季德林，馮克海，謝韜

（安徽省立醫(yī)院西區(qū)1.腫瘤介入科,2.腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230031）

食管癌是臨床中常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，依據(jù)病理分型主要包括鱗狀細胞癌和腺癌，我國95%左右的食管癌屬于食管鱗狀細胞癌[1-2]。對早期食管癌多采用以根治性手術(shù)為主的綜合治療，但是，由于多數(shù)中晚期患者已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果較為有限。老年晚期食管癌患者多合并多種基礎(chǔ)疾病，臟器儲備較差，在術(shù)中往往不能對其病灶進行完全切除，故大多采用保守治療[3]。目前放化療是臨床治療晚期食管癌的主要治療方法[4]。放療雖可有效緩解患者的病情，但是部分患者對放療產(chǎn)生的不良反應(yīng)難以耐受，具有一定的局限性，故本研究選取采用化療方案的患者進行比較。

近幾年來，免疫治療已成為臨床新輔助治療的重要手段，其中卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可通過阻斷程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1,PD-1）通路提高機體抗腫瘤免疫力，在治療食管鱗狀細胞癌、胃癌等多種惡性腫瘤中已經(jīng)取得了較好的療效[5-6]。但卡瑞利珠單抗由于上市時間較短，目前有關(guān)卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療是否能夠有效提高老年晚期食管癌的臨床療效尚不可知。鑒于此，本研究探討該治療方案對老年晚期食管癌的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018 年10 月—2020 年8 月安徽省立醫(yī)院行一線化療的62 例晚期食管癌患者的臨床資料。依據(jù)治療方案的不同分為A 組（30 例）和B 組（32 例）。A 組患者接受卡瑞利珠單抗（200 mg d1）+白蛋白紫杉醇（0.1 g d1、d5）+奈達鉑（70 mg/m2d2）/順鉑方案（30 mg d1～d4）；B 組患者接受白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑方案。納入標準：①符合食管癌規(guī)范化診治指南第2 版的食管癌診斷標準[7]，且均為晚期（Ⅲ、Ⅳ期）食管鱗狀細胞癌；②既往未接受過化療，或術(shù)后復(fù)發(fā)接受術(shù)后輔助化療1 年以上復(fù)發(fā)的患者；③年齡>60 歲；④預(yù)計生存期>3 個月；④卡氏功能狀態(tài)評分>60 分；⑤病灶可測量；⑥臨床資料完整。排除標準：①合并血液系統(tǒng)疾病、嚴重感染者；②嚴重內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂；③合并精神疾病，無法配合治療者；④重要臟器功能障礙者；⑤易過敏體質(zhì)；⑥合并其他惡性腫瘤者；⑦同時進行其他藥物研究者；⑧合并消化道梗阻或伴有出血者。剔除標準：①主動放棄治療者；②治療期間死亡者；③中途改變治療方法者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意，患者及家屬簽署知情同意書。

兩組患者性別構(gòu)成、年齡、臨床分期（Ⅲ、Ⅳ期）、卡氏功能狀態(tài)評分、腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

A 組患者接受卡瑞利珠單抗（國藥準字：S20190027，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）200 mg d1+白蛋白紫杉醇（國藥準字：H20183378，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）（0.1 g d1、d5）+奈達鉑（國藥準字：H20064294，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）（70 mg/m2d2）/順鉑（國藥準字：H37021358，齊魯制藥有限公司）（30 mg d1～d4）方案，21 d 為1個治療周期；B 組接受白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑方案，用法用量同A 組，21 d 為1個治療周期。所有患者持續(xù)用藥直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標

①兩組近期臨床療效。依據(jù)實體瘤評價標準1.1[8]評價療效，即完全緩解（complete remission,CR）、部分緩解（partial remission,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）、疾病進展（progressive disease,PD）?？陀^緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。②兩組腫瘤標志物。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC）。③兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況[9]。統(tǒng)計所有研究對象治療期間的不良反應(yīng)，參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級標準[9]，統(tǒng)計兩組藥物治療期間腹瀉、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷等情況，不良反應(yīng)發(fā)生情況分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高，表示不良反應(yīng)越嚴重。④兩組生存情況。兩組患者自治療起始后隨訪12 個月，隨訪截至2021 年8 月，采用電話、門診等方式進行隨訪，以全因死亡、隨訪時間截止為隨訪終點。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效的比較

兩組客觀緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.931，P=0.026），A 組客觀緩解率高于B組。見表2。

表2 兩組近期療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后CEA、SCC差值的比較

兩組治療前后CEA、SCC 差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），A 組治療前后CEA、SCC的差值高于B 組。見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物差值比較（μg/L，）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物差值比較（μg/L，）

2.3 兩組治療期間不良反應(yīng)的比較

兩組治療期間腹瀉、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)的比較 例（%）

2.4 兩組生存情況的比較

截止隨訪結(jié)束，A 組30 例共存活24 例、死亡6 例，生存率為80.00%；B 組32 例患者共存活18 例、死亡14 例，生存率為56.25%。兩組存活率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.997，P=0.046），A 組存活率高于B 組。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

食管癌是一種發(fā)生在食管黏膜的惡性腫瘤，其病因目前尚不明確，可能與不良飲食習(xí)慣、遺傳等因素有關(guān)，臨床多表現(xiàn)為進行性吞咽困難[10-12]。食管癌早期臨床癥狀不明顯，易被患者忽視，多數(shù)患者確診時已處于晚期，喪失了手術(shù)治療的機會，只能通過內(nèi)科保守治療[13]。晚期食管癌患者預(yù)后差、生存期短，采用一種化療藥物對其進行治療效果不甚理想，需尋求一種更為有效的方法進行治療[14]。近年來生物免疫療法被逐漸應(yīng)用于腫瘤的治療，其主要通過復(fù)原T 淋巴細胞對腫瘤的辨別、殺傷作用而發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。本研究探討卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌的臨床效果，為指導(dǎo)臨床治療提供重要的參考價值。

本研究結(jié)果顯示，A 組客觀緩解率高于B 組，提示老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可提高臨床療效。分析原因可能為，白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑能夠促進腫瘤細胞的小管聚合形成穩(wěn)定的微管，并可抑制其聚解，進而減少小管數(shù)量，同時還可破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]?？ㄈ鹄閱慰咕哂休^高的親和力和選擇性，其可通過阻斷PD-1通路所介導(dǎo)的T 細胞免疫抑制作用，誘導(dǎo)T 淋巴細胞活化，重建機體免疫系統(tǒng)，進而對腫瘤細胞進行監(jiān)測、殺滅而發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。故采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌可進一步提高臨床療效。CEA、SCC 均為臨床常用的腫瘤標志物，可用于評價抗腫瘤治療效果[18]。本研究結(jié)果表明，A 組治療前后CEA、SCC的差值高于B 組，提示卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可降低其水平。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間腹瀉、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損傷總發(fā)生率相接近，提示對老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療不會明顯增加患者的不良反應(yīng)，安全可靠。本研究還發(fā)現(xiàn)，A 組、B 組生存率分別為80.00%和56.25%，A 組存活率高于B 組，提示對老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可提高患者近期生存率。分析原因可能為：卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療老年晚期食管癌患者可通過提高臨床療效、降低腫瘤標志物水平等延長患者生存時間，進而提高患者的生存率。

綜上所述，老年晚期食管癌患者采用卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑/順鉑治療可提高臨床療效、降低腫瘤標志物水平、改善免疫功能，提高患者近期生存率且安全性良好，值得在臨床中推廣應(yīng)用。本研究存在的不足之處在于所納入的病例數(shù)量較少，后期需擴大樣本量進一步驗證，并探討藥物遠期抗腫瘤效果。