驚悸失眠、驚風(fēng)癲癇。中成藥琥珀活血安神膠囊、琥珀養(yǎng)心丹等對(duì)治療抑郁等神經(jīng)精神疾病亦具有較好的效果[67-68],由于琥珀是古代松科松屬植物的樹(shù)脂,長(zhǎng)期埋藏地下轉(zhuǎn)化而成的化石樣物質(zhì),不屬于目前所定義礦物藥范疇,尚未對(duì)琥珀相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。
一方面由于神經(jīng)精神疾病病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,另一方面目前對(duì)礦物藥在治療神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的藥理研究仍比較少,需要進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)礦物藥在該藥用領(lǐng)域的藥效學(xué)研究,闡述礦物藥治療神經(jīng)精神疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制,推進(jìn)礦物藥在神經(jīng)精神疾病臨床使用及藥物開(kāi)發(fā)。此外,尚需結(jié)合礦物藥所含成分特點(diǎn),關(guān)注其毒性成分,規(guī)范礦物藥用法用量,實(shí)現(xiàn)減毒防毒,為礦物藥的合理安全用藥提供保障。