朱山飛 苑 偉 杜永良 吳 帆 顏 勇 王百林

暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院肝膽外科，廣東廣州 510220

在世界范圍內(nèi)，腎細(xì)胞癌在男性中占第6 位，在女性中占第10 位，分別占所有腫瘤診斷的5%和3%[1]。其中，腎透明細(xì)胞癌是腎癌最常見的病理類型，占腎臟原發(fā)腫瘤的70%～80%[2]。腎細(xì)胞癌以血行轉(zhuǎn)移、淋巴途徑、直接浸潤(rùn)為主，主要轉(zhuǎn)移到肺、骨、肝、淋巴結(jié)、腎上腺和腦[3-4]。膽囊轉(zhuǎn)移性癌依次見于黑色素瘤（55.6%），乳腺癌（13.6%）、肝細(xì)胞癌（13.6%）、腎癌（6.8%）、肺癌（4.5%）、淋巴瘤（3.5%）、胃癌（2.4%），而來自腎細(xì)胞癌的單純膽囊轉(zhuǎn)移癌在臨床上罕見[5]。此類患者的術(shù)前診斷較為困難，根據(jù)癥狀、體征及影像學(xué)很難確診，確診需結(jié)合腎細(xì)胞癌病史、組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查。本文報(bào)道1 例左腎透明細(xì)胞癌根治術(shù)后8 年發(fā)現(xiàn)膽囊轉(zhuǎn)移患者的診療經(jīng)過和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析該疾病的影像學(xué)、診斷及鑒別診斷、治療方式和預(yù)后的特點(diǎn)，以期提高臨床工作者對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，65 歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)膽囊占位性病變8 d”于2021 年1 月5 日入住暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會(huì)醫(yī)院。查體：腹軟，無壓痛、反跳痛，未觸及腹部包塊，肝脾不大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。輔助檢查：血常規(guī)、生化及腫瘤指標(biāo)各項(xiàng)化驗(yàn)無明顯異常。患者8 年前因左腎透明細(xì)胞癌行根治切除術(shù)，術(shù)后病理：（左腎）透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌，F(xiàn)urhman 分級(jí)：Ⅱ級(jí)，小灶Ⅲ級(jí)；免疫組織化學(xué)染色：CD10（+），CK（+），腎細(xì)胞癌（+），Vimentin（+），Ki-67（+約5%）。術(shù)后患者未接受輔助化療，并定期復(fù)查。2020 年胸部CT 示右肺中、下葉數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)，經(jīng)外院經(jīng)皮穿刺活檢未見惡性成分。術(shù)前腹部B 超及CT（圖1）示膽囊底部結(jié)節(jié)狀占位，約1.8 cm×1.3 cm，邊界清，內(nèi)部回聲尚均勻，占位可見血流信號(hào)。術(shù)前診斷：膽囊腫物性質(zhì)待查：膽囊癌？膽囊腺瘤？由于術(shù)前初步診斷為原發(fā)性膽囊癌，故2021 年1 月25 日全身麻醉下行“腹腔鏡下膽囊切除和肝部分切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)中見膽囊呈長(zhǎng)梨形，大小約8.0 cm×4.0 cm，壁厚0.2 cm，無破損，腫物未浸透漿膜面，膽囊三角解剖結(jié)構(gòu)清楚，膽總管無擴(kuò)張，解剖膽囊，膽囊底部見帶蒂腫物一枚，大小約2.0 cm×1.5 cm。膽囊術(shù)中冰凍切片快速病理檢查提示腫物傾向惡性腫瘤，局部浸潤(rùn)膽囊壁平滑肌。手術(shù)過程順利，手術(shù)時(shí)間165 min，術(shù)中出血量約20 ml。術(shù)后患者恢復(fù)好，無術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后第3 天拔除腹腔引流管，術(shù)后第5 天順利出院。病理檢查：大體示膽囊底部見一腫物向腔內(nèi)突起，體積2.0 cm×1.4 cm×1.0 cm，切面灰褐色，質(zhì)軟，黏膜光滑，內(nèi)見灰黑色結(jié)石附著，體積約0.8 cm×0.6 cm×0.1 cm，膽囊表面見肝組織體積4.0 cm×3.0 cm×1.6 cm。鏡下：腫物由片狀異型細(xì)胞組成，排列呈泡巢狀，胞漿豐富透明或嗜酸性，異型細(xì)胞大小不一，核濃染，可見巨核瘤細(xì)胞及奇異型核，核仁明顯，局部出血壞死。免疫組織化學(xué)染色：CD10（+），CD31（-），CgA（-），CK（+），ERG（-），HMB45（-），Ki-67（約5%+），Melan-A（-），PAX8（+），S-100（-），Syn（-），Vimentin（+），CD117（-），TFE3（弱+），CK7（-）。病理診斷：“膽囊”透明細(xì)胞癌，結(jié)合病史及免疫組化結(jié)果，病變?cè)\斷為透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移（Fuhrman 級(jí)：Ⅲ級(jí)，局部Ⅳ級(jí)），局部癌組織穿透膽囊壁固有肌層浸潤(rùn)至漿膜層；未見明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯；肝臟脂肪變性，未見癌組織浸潤(rùn)，標(biāo)本切緣均為陰性，所有送檢的淋巴結(jié)均為陰性；膽囊結(jié)石（圖2）。隨訪：術(shù)后患者外院復(fù)查胸部CT 見左肺新發(fā)結(jié)節(jié)，無肺部不適，為明確性質(zhì)，于2021 年3 月2 日纖維支氣管鏡病理活檢示：（左上葉新生物）送黏膜組織，上皮鱗狀化生，黏膜下可見腫瘤細(xì)胞呈條索狀或腺泡狀排列，細(xì)胞核橢圓形，偏位，胞漿豐富，細(xì)顆粒狀，間質(zhì)可見擴(kuò)張的小血管；免疫組織化學(xué)結(jié)果：CK（+），TTF1（-），P40（-），HMB45（-），SYN（-），CgA（-），CD56（-），Ki-67（約5%+），PAX8（+），DOG1（-），SOX10（-）；特殊染色結(jié)果：黏液卡紅（-），PAS（弱+），結(jié)合臨床病史，組織改變符合肺轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌。予舒尼替尼靶向治療。隨訪15 個(gè)月，2022 年4 月1 日胸部CT 提示右上肺占位并阻塞性肺炎，雙肺散在小結(jié)節(jié)影，結(jié)合既往病史和病理，考慮腎透明細(xì)胞癌雙肺轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移癌已進(jìn)展擴(kuò)散，已無手術(shù)指征。隨訪期間未見膽囊術(shù)區(qū)和其他部位腫瘤復(fù)發(fā)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審核（穗紅醫(yī)院倫審2022-244-01）。

圖1 腎透明細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移患者病灶CT 表現(xiàn)

圖2 腎透明細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移術(shù)后病理表現(xiàn)

2 討論

腎細(xì)胞癌占腎臟腫瘤的90%，而透明細(xì)胞型約占80%，可通過血行播散和淋巴循環(huán)向遠(yuǎn)處擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，其最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肺[6-7]。在現(xiàn)有文獻(xiàn)的回顧中，轉(zhuǎn)移到膽囊癌的腎細(xì)胞癌非常少見，大多數(shù)是在尸檢中發(fā)現(xiàn)的，僅占所有轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的0.58%，多為異時(shí)性轉(zhuǎn)移，亦可為同時(shí)性轉(zhuǎn)移，且其轉(zhuǎn)移至膽囊均為透明細(xì)胞型[8-9]。

腎透明細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移的術(shù)前診斷較為困難，患者通常沒有癥狀，體格檢查多為陰性，通常是體檢意外發(fā)現(xiàn)膽囊息肉樣病變[10]。大多數(shù)病例使用增強(qiáng)CT掃描，轉(zhuǎn)移性膽囊癌的影像學(xué)特點(diǎn)為病變?cè)陴つは?，多不累及肌層及漿膜層，向腔內(nèi)生長(zhǎng)，呈現(xiàn)息肉樣改變，強(qiáng)化呈富血供型[9,11-12]。Kluetz 等[13]認(rèn)為結(jié)合PET 和CT 可以提高膽囊癌診斷準(zhǔn)確性。最新研究表明，對(duì)于碳酸酐酶Ⅸ陽性腎細(xì)胞癌患者，99Tcm-PHC-102 是一種很有前景的腎細(xì)胞癌的SPECT 示蹤劑，可識(shí)別不同解剖位置的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，與常規(guī)18F-FDG放射性示蹤劑比較，對(duì)腎細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移有更高準(zhǔn)確性和簡(jiǎn)易性，可能作為未來碳酸酐酶Ⅸ靶向治療的輔助診斷試劑[14]。而Limani 等[15]認(rèn)為術(shù)前用影像學(xué)檢查鑒別膽囊原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤通常是沒有意義的。雖然單純依靠CT 影像學(xué)表現(xiàn)，難以區(qū)分膽囊腫物是否為轉(zhuǎn)移灶，但結(jié)合患者病史，可提供診斷線索，并且PET-CT 可用于檢查其他部位是否合并轉(zhuǎn)移。目前確診仍需病理學(xué)檢查，腎透明細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移病理檢查鏡下表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性、巢狀、腺泡狀排列，胞質(zhì)豐富、透明，少數(shù)淡粉染，細(xì)胞邊界清晰，核圓形、核仁不明顯，間質(zhì)富含纖細(xì)的毛細(xì)血管網(wǎng)[16]。在免疫組織化學(xué)染色方面，膽囊轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌表達(dá)EMA、CD10、Keratin、RCC、PAX2、PAX8 和Vimentin，同時(shí)CA19-9、CEA、CD68、CD163、CK7 表達(dá)陰性更具有鑒別診斷意義[17]。

本病需與以下疾病鑒別：①膽囊乳頭狀腺癌。該腫瘤增強(qiáng)CT 表現(xiàn)為缺乏血供，向腔內(nèi)或浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。鏡下見乳頭狀結(jié)構(gòu)組成，細(xì)胞內(nèi)常含黏液成分。免疫組織化學(xué)染色檢查示CK7（+），而PAX8（-）及Vimentin（-）[18]。②膽囊原發(fā)透明細(xì)胞腺癌。發(fā)生率極低，臨床亦無特異性，常伴膽囊結(jié)石。鏡下形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：細(xì)胞界限清楚，主要由透明細(xì)胞組成，可形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，常伴有局灶黏液分泌的典型腺癌結(jié)構(gòu)。免疫組織化學(xué)染色檢查CEA、CA19-9、CK7 表達(dá)陽性，CK20及PAX8 表達(dá)陰性有助于診斷[17]。③膽囊良性病變。如膽囊息肉、膽囊腺瘤可通過組織學(xué)容易鑒別。④黑色素瘤膽囊轉(zhuǎn)移是膽囊轉(zhuǎn)移性癌最常見來源，高度惡性腫瘤，多合并其他轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)黑色素瘤病史、組織學(xué)形態(tài)、免疫組織化學(xué)染色示S-100 蛋白、Melan-A 和SOX10 呈強(qiáng)陽性而細(xì)胞角蛋白AE1/AE3 表達(dá)陰性可鑒別[19-21]。

腎透明細(xì)胞癌術(shù)后膽囊轉(zhuǎn)移發(fā)生率十分少見，到目前為止還沒有明確的治療策略，但由于轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在膽囊黏膜內(nèi)，因此行膽囊切除術(shù)可達(dá)到R0 切除，這也是文獻(xiàn)回顧中目前首選的治療方案，并且被證明可延長(zhǎng)患者生存期，尤其是孤立性腎細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移[9,16,22-23]。如合并其他部位轉(zhuǎn)移，膽囊切除同樣有意義[24]。然而，對(duì)于外科醫(yī)生而言，挑戰(zhàn)在于如何區(qū)分原發(fā)性膽囊癌和腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移癌。此類患者術(shù)前不易排除原發(fā)性膽囊癌，故有時(shí)選擇最佳的手術(shù)方式是困難的，但可以明確的是，原發(fā)性膽囊癌的手術(shù)切除范圍是比后者廣泛[25]。對(duì)于初步診斷為膽囊癌的，也有報(bào)道行擴(kuò)大膽囊癌切除和肝外膽管切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后結(jié)合病理學(xué)確診[26-29]。雖然有人提出膽囊切除后的輔助治療，包括化學(xué)治療、放射治療和免疫治療，但這些方法還沒有達(dá)成共識(shí)[22]。

腎細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移通常預(yù)后較差，5 年生存率低于10%，然而，研究表明，對(duì)于腎細(xì)胞癌切除術(shù)后孤立性胰腺轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶能使患者獲益，孤立性腎細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移亦被證明比典型轉(zhuǎn)移有更好的預(yù)后[30-32]。不同其他腎透明細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道，本例患者在膽囊轉(zhuǎn)移癌術(shù)后隨訪過程中，確診為腎透明細(xì)胞癌術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移，結(jié)合肺部結(jié)節(jié)病史和進(jìn)展時(shí)間，考慮膽囊轉(zhuǎn)移癌與肺部轉(zhuǎn)移癌為同時(shí)發(fā)生。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，腎透明細(xì)胞癌膽囊、肺轉(zhuǎn)移與其他部位轉(zhuǎn)移相同，術(shù)后可予舒尼替尼、索拉非尼等靶向藥物治療[3]。這警惕我們，對(duì)于此類患者，應(yīng)密切復(fù)查可疑轉(zhuǎn)移灶，必要時(shí)可多次活檢，積極干預(yù)，提高生存率。

腎透明細(xì)胞癌膽囊轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，主要通過影像學(xué)體檢發(fā)現(xiàn)膽囊腔內(nèi)息肉樣腫物，但特異性不高。術(shù)前鑒別較為困難，容易出現(xiàn)誤診，需結(jié)合腎透明細(xì)胞癌病史、組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行診斷和鑒別診斷。雖然治療方法還沒有統(tǒng)一，但單純膽囊切除是目前首選的治療方案，建議結(jié)合術(shù)中冰凍切片快速病理檢查判斷良惡性決定手術(shù)方式。術(shù)后結(jié)合患者具體情況可選擇舒尼替尼等靶向藥物作為后續(xù)治療。本病例提示對(duì)于有腎透明細(xì)胞癌病史的患者，隨訪過程中若發(fā)現(xiàn)新生的膽囊息肉樣病變，應(yīng)提高警惕膽囊轉(zhuǎn)移性癌的可能。此外，應(yīng)對(duì)腎細(xì)胞癌最常見轉(zhuǎn)移灶的肺部進(jìn)行密切復(fù)查，尤其是出現(xiàn)性質(zhì)不明的肺部結(jié)節(jié)。