耿朋霄，陳旭陽，王許安，劉穎斌，彭淑牖

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 膽胰外科/上海市腫瘤研究所（癌基因與相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）/上海市膽道疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310006）

胰腺癌位居我國惡性腫瘤相關(guān)病死率第6位，患者5 年生存率只有7.2%～9.0%[1]。胰腺癌具有早期診斷困難，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差的特點(diǎn)。21世紀(jì)以來，隨著外科學(xué)技術(shù)和多學(xué)科治療（multiple disciplinary treatment，MDT）的發(fā)展，胰腺癌治療模式出現(xiàn)了由外科學(xué)到腫瘤學(xué)的轉(zhuǎn)變[2]，胰腺癌可切除評價手段亦隨之轉(zhuǎn)變。本文將從局部解剖學(xué)階段到腫瘤學(xué)階段對胰腺癌可切除評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜述。

1 局部解剖學(xué)階段

盡管化、放療等輔助治療亦是胰腺癌的有效治療手段，但手術(shù)切除仍是改善胰腺癌患者預(yù)后的主要方式。術(shù)中能否達(dá)到R0切除顯著影響胰腺癌患者預(yù)后情況。因此，影像學(xué)評估腫瘤侵犯的主要血管是否可切除重建是評估胰腺癌可切除性的最直觀手段。隨著外科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使聯(lián)合門靜脈（portal vein，PV）、腸系膜上靜脈（superior mesenteric vein，SMV）甚至腸系膜上動脈（superior mesenteric artery，SMA）切除的胰腺癌根治術(shù)成為可能，推動了胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)的更新。

胰腺癌可切除評估最初基于AJCC癌癥分期，分為可切除（Ⅰ、Ⅱ期）和不可切除（局部進(jìn)展Ⅲ期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Ⅳ期）。2001年，Mehta等[3]將動脈周圍脂肪間隙缺失大于180°，且持續(xù)長度超過1 cm，歸于邊緣可切除（marginally resectable）；累及PV或SMV的微小病變，歸于可切除；而累及腹腔干、肝動脈、胃左動脈、包繞SMA及結(jié)腸動脈根部，歸于不可切除。該研究指出，邊緣可切除胰腺癌接受新輔助治療后可在術(shù)后淋巴結(jié)陽性率和R0切除方面優(yōu)于可切除胰腺癌，并具有較好預(yù)后。2005 年，美國安德森癌癥中心提出介于可切除和局部進(jìn)展之間的“交界可切除”（borderline resectable，BR）概念，并于2006年給出詳細(xì)定義：“腫瘤累及肝總動脈但未觸及腹腔干；腫瘤觸及SMA≤180°；SMV、PV短段閉塞”[4-5]。隨后NCCN沿用安德森癌癥中心標(biāo)準(zhǔn)，并在指南中單獨(dú)列出“交界可切除胰腺癌”概念。

局部解剖學(xué)階段是胰腺癌可切除評估的最初階段。盡管本階段以影像學(xué)表現(xiàn)為基礎(chǔ)，可切除評價標(biāo)準(zhǔn)相對直觀，但是具有以下三方面缺陷：（1）評估標(biāo)準(zhǔn)的確定以臨床經(jīng)驗(yàn)為導(dǎo)向，各中心標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)采用模糊描述，并且缺乏統(tǒng)一性；（2）僅評估本階段胰腺癌手術(shù)切除解剖學(xué)方面的可行性，對患者整體情況缺乏評估；（3）影像學(xué)檢查具有檢查“窗口”，部分微小轉(zhuǎn)移病灶無法檢出。

2 腫瘤學(xué)階段

新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）和轉(zhuǎn)化治療進(jìn)一步提升了胰腺癌手術(shù)可行性和R0切除率。MDT模式將胰腺癌的治療理念由外科學(xué)層面提升為腫瘤學(xué)層面，胰腺癌可切除性不僅評估解剖學(xué)可切除性，腫瘤生物學(xué)特征和患者全身因素被更多考慮在內(nèi)。因此與局部解剖學(xué)階段相比，腫瘤學(xué)階段胰腺癌可切除評估更加“系統(tǒng)性”。

2008年安德森癌癥中心Katz等[6]在局部解剖學(xué)基礎(chǔ)上擴(kuò)展了交界可切除概念，將交界可切除分為A型（局部解剖可切除）、B型（疑似胰腺外轉(zhuǎn)移病灶）、C型（一般狀態(tài)差或存在嚴(yán)重合并癥）。2012年Tzeng等[7]基于臨床回顧性研究在上述分型基礎(chǔ)上細(xì)化了交界可切除概念，并指出B型和C型交界可切除手術(shù)治療后可達(dá)到與可切除胰腺癌相近的生存期。2016年國際胰腺病協(xié)會（IAP）整合上述標(biāo)準(zhǔn)，提出交界可切除胰腺癌的“ABC標(biāo)準(zhǔn)”：（1）解剖學(xué)因素（anatomic factors）：腫瘤與腸系膜上動脈或腹腔動脈接觸小于180°而未見狹窄或畸形；腫瘤與肝總動脈接觸而未累及肝固有動脈或腹腔動脈；腫瘤與腸系膜上靜脈或門靜脈接觸，但未超出十二指腸下緣。（2）生物學(xué)因素（biological factors）：解剖標(biāo)準(zhǔn)可能可切除，伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或可疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，CA199＞500 U/mL。（3）條件因素（conditional factors）：解剖和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可能切除，ECOG評分≥2[8]。

同年，美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）將可切除和交接可切除胰腺癌歸類為“潛在可治愈胰腺癌”，ASCO指南中指出，符合下列條件的患者推薦行手術(shù)切除：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者耐受手術(shù)治療；無腸系膜血管受累影像學(xué)證據(jù)；CA199（無黃疸）提示可能治愈的疾病。此外指南推薦：存在疑似胰腺外轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)，目前不耐受手術(shù)治療，影像學(xué)見腸系膜血管受累，CA199（無黃疸）提示播散性疾病，患者行術(shù)前治療[9]。

腫瘤學(xué)階段是胰腺癌可切除評價的現(xiàn)有階段，與前階段相比系統(tǒng)性更強(qiáng)，但仍存在以下兩方面不足。（1）目前對胰腺癌的生物學(xué)特性了解甚少。盡管部分胰腺癌患者達(dá)到R0 切除，但仍出現(xiàn)術(shù)后早期復(fù)發(fā)，目前推斷是由于胰腺癌早期即存在微小轉(zhuǎn)移灶但現(xiàn)有醫(yī)學(xué)手段無法檢出。在一項(xiàng)回顧性研究中，T1分期患者中30.1%存在淋巴結(jié)陽性，10.8%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]。（2）現(xiàn)有主要腫瘤標(biāo)志物CA199 不能覆蓋所有胰腺癌患者，Lewis抗原陰性的胰腺癌患者無CA199升高表現(xiàn)。值得注意的是，研究表明其他血清腫瘤標(biāo)志物及新型標(biāo)志物也可能具有預(yù)測胰腺癌術(shù)后情況的潛能[11]。Liu等[11]對上海市1 312例胰腺癌病例進(jìn)行回顧性研究，指出CEA+/CA125+/CA199≥1 000 U/L與胰腺癌隱匿性轉(zhuǎn)移及術(shù)后不良預(yù)后相關(guān)。而對于Lewis陰性患者，CEA、CA125有潛力替代CA199作為胰腺癌腫瘤標(biāo)志物[12]。

3 新輔助治療時代下胰腺癌可切除評估

新輔助治療時代下，胰腺癌的治療正在由“surgery first”向“surgery last”轉(zhuǎn)變。目前已有相關(guān)臨床研究證實(shí)了新輔助治療的有效性。PREOPANC研究是首個完成的胰腺癌新輔助治療相關(guān)的多中心Ⅲ期隨機(jī)對照研究，其結(jié)果表明：與早期手術(shù)相比，以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助化療可以提高交界可切除胰腺癌的總生存期（overall survival，OS）[13-14]。2022年ASCO年會中，尚未結(jié)束的AIO-NEONAX研究結(jié)果提示，相比于術(shù)后吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案輔助化療，同方案新輔助治療可更顯著提高可切除胰腺癌患者的OS。對于胰腺癌新輔助治療方案，由于缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，目前尚無明確指南。目前國內(nèi)外指南均推薦交界可切除胰腺癌和高復(fù)發(fā)風(fēng)險的可切除胰腺癌行新輔助治療。新輔助治療后手術(shù)可行性的評估也正在進(jìn)入到腫瘤學(xué)階段，主要包括局部解剖學(xué)和腫瘤生物學(xué)方面的評價。2021 版NCCN指南指出：局部解剖學(xué)方面以影像學(xué)為基礎(chǔ)，評估腫瘤未見明確進(jìn)展、受累大血管可重建；腫瘤學(xué)方面主要評估腫瘤標(biāo)志物CA199水平穩(wěn)定或下降；此類胰腺癌患者均可行手術(shù)治療。對于局部進(jìn)展期胰腺癌，2021 版NCCN指出，患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后CA199 下降超過50%，臨床狀態(tài)改善，可考慮行手術(shù)治療。

胰腺癌腫瘤學(xué)特性的個體差異較大，腫瘤學(xué)特性差的胰腺癌可能與術(shù)后早期復(fù)發(fā)有關(guān)，患者手術(shù)獲益可能性較低。楊尹默等[15]通過比較早期復(fù)發(fā)（無復(fù)發(fā)生存期≤9個月）與晚期復(fù)發(fā)患者的潛在評估指標(biāo)，指出腫瘤大小、CT可見腫大淋巴結(jié)、CA199＞235 U/mL、CA125＞35 U/mL為胰腺癌早期復(fù)發(fā)的術(shù)前危險因素。此外，年齡、開腹手術(shù)、手術(shù)時間、血管受累、未達(dá)R0切除、術(shù)后并發(fā)癥（胰漏、膽漏、腹腔感染、胃排空延遲）等被認(rèn)為是胰腺癌早期復(fù)發(fā)的術(shù)中/術(shù)后危險因素。2022年，Oba等[16]通過綜合評價CA199、新輔助治療、腫瘤部位及大小、患者性別、年齡、Charlson/Deyo評分、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級等8項(xiàng)術(shù)前指標(biāo)，采用列線圖預(yù)測胰腺癌患者術(shù)后預(yù)后情況，分析表明，總評分小于190 分的患者手術(shù)切除有較好的預(yù)后，而總評分大于394 分的患者預(yù)后較差。該研究認(rèn)為，評估術(shù)前指標(biāo)對胰腺癌預(yù)后判斷有較大參考價值，并認(rèn)為局部解剖學(xué)和影像學(xué)評價不推薦作為胰腺癌可切除的獨(dú)立評價因素。在未來，上述評價指標(biāo)可以通過精準(zhǔn)篩選可手術(shù)獲益的患者，為胰腺癌可切除評價提供新的進(jìn)展。

對于M1期胰腺癌，已有臨床研究表明，手術(shù)切除可改善部分符合條件的胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后情況。一項(xiàng)Meta分析指出，針對胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移患者，與單純化療患者的OS（11.0～16.4個月）相比，化療后手術(shù)的患者OS（23.0～56.0個月）顯著提高[17]。而Crippa等[18]的一項(xiàng)胰腺癌肝寡轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)綜述表明，術(shù)前新輔助化療的患者OS（34.0～56.0個月）顯著高于直接手術(shù)的患者（7.6～14.5個月）。本中心一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，肝寡轉(zhuǎn)移胰體尾部胰腺癌手術(shù)切除治療的OS（16.8個月）顯著高于系統(tǒng)化療（8個月）[19]。目前胰腺癌寡轉(zhuǎn)移新輔助治療后的手術(shù)評價標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏規(guī)范指南。普遍認(rèn)為，新輔助治療后影像學(xué)評價轉(zhuǎn)移灶無明顯進(jìn)展、CA199顯著降低、一般情況良好的患者，可通過手術(shù)切除獲益[18]。通過對128例PDAC M1期患者的回顧性分析，Damanakis等[20]提出胰腺癌寡轉(zhuǎn)移的新標(biāo)準(zhǔn)，符合下列條件的患者可能通過手術(shù)獲益：（1）肝/肺單個器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶≤4 個；（2）CA199＜1 000 U/mL；（3）術(shù)前化療敏感。盡管該研究尚缺少可靠的前瞻性研究證據(jù)，但與Oba等[16]的研究相似，均提供了腫瘤學(xué)角度的可切除評估思路。此外，有研究表明胰腺癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后情況好于其他器官轉(zhuǎn)移的患者[21]，這可能與胰腺癌分子分型有關(guān)，比如Her 2高表達(dá)的胰腺癌患者肺、腦轉(zhuǎn)移常見，而肝轉(zhuǎn)移相對少見[22]。因此，胰腺癌分子分型可能輔助篩選手術(shù)切除獲益的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

4 展望

在局部解剖學(xué)階段，胰腺癌可切除評估僅停留在外科學(xué)技術(shù)層面。隨著胰腺癌治療理念向腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)變，“通過對腫瘤生物學(xué)特性的整體評價，以判斷患者手術(shù)獲益程度”是胰腺癌可切除評價的發(fā)展方向。與結(jié)腸、乳腺腫瘤相似，胰腺癌的基因檢測及分子分型也應(yīng)具備對胰腺癌術(shù)后評價的指導(dǎo)作用，這是日后胰腺癌可切除評價的研究方向。此外，液體活檢檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞、ctDNA等也具有評估胰腺癌預(yù)后情況的潛能，但目前尚未用于胰腺癌可切除性評估，未來應(yīng)進(jìn)一步完善，作為胰腺癌可切除性評估指標(biāo)之一。因此，在未來應(yīng)該進(jìn)行更多的臨床及基礎(chǔ)研究，通過胰腺癌預(yù)后因子的綜合評價，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步更新胰腺癌可切除評價標(biāo)準(zhǔn)。