彭彬，文藝，張詩靜，林文嘉，李輝標(biāo)，蔡佳仲，劉詩穎，羅建峰，羅泳欣，鄭小妹，潘思敏，陳新林*，侯江濤*

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個結(jié)腸［1］。其病程漫長，易反復(fù)發(fā)作，且癌變風(fēng)險較高［2］。西方國家的發(fā)病率趨于穩(wěn)定或下降，但由于患病率超過0.3%，疾病負(fù)擔(dān)仍然很高［3］。據(jù)一項流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國2005—2014年炎癥性腸病（IBD）總病例數(shù)為35萬；到2025年，中國的IBD病例數(shù)將達(dá)到150萬［4-5］。目前臨床上緩解期UC患者維持治療的藥物包括氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑和生物制劑。以美沙拉秦為主的氨基水楊酸制劑是亞太胃腸病學(xué)協(xié)會（APAGE）推薦的誘導(dǎo)與維持緩解治療的首選藥物［6］。美沙拉秦是一種非常安全有效的藥物，然而部分患者對美沙拉秦應(yīng)答不佳，或無法耐受不良反應(yīng)［7］。中醫(yī)藥（TCM）作為補充或替代療法被用來治療UC，對緩解患者癥狀和改善生活質(zhì)量產(chǎn)生了積極的影響［8］。

脾虛濕熱型是UC的常見證型，治療以健脾理氣、清熱化濕為法［9］。本研究的健脾清熱化濕方是在參苓白術(shù)散的基礎(chǔ)上加予清熱藥，具有健脾清熱化濕之功效。處方主要由黨參、茯苓、白術(shù)、廣藿香、木香、葛根、山藥、黃連、馬鞭草、麥芽組成，并根據(jù)患者的個體證候特征來進(jìn)行藥物加減。已有研究證明，健脾清熱化濕法對治療脾虛濕熱型UC緩解期有良好療效［10］。因個體化治療是中醫(yī)的獨特優(yōu)勢，目前的隨機對照試驗中還沒有針對緩解期UC患者的個體治療進(jìn)行評估的研究。

緩解期UC是一種相對穩(wěn)定的慢性疾病，需要長期維持治療，其滿足單病例隨機對照試驗（N-of-1試驗）對疾病的要求。因此，本研究選擇了1例典型的緩解期脾虛濕熱型UC患者，采用N-of-1試驗探索健脾清熱化濕方的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 試驗設(shè)計

1.1.1 總體設(shè)計 根據(jù)中醫(yī)藥單病例隨機對照試驗報告規(guī) 范（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials for traditional Chinese medicine，中醫(yī)藥 CENT）［11］，本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（批號：ZYYECK［2019］160），并在試驗開始前獲得患者的書面知情同意。于2020年6月至2021年3月，在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診納入1例緩解期UC患者。該受試者采取自身對照的方式，共進(jìn)行4輪次無洗脫期的隨機對照試驗，每一輪次包括試驗期和對照期2個治療期，每個治療期干預(yù)1個月，共8個治療期。

1.1.2 隨機化與盲法 本研究采用簡單隨機分配的方案，使用SAS統(tǒng)計軟件進(jìn)行設(shè)定。種子數(shù)為隨機數(shù)字的初始值，本研究選用2019作為種子數(shù)。SAS按照隨機程序產(chǎn)生“處理組分配隨機數(shù)字”。每個受試者的2個治療階段隨機接受不同的干預(yù)，例如AB或BA?；颊吆脱芯空邔λ须S機化結(jié)果不知情。本試驗不實施盲法。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）確診為UC緩解期；（2）符合中醫(yī)脾虛濕熱型診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡18～70歲，育齡期女性受試者應(yīng)在試驗期間采取嚴(yán)格的避孕措施；（4）簽署知情同意書。

1.2.2 西醫(yī)診斷 參考APAGE炎癥性腸病學(xué)組發(fā)布的《亞太地區(qū)潰瘍性結(jié)腸炎診療共識》［6］和中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組發(fā)布的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》［12］診斷為UC；并根據(jù)Mayo評分系統(tǒng)，評分≤2分且無單個分項評分＞1分，確定為臨床緩解期。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷 參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［13］，選擇脾虛濕熱型作為本試驗的證型，具體臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下，主癥：（1）腹瀉便溏，夾有不消化食物；（2）黏液膿血便，白多赤少，或為白凍；（3）脘腹脹滿。次癥：（1）腹部隱痛；（2）肢體困倦；（3）食欲不振；（4）神疲懶言。舌脈：（1）舌質(zhì)淡紅，邊有齒痕，苔微黃膩；（2）脈細(xì)弱或細(xì)滑。證候診斷：主癥2項，次癥2項，參考舌脈即可診斷。為保證中醫(yī)辨證的質(zhì)量及準(zhǔn)確性，該患者的中醫(yī)證型由2位副主任醫(yī)師（或主任醫(yī)師）共同辨證決定。

1.3 治療方法 每個治療期均給予美沙拉秦腸溶片（商品名：莎爾福）治療，并囑患者清淡飲食，營養(yǎng)均衡，注意作息規(guī)律；治療過程中禁止使用免疫抑制劑和生物制劑等藥物。美沙拉秦腸溶片由Dr.FalkPharma GmbH提供，規(guī)格為0.5 g×40片（批號：H20171358）。具體治療如下：（1）對照期口服美沙拉秦腸溶片3次/d，1 g/次，餐前1 h服。（2）試驗期在對照期基礎(chǔ)上加用健脾清熱化濕方加減顆粒，處方組成：黨參20 g，白術(shù)20 g，茯苓10 g，木香6 g，藿香15 g，葛根15 g，黃連5 g，山藥20 g，麥芽15 g，三七粉3 g，蒼術(shù)10 g，薏苡仁30 g，地榆炭20 g。清熱化濕方加減顆粒由廣東一方制藥有限公司提供，1劑/d，溫水沖調(diào)至150 ml，早餐后1 h溫服。

1.4 辨證醫(yī)案 患者，男，49歲。反復(fù)解黏液血便1年余，曾在外院診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，予激素治療后癥狀緩解，現(xiàn)已停用激素8個月余。癥見：大便平素3次/d，時夾有黏液血便，量少質(zhì)稀，色鮮紅，偶有左下腹隱痛，呈間斷性，改變體位可自行緩解，無里急后重感，偶有腹脹，以餐后為主，肢體易乏力，口干口苦，納寐可，小便黃。舌質(zhì)淡紅，苔黃厚膩，脈細(xì)滑。入組前結(jié)腸鏡檢查示：慢性直腸炎。結(jié)合現(xiàn)病史、結(jié)腸鏡檢查及醫(yī)師總體評價得分（0分），該患者M(jìn)ayo評分為1分，屬于臨床緩解期。

中醫(yī)辨證：脾虛濕熱型；治法：健脾清熱化濕為主，兼以理氣止痛，化瘀止血；處方：健脾清熱化濕方加減。方義：黨參、茯苓、白術(shù)健脾滲濕為君；配山藥助君藥以健脾益氣，薏苡仁健脾滲濕，均為臣藥；葛根升陽止瀉，藿香芳香化濕，木香行氣止痛，共奏健脾祛濕理氣之功，兼以黃連清熱燥濕，蒼術(shù)燥濕健脾，麥芽健脾疏肝，三七粉化瘀止血，地榆炭涼血止血，諸藥合用共同為佐。綜觀全方，藥性平和，溫而不燥，補中氣，滲濕濁，行氣滯，去濕熱，使脾氣健運，濕熱之邪得去，化瘀血，膿血自愈，則諸癥自除。

1.5 結(jié)局指標(biāo)與安全性評價 療效指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為中醫(yī)證候評分（TCM syndrome score，TCMSS）。次要結(jié)局指標(biāo)包括Bristol糞便性狀量表（Bristol Stool Form Scale，BSFS）、 視 覺 模 擬 量 表（Visual Analogue Scales，VAS）、炎癥性腸病簡明健康量表（Short Health Scale，SHS）。結(jié)局指標(biāo)在干預(yù)前及每輪試驗結(jié)束后均進(jìn)行一次評價，安全性指標(biāo)在入組前、所有試驗結(jié)束后各測定1次。受試者在試驗期間每周均進(jìn)行1次隨訪，共隨訪32次。

1.5.1 主要結(jié)局指標(biāo) TCMSS根據(jù)《中藥新藥用于潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［14］，患者對條目中的癥狀進(jìn)行評分。UC的6個臨床常見中醫(yī)癥狀按照李克特尺度（Likert scale）分為無、輕、中、重4個等級，得分為0～3分；TCMSS得分越高，表示癥狀越明顯。

1.5.2 次要結(jié)局指標(biāo)

1.5.2.1 BSFS 療程開始后，記錄患者近1周的日平均大便性狀類型。BSFS是評估從最硬（第1型，7分）到最軟（第7型，1分）的大便類型的有序量表。第1型和第2型被認(rèn)為是最硬的大便（以及其他指示便秘的癥狀），第3～5型被認(rèn)為是理想的便形，而第6型和第7型被認(rèn)為是最稀爛/液體大便（以及其他指示腹瀉的癥狀）［15］。

1.5.2.2 VAS 采用VAS評分標(biāo)準(zhǔn)記錄患者每日腹瀉、腹痛的嚴(yán)重程度。VAS的左端和右端分別標(biāo)記為“無癥狀”和“非常嚴(yán)重”，患者可從VAS中勾選符合自身情況的位置進(jìn)行標(biāo)記，滿分10分；VAS分?jǐn)?shù)越高，說明癥狀越明顯。

1.5.2.3 SHS 包括腸道癥狀、日常生活活動、疾病相關(guān)的擔(dān)憂和自覺健康狀況4個條目，每個條目得分為0～100分，0分代表最好，100分代表最差，4個條目的平均分為總分；SHS評分越高，表示患者健康相關(guān)生活質(zhì)量越差［16］。

1.5.3 安全性評價 入組前、所有試驗結(jié)束后各測定1次血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+隱血、肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能（血肌酐）、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖和電子結(jié)腸鏡。試驗過程中，隨時如實記錄用藥后出現(xiàn)的任何不良事件，并記錄是否停藥、是否采取處理措施、與試驗藥物的關(guān)系等，以客觀評價其安全性。必要時采取相應(yīng)的處理措施。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入到Office Excel 2016。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，由2名研究人員各自進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入并校對。采用R軟件（4.0版）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（±s）表示。以每個治療期最后1周測量的評分為下一個治療期的基線評分，計算每個治療期得分的變化，對照期和試驗期之間的差異采用兩獨立樣本t檢驗進(jìn)行分析。以P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要結(jié)局指標(biāo) 4輪次試驗后，試驗期腹瀉、腹脹、肢體倦怠評分及TCMSS總分的改善程度優(yōu)于對照期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗期和對照期膿血便、食少、神疲懶言評分的改善程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 試驗期和對照期TCMSS變化情況比較（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

表1 試驗期和對照期TCMSS變化情況比較（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

注：TCMSS=中醫(yī)證候評分

時期 腹瀉 膿血便 食少 腹脹 肢體倦怠 神疲懶言 TCMSS總分對照期 0.38±0.52 0.25±0.46 0.12±0.64 0.50±0.53 0.50±0.53 0.38±0.74 2.12±2.80試驗期 -0.50±0.53 -0.12±0.64 -0.12±0.64 -0.25±0.46 -0.25±0.46 0.00±0.53 -1.25±1.91差值的95%CI （-1.44，-0.31） （-0.98，0.23） （-0.94，0.44） （-1.29，-0.21） （-1.29，-0.21） （-1.08，0.33） （-5.98，-0.77）t值 3.326 -1.345 -0.780 -3.000 -3.000 -1.158 -2.817 P值 0.005 0.203 0.448 0.010 0.010 0.268 0.015

2.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 BSFS評分和VAS評分 4輪次試驗后，試驗期BSFS評分和腹瀉VAS評分的改善程度優(yōu)于對照期，腹痛VAS評分的改善程度劣于對照期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 對照期和試驗期BSFS評分和VAS評分變化情況比較（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

表2 對照期和試驗期BSFS評分和VAS評分變化情況比較（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

注：BSFS=Bristol糞便性狀量表，VAS=視覺模擬量表

時期 BSFS 腹瀉VAS 腹痛VAS對照期 0.62±0.72 0.31±0.48 -0.25±0.58試驗期 -0.69±1.25 -1.69±2.60 0.44±0.73差值的95%CI （-2.06，-0.57）（-3.40，-0.60） （0.21，1.16）t值 3.641 -3.026 2.961 P值 0.001 0.008 0.006

2.2.2 SHS評分 4輪次試驗后，試驗期腸道癥狀評分的改善程度優(yōu)于對照期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。試驗期和對照期日常生活活動、疾病相關(guān)的擔(dān)憂、自覺健康狀況、SHS總分的改善程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 對照期和試驗期SHS評分變化情況比較（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

表3 對照期和試驗期SHS評分變化情況比較（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

注：SHS=炎癥性腸病簡明健康量表

時期 腸道癥狀 日常生活活動 疾病相關(guān)的擔(dān)憂 自覺健康狀況 SHS總分對照期 5.00±16.73 3.13±6.02 -1.88±4.03 1.88±8.34 8.13±27.38試驗期 -6.88±10.78 -5.63±16.32 -3.13±7.04 6.25±8.85 -9.38±34.73差值的95%CI （-22.11，-1.64） （-17.85，0.35） （-5.44，2.94） （-1.84，10.59） （-40.13，5.13）t值 2.386 -2.012 -0.617 1.439 -1.583 P值 0.025 0.059 0.544 0.161 0.125

2.3 安全性指標(biāo) 試驗中4個周期均無不良反應(yīng)。試驗前后測定血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+隱血、肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能（血肌酐）和十二導(dǎo)聯(lián)心電圖等報告均無異常。電子結(jié)腸鏡大致同前。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎歸屬于“痢疾”“久痢”“腸澼”等范疇，《素問》云：“濕勝則濡泄?！逼⑾苍锒鴲簼瘢瑵裥白钜桌Ф羝㈥?，影響脾的運化，水谷相雜而下，引起泄瀉。健脾清熱化濕方遵從辨證論治、整體觀念的治療原則，循從濕邪、熱邪對UC的致病特點，聯(lián)系肝、脾與本病的關(guān)系，施以“健脾清熱化濕”為主，兼以理氣止痛、化瘀止血的治則治法。

本研究采用單病例隨機對照試驗來驗證健脾清熱化濕方治療緩解期UC患者的臨床療效。研究結(jié)果表明，經(jīng)過4輪次試驗后，患者的TCMSS總體得到改善，主要以腹瀉、腹脹、肢體倦怠的癥狀減輕為主。治療后患者大便成形，排便規(guī)律，無明顯腹脹。中醫(yī)認(rèn)為脾主運化，為胃行其津液，脾虛則運化功能低下，引起水濕內(nèi)停，濕重則泄瀉，故健脾益氣化濕是本方治療的精髓所在。方中健脾益氣主要分為兩方面：一方面予黨參、茯苓健脾益氣、恢復(fù)胃腸功能；另一方面予白術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾化濕，減少大便次數(shù)。同時，三七、地榆炭活血化瘀、涼血止血，研究結(jié)束后患者肉眼鮮血便消失。因此，健脾清熱化濕方加減聯(lián)合美沙拉秦在改善脾虛濕熱型緩解期UC的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量具有一定意義。

相比對照期，患者在試驗期的VAS評分中腹痛現(xiàn)象相對明顯?；颊呷虢M時偶有出現(xiàn)腹痛，可自行緩解。收集數(shù)據(jù)顯示腹痛VAS評分屬于輕度疼痛。研究結(jié)束后，繼續(xù)隨訪1個月，患者無腹痛發(fā)作。結(jié)合2位副主任醫(yī)師的經(jīng)驗分析，考慮這可能與服藥后引起胃腸黏膜刺激有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在入組前和試驗結(jié)束后，患者的安全性指標(biāo)無明顯差異，在整個過程中未出現(xiàn)不良事件，能接受并配合整個試驗的完成。同時也證實了健脾清熱化濕方安全性良好，無增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。

N-of-1試驗是一種基于單個病例進(jìn)行隨機、多周期二階段交叉設(shè)計的研究方案，用于比較兩種干預(yù)（或藥物）的療效。在證據(jù)分級上，N-of-1試驗被牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心置于頂峰［17］。根據(jù)N-of-1的應(yīng)用原則及中醫(yī)藥的個體化治療優(yōu)勢，近年來國內(nèi)外已有不少研究［18-21］。本研究納入緩解期UC患者，開展多周期N-of-1試驗，方法簡便，取得良好的效果，證實N-of-1是適合于中醫(yī)臨床研究的試驗方法。

本試驗中，辨證論治方由2位副主任醫(yī)師辨證后共同商議擬定，與常規(guī)隨機對照試驗中藥干預(yù)固定不變相比，試驗期間根據(jù)患者癥狀變化適當(dāng)進(jìn)行藥物調(diào)整，既體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”的特色和高度個體化（一人一方）原則，也與N-of-1試驗相吻合，使患者在試驗中能直接受益。在與國內(nèi)其他相關(guān)的研究對比，中醫(yī)藥的N-of-1試驗選擇洗脫期，主要考慮中藥復(fù)方成分復(fù)雜及藥物t1/2長等特點，可能出現(xiàn)殘留效應(yīng)。但對于緩解期UC患者，停藥或治療不充分可能導(dǎo)致UC急性發(fā)作或加重［22］，因此，本研究沒有設(shè)置洗脫期，這是符合設(shè)計方案和倫理要求的［23］。

本研究也存在一定的不足：（1）只納入1例患者，結(jié)論的可靠性有待進(jìn)一步擴大樣本量進(jìn)行證實。（2）未實施盲法可能導(dǎo)致試驗結(jié)果產(chǎn)生偏倚。（3）無洗脫期可能遺留殘留效應(yīng)。

總之，健脾清熱化濕方在一定程度上改善了緩解期UC患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，并且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。該研究為緩解期UC患者的臨床治療提供了依據(jù)，同時也豐富了N-of-1試驗在中醫(yī)藥的可行性。

作者貢獻(xiàn)：陳新林、侯江濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；彭彬、文藝進(jìn)行研究實施與可行性分析，撰寫論文；張詩靜、羅建峰、鄭小妹、潘思敏進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集及整理；林文嘉、羅泳欣進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；張詩靜、劉詩穎、羅建峰進(jìn)行論文的修訂；李輝標(biāo)、蔡佳仲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。