孫玉，張洪海，袁春旺，龍江，鄭加生，張永宏

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病與腫瘤介入治療中心，北京 100069）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要病理類型，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命健康。隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，早期HCC的預(yù)后有了明顯提高；但部分患者確診時(shí)已處于中晚期，雖經(jīng)積極治療，但整體預(yù)后欠佳。因此臨床對(duì)個(gè)體化治療愈加重視，我國(guó)指南對(duì)中期HCC患者推薦手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、局部消融、肝移植等多種治療手段，但無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。其中肝動(dòng)脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）或TACE聯(lián)合局部消融術(shù)可以減少病灶殘余和局部復(fù)發(fā)，提高患者生存率，目前已經(jīng)廣泛用于中期HCC患者的治療[1]。但關(guān)于中期HCC行聯(lián)合治療的預(yù)后研究相對(duì)較少，尋找能早期預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)也成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein and albumin ratio，CAR）與多種癌癥預(yù)后相關(guān)[2-4]，但關(guān)于CAR在中期HCC行TAE聯(lián)合微波消融（microwave ablation，MWA）治療預(yù)后中的作用尚未見報(bào)道。本研究回顧性分析我院接受聯(lián)合治療的HCC患者臨床資料，分析CAR的預(yù)后價(jià)值，為臨床提供診療依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究的病例為2017年1月至2018年12月在北京佑安醫(yī)院接受治療的中期HCC患者。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）首診為HCC，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[5]，分期Ⅱ期，其中單發(fā)腫瘤最大徑≤7 cm，多發(fā)腫瘤數(shù)≤5個(gè)；（2）肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾??；（2）合并嚴(yán)重心、肺、腦、腎等臟器功能障礙；（3）術(shù)前1個(gè)月合并嚴(yán)重感染，接受激素治療，或消化道出血。收集研究對(duì)象基線資料，包括人口學(xué)資料、基礎(chǔ)肝病情況、外周血白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（blood platelet，PLT）、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、腫瘤數(shù)、腫瘤大小及部位。計(jì)算CRP和ALB比值（CAR）。

1.2 HCC治療方法

1.2.1 TAE：采用改良Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺，血管造影機(jī)下行肝固有動(dòng)脈造影，觀察病灶部位、體積、數(shù)目及供血情況，應(yīng)用導(dǎo)管、微導(dǎo)管超選擇至腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈。根據(jù)患者腫瘤情況，予以超液化碘油聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。

1.2.2 MWA：CT掃描定位后，導(dǎo)引針輔助下將微波消融天線穿刺入腫瘤，確定位置正確后，按照腫瘤大小及位置設(shè)定消融條件進(jìn)行消融，微波功率為40～60 W，消融時(shí)間4～6 min，治療結(jié)束后退針時(shí)行針道消融。術(shù)后1 周行肝臟增強(qiáng)CT或MRI掃描，明確腫瘤消融邊界及并發(fā)癥，不完全消融者待各項(xiàng)指標(biāo)符合條件后行再次消融治療，直至達(dá)到即刻完全消融。完成所有治療后1 個(gè)月行肝臟增強(qiáng)CT或MRI掃描，明確消融結(jié)果。

1.3 隨訪

患者治療結(jié)束后1 個(gè)月行療效評(píng)估，評(píng)價(jià)消融效果，腫瘤所在區(qū)域動(dòng)脈期未見強(qiáng)化者為完全消融（complete response，CR）；腫瘤病灶內(nèi)局部動(dòng)脈期有強(qiáng)化者，提示有腫瘤殘留，為不完全消融（incomplete response，ICR）。之后每3個(gè)月隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為2022年3月。記錄總生存期（overall survival，OS），即患者首次TAE前至病死或隨訪截止時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料、臨床治療及隨訪結(jié)果

本研究納入患者139例，其中男115例，女24例，年齡30～85歲，平均（56.87±11.26）歲。共522個(gè)腫瘤，經(jīng)血管造影及TAE，額外發(fā)現(xiàn)術(shù)前診斷不明確腫瘤3個(gè)，共計(jì)525個(gè)腫瘤。共實(shí)施MWA術(shù)270次，493 個(gè)腫瘤達(dá)到完全消融，腫瘤完全消融率93.90%（493/525）；108例患者達(dá)到完全消融，總體完全消融率77.70%（108/139）。TAE聯(lián)合MWA治療期間，均無(wú)膽道出血、心包填塞、肝膿腫、肝功能衰竭、治療相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，部分患者術(shù)后出現(xiàn)穿刺點(diǎn)疼痛、肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、腹脹、肝功能輕度損傷、少量腹水或胸水等輕度并發(fā)癥，均經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)。

隨訪5～60 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間46 個(gè)月；存活44例，死亡95例。患者1年、2年、3年生存率分別為92.8%、85.6%、76.1%。

2.2 CAR臨界值

計(jì)算所有患者CAR值，以生存狀態(tài)為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示曲線下面積為0.765，95%CI為0.681～0.848，Youden指數(shù)最大值為0.480，計(jì)算CAR臨界值為0.260時(shí)，敏感度為68.4%，特異度為79.5%。根據(jù)CAR臨界值，低CAR組（CAR≤0.260）65例，高CAR組（CAR＞0.260）74例，見圖1。

圖1 CAR診斷中期肝細(xì)胞癌TAE聯(lián)合MWA后生存狀態(tài)的ROC曲線

2.3 CAR與臨床指標(biāo)的關(guān)系

低CAR組與高CAR組患者之間基線資料如性別、年齡、肝病病因、首次消融狀態(tài)、AFP、WBC、RBC、PLT、ALT、AST、TBIL、PT、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大徑、腫瘤部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者CHE、腫瘤數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 CAR與中期HCC患者臨床指標(biāo)的關(guān)系

2.4 兩組患者總生存率的比較

應(yīng)用Kaplan-Meier法比較不同兩組患者生存率，結(jié)果表明，低CAR組患者生存率顯著高于高CAR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.50，P＜0.001），見圖2。

圖2 低CAR組和高CAR組肝細(xì)胞癌患者總生存率曲線

2.5 影響中期HCC患者TAE聯(lián)合MWA治療后總生存率的單因素及多因素分析

單因素分析顯示：首次消融狀態(tài)、CAR、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑對(duì)中期HCC患者TAE聯(lián)合MWA治療后OS影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），將上述指標(biāo)及其他P＜0.1的指標(biāo)包括AFP納入Cox多因素回歸模型，結(jié)果顯示，首次消融狀態(tài)、CAR、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小是影響中期HCC患者TAE聯(lián)合MWA治療后生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 影響中期HCC患者TAE聯(lián)合MWA治療后總生存率的單因素及多因素分析

3 討論

中期HCC因腫瘤數(shù)目及大小不一，目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估是臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)。隨著介入技術(shù)的不斷發(fā)展，影像引導(dǎo)MWA因療效確切、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，在肝癌治療中的地位越發(fā)重要。MWA術(shù)前聯(lián)合TAE效果好于單純TACE或局部消融治療，近年來(lái)逐漸被臨床醫(yī)師認(rèn)可。李鑫等[6]分析了62例接受TACE聯(lián)合MWA治療的巴塞羅那（BCLC）B期（腫瘤最大徑5～10 cm）HCC患者臨床資料，結(jié)果顯示患者1、3年的生存率分別為78.2%、49.2%。2019年中山大學(xué)一項(xiàng)研究回顧性分析了接受TACE單一療法或TACE+MWA聯(lián)合療法的150 例BCLC B期（腫瘤數(shù)≤5，腫瘤最大徑≤7 cm）肝癌患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組1、3、5年生存率分別為93.1%、79%、67.7%，明顯高于單一療法[1]。本研究以同樣的入組標(biāo)準(zhǔn)共納入139例中期HCC患者，經(jīng)TAE聯(lián)合MWA治療，腫瘤完全消融率達(dá)93.90%，患者總體完全消融率77.70%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，1、3年生存率分別為92.8%、76.1%，與上述結(jié)果類似，提示聯(lián)合治療方案對(duì)中期HCC患者安全有效。

越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤和炎癥是相互聯(lián)系的。首先，腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、壞死等均可能激活炎癥反應(yīng)；再者，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)產(chǎn)生如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）-1、6和8以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，這些炎癥細(xì)胞因子或趨化因子能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成[7]。CRP是一種肝細(xì)胞合成的非特異性炎性標(biāo)志物，其合成受IL-6、TNF等調(diào)節(jié)，CRP水平高低常被用來(lái)評(píng)估胃腸道腫瘤的預(yù)后[8-9]。血清ALB不僅反映肝臟的合成功能，也參與全身炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)基線ALB水平越低預(yù)示肝癌患者預(yù)后越差[10]。CRP和ALB兩種指標(biāo)均能在一定程度反映HCC的進(jìn)展情況，因此理論上講，CRP與ALB的比值（CAR）能更加準(zhǔn)確地反映肝癌患者的預(yù)后；目前該指標(biāo)常被用來(lái)評(píng)價(jià)胃腸道腫瘤患者預(yù)后[2-4]。Fan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，治療前的CAR水平與肝癌患者的OS和RFS顯著相關(guān)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，治療前低CAR組患者總生存率明顯高于高CAR組患者。Shimizu等[12]回顧性分析了239例首次診斷為肝癌且肝功能Child-Pugh A級(jí)的患者，所有患者均接受了肝切除治療，結(jié)果顯示解剖性肝切除和CAR與患者OS顯著相關(guān)，提示CAR是Child-Pugh A級(jí)HCC患者術(shù)后生存率的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。Ren等[13]同樣發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CAR的預(yù)后能力與其他基于炎癥評(píng)分指標(biāo)（如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等）的預(yù)后能力在患者總生存率方面相當(dāng)。譚婉燕等[14]研究發(fā)現(xiàn)，基線CAR水平與腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、Child-Pugh分級(jí)及肝硬化顯著正相關(guān)，可有效預(yù)測(cè)接受TACE和RFA治療的肝癌手術(shù)患者的預(yù)后。Oh等[15]通過回顧性觀察389 例肝癌手術(shù)切除患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后CAR增加是影響HCC患者切除術(shù)后死亡率的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明，CHE、腫瘤數(shù)目和CAR顯著相關(guān)，提示CAR越高，肝臟儲(chǔ)備能力越差、腫瘤數(shù)目越多，CAR可在一定程度上反映基礎(chǔ)肝病的嚴(yán)重程度和腫瘤負(fù)荷。多項(xiàng)研究表明，首次消融狀態(tài)、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小是HCC患者的獨(dú)立預(yù)后因素[16-19]，進(jìn)一步分析顯示，CAR同上述三種因素是中期HCC患者TAE聯(lián)合MWA治療后生存率的獨(dú)立影響因素。腫瘤的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，這一過程不僅取決于腫瘤本身的生物學(xué)特征，也與宿主的免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)，提示CAR可以綜合反映HCC患者的炎癥程度及全身營(yíng)養(yǎng)狀況。