謝 東綜述，王 荔審校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)臨床上運(yùn)動(dòng)分型主要為靜止型和震顫型，隨著運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Movement Disorder Society’s Unified PD Rating Scale，MDS-UPDRS)的開發(fā)，帕金森病運(yùn)動(dòng)表型的定義可以更加客觀。依據(jù)MDS-UPDRS量表中震顫評(píng)分與姿勢不穩(wěn)與步態(tài)障礙評(píng)分的比值將運(yùn)動(dòng)表型劃分為震顫型(tremor dominant，TD)(比率≥ 1.5)、不確定型(1.0<比率<1.5)及姿勢不穩(wěn)定與步態(tài)障礙型(postural instability and gait difficulty，PIGD)(比率≤1.0)[1]。不同的運(yùn)動(dòng)表型具有不同的臨床特征及預(yù)后。與TD型患者相比，PIGD型患者對(duì)左旋多巴的敏感性通常較低，更容易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀和癡呆。PIGD型患者步速較慢，步幅較短，走路更加不穩(wěn)，跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高。相反，TD型患者雖發(fā)病年齡較PIGD型患者小，但其疾病進(jìn)展相對(duì)較慢。運(yùn)動(dòng)表型是不穩(wěn)定的，大約20%的患者被劃分不確定型，部分患者的運(yùn)動(dòng)表型也會(huì)隨疾病進(jìn)展而發(fā)生轉(zhuǎn)換[2]。因PIGD表型的臨床癥狀重、預(yù)后差，對(duì)患者、親屬及社會(huì)帶來了較大負(fù)擔(dān)，成為了近些年的研究熱點(diǎn)。本文就PIGD運(yùn)動(dòng)表型最新研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 表型占比與表型轉(zhuǎn)換

運(yùn)動(dòng)表型(motor phenotype，MP)不是固定的，會(huì)隨著時(shí)間的推移而改變。依據(jù)Jankovic的表型算法，自患者被診斷為帕金森病算起，病程5 y期PIGD表型占比約為46%，病程5～9 y PIGD表型占比約69%，病程10～14 y PIGD表型占比約80%，病程大于15 y PIGD表型占比約91%[3]。表型轉(zhuǎn)變形式多數(shù)為震顫型向非震顫型(PIGD型或不確定型)轉(zhuǎn)換。Santos Garcia D等學(xué)者為期2 y的511例隨訪研究顯示，2 y后高達(dá)38%的患者的運(yùn)動(dòng)表型發(fā)生轉(zhuǎn)換，最常見的是從TD型變?yōu)椴淮_定型(8.4%)和從TD型變?yōu)镻IGD型(6.7%)[4]。Kohat AK等為期3 y的170例早期帕金森人群研究顯示，只有62%的TD型患者和50%的PIGD型患者保持穩(wěn)定。較低的左旋多巴每日劑量和較高的TD/PIGD比值是震顫型穩(wěn)定性的獨(dú)立預(yù)測因子[5]。Von Coelln R的178例縱向研究顯示，在隨訪(6.2±1.0) y后，僅有15%～36%的基線TD型患者仍被歸類為TD型。15%～39%TD型患者變?yōu)椴淮_定型，46%～50%TD型變?yōu)镻IGD型[3]?？梢钥闯?，隨著時(shí)間的推移，PIGD表型占比逐漸增加，定期對(duì)帕金森患者進(jìn)行隨訪及量表篩查能夠有效評(píng)估患者疾病進(jìn)展并調(diào)整治療方案。

2 PIGD表型機(jī)制研究

帕金森病的病理基礎(chǔ)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死，但對(duì)PIGD表型的病理機(jī)制目前沒有準(zhǔn)確的一致性結(jié)論。腦灰質(zhì)萎縮可能是不同運(yùn)動(dòng)表型出現(xiàn)的基礎(chǔ)，因?yàn)樗c認(rèn)知能力下降和步態(tài)改變有關(guān)。既往研究顯示灰質(zhì)萎縮與正常衰老、輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和更低的步速有關(guān)。腦白質(zhì)作為纖維聚集區(qū)，功能磁共振的功能連通性研究也顯示出不同運(yùn)動(dòng)表型間的白質(zhì)差異。研究結(jié)果顯示，PIGD型患者的額葉-基底節(jié)、基底節(jié)-小腦及額葉-小腦的功能連通性較TD型更差[6～8]。PD患者的海馬整體萎縮已被反復(fù)報(bào)道，有學(xué)者就帕金森運(yùn)動(dòng)表型中海馬區(qū)的差異性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，TD型和PIGD型的海馬亞區(qū)體積都有所減少，而在PIGD型中體積減少更為明顯。與TD型相比，PIGD型在海馬中加速了與年齡相關(guān)的改變[9]。在腦脊液標(biāo)志物方面，既往研究認(rèn)為，與TD型患者相比, PIGD型患者腦脊液Aβ1-42和P-tau181濃度更低。神經(jīng)黑色素是一種主要存在于黑質(zhì)致密部神經(jīng)元中的深色色素。在PD患者中，神經(jīng)黑色素濃度隨著多巴胺神經(jīng)元的變性和壞死而逐漸降低，有學(xué)者研究顯示，PIGD型患側(cè)黑質(zhì)的神經(jīng)黑色素顯著降低。神經(jīng)黑色素用于判斷運(yùn)動(dòng)表型的準(zhǔn)確率為79%[10]。血液標(biāo)志物方面：神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain)是包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中疾病嚴(yán)重程度的潛在生物標(biāo)志物。Ng ASL等人為期2 y的臨床研究顯示，血漿神經(jīng)絲輕鏈能夠作為早期帕金森病PIGD型診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。在PIGD組中，較高的神經(jīng)絲輕鏈與基線時(shí)較差的整體認(rèn)知和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著相關(guān)，并且能夠預(yù)測平均隨訪時(shí)間為1.9 y時(shí)的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知下降[11]?；蚍矫妫琇RRK2基因中的G2019S突變是帕金森病最常見的遺傳因素之一。既往研究認(rèn)為LRRK2基因中攜帶G2019S突變與早發(fā)帕金森病的PIGD表型相關(guān)。近些年有關(guān)PIGD表型的基因研究未能取得突破。

3 PIGD與TD表型的步態(tài)參數(shù)差異

步態(tài)障礙是帕金森病最常見的致殘癥狀之一，PIGD表型步態(tài)障礙更是突出問題。PD患者常被納入研究的步態(tài)參數(shù)包括：步長、步幅、步頻、靜止時(shí)間、轉(zhuǎn)彎、步態(tài)周期或時(shí)相、步態(tài)變異性及協(xié)調(diào)性等。目前基于PIGD表型的步態(tài)研究還不全面。

步速：是區(qū)分TD與PIGD表型最直觀、明顯的參數(shù)，也是臨床研究納入最多的步態(tài)參數(shù)。在既往研究數(shù)據(jù)中，TD型帕金森患者步速較正常人無明顯差異，PIGD型帕金森患者步速較正常人及TD型明顯變慢[13,14]。

步幅：盡管早期帕金森患者步速無明顯減慢，但步幅的變化似乎伴隨帕金森病的整個(gè)病程，早期步速不變可能是由于步頻的加快導(dǎo)致，即通常所說的“小碎步”[2]。部分TD型患者能夠觀察到步幅縮短，而PIGD型步幅縮短較為明顯[12,13]。擺臂幅度與步幅機(jī)制類似，其變化同樣伴隨帕金森病的整個(gè)病程，PIGD型擺臂幅度較TD型更小。隨著三維動(dòng)態(tài)關(guān)節(jié)檢查在PD患者中應(yīng)用及研究，能夠觀察到PIGD型患者在走路時(shí)的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度較TD型明顯變小[14]。

相位協(xié)調(diào)指數(shù)(phase coordination index,PCI)：是反應(yīng)走路協(xié)調(diào)能力的指標(biāo)，研究顯示，PIGD型步態(tài)相位協(xié)調(diào)指數(shù)較TD型偏高，較高的PCI指數(shù)意味著走路協(xié)調(diào)性較差，即便是在深部腦刺激術(shù)(deep brain stimulation,DBS)后，PIGD型患者的PCI指數(shù)也較難改善[12,13]。

步態(tài)偏側(cè)差異：帕金森病以偏側(cè)起病，步態(tài)各項(xiàng)參數(shù)的左右側(cè)差異能夠較好的反應(yīng)走路時(shí)的穩(wěn)定性。有研究顯示，PIGD型患者較TD型具有更大的步態(tài)不對(duì)稱性，這些不對(duì)稱性在步幅、步時(shí)、靜止時(shí)間、擺臂幅度等都能體現(xiàn)[12]。

多數(shù)步態(tài)參數(shù)在進(jìn)行雙重任務(wù)測試時(shí)組間差異更大[15]。未來對(duì)PIGD表型步態(tài)參數(shù)的偏側(cè)差異及步態(tài)穩(wěn)定性評(píng)估將成為研究重點(diǎn)。PIGD表型以步態(tài)障礙為特征，步態(tài)周期及步態(tài)變異性(gait variability,GV)可以很好的反映出PD患者的步態(tài)異常。正常人走路通常以腳跟著地-全腳著地-腳尖著地-全腳離地-腳跟著地為一個(gè)典型步態(tài)周期。PD患者較正常人典型步態(tài)周期減少，最常見的非典型步態(tài)周期為腳尖著地-全腳著地-腳尖著地-全腳離地以及全腳著地-全腳離地兩種[16]。但目前就不同運(yùn)動(dòng)表型的步態(tài)周期差異很少研究。步態(tài)變異性同樣是反應(yīng)PD患者步態(tài)穩(wěn)定性較好的步態(tài)參數(shù)，其結(jié)果受認(rèn)知影響，依賴于大腦皮質(zhì)高級(jí)中樞調(diào)控[17]。目前對(duì)PIGD表型的步態(tài)變異性研究仍較缺乏。

4 PIGD型非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)更重

帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀已經(jīng)成為研究重點(diǎn)，研究顯示PIGD表型具有更差的認(rèn)知狀態(tài)，較低的日常生活活動(dòng)能力，更多的睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙及情緒問題[18,19]。就認(rèn)知方面，PIGD型患者的總體認(rèn)知水平較TD型差，其中注意力、記憶力下降最為明顯[20]。有學(xué)者研究顯示，與健康對(duì)照組相比，兩種運(yùn)動(dòng)表型的海馬區(qū)體積都有所減少，而海馬萎縮在PIGD型中更為明顯。雙側(cè)海馬體積與患者的認(rèn)知能力水平呈正相關(guān)，但與疾病嚴(yán)重程度和病程無關(guān)[21]。也有學(xué)者指出MDS-UPDRS Ⅲ評(píng)估的姿勢不穩(wěn)定性可能是新發(fā)PD患者發(fā)生認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)可能指標(biāo)，而不是PIGD表型[22]。與同齡正常人相比，帕金森病患者睡眠障礙發(fā)生率高，睡眠問題量表、日間嗜睡量表及快動(dòng)眼睡眠行為障礙量表評(píng)分普遍更高。不同運(yùn)動(dòng)表型同樣存在著睡眠差異，有研究指出，PIGD組較TD組有更嚴(yán)重的睡眠障礙[23]。此外，Wang等人研究發(fā)現(xiàn)了PIGD型患者的皮膚交感神經(jīng)系統(tǒng)的不對(duì)稱性，以及PIGD型患者自主神經(jīng)功能障礙癥狀更重，患直立性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。

5 不同臨床表型治療差異

PIGD型對(duì)藥物的反應(yīng)性較TD型更差。司來吉蘭作為一種B型單胺氧化酶抑制劑，可以阻斷多巴胺在腦內(nèi)的降解，在治療凍結(jié)步態(tài)上得到共識(shí)。在臨床中對(duì)PIGD型或疾病晚期患者通常會(huì)加用司來吉蘭來改善其運(yùn)動(dòng)過度遲緩、起步緩慢、走路過度不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀[24]，但缺乏定量研究數(shù)據(jù)。深部腦刺激已經(jīng)在帕金森病患者中使用了幾十年，對(duì)于震顫、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀具有最佳適應(yīng)證。主要刺激部位包括丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)或蒼白球(globus pallidus,GPI)腦深部刺激，不同運(yùn)動(dòng)表型對(duì)GPI DBS和STN DBS的反應(yīng)相似，PIGD型患者從刺激中獲得的總體益處較TD型患者少。有學(xué)者研究顯示，STN DBS對(duì)包括TD型及PIGD型的MDS-UPDRS評(píng)分帶來顯著獲益，最明顯的運(yùn)動(dòng)獲益是在PIGD型患者的步速方面。但在6個(gè)月隨訪后顯示，PIGD型患者較術(shù)前的步態(tài)對(duì)稱性及協(xié)調(diào)性下降[12]，這與之前的研究結(jié)果存在差異，同時(shí)也反映出主觀量表評(píng)分的局限性。脊髓刺激作為一種潛在的替代療法，可能有助于控制運(yùn)動(dòng)遲緩、PIGD和步態(tài)凍結(jié)等癥狀[25]。我國的八段錦、太極拳等鍛煉方式對(duì)平衡能力及運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性具有較大幫助，對(duì)PIGD型患者具有較好的適應(yīng)證[26，27]。

6 PIGD表型的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

早期學(xué)者認(rèn)為，PIGD表型患者可以發(fā)展成姿勢不穩(wěn)伴跌倒(postural instability with falling,PIF)和凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)兩種表型。近期研究認(rèn)為PIGD是PD患者發(fā)生FOG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28,29]。 FOG作為帕金森病較為嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，通常發(fā)生于疾病晚期，因?yàn)樗桥及l(fā)性的，本質(zhì)上是可變的，所以很難評(píng)估[2]。與無FOG的PD患者相比，PIGD型PD患者不僅表現(xiàn)出更嚴(yán)重的紋狀體多巴胺能終末丟失，而且還表現(xiàn)出紋狀體外非多巴胺能去神經(jīng)支配。此外，PIGD癥狀與運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的灰質(zhì)萎縮和功能連通性降低顯著有關(guān)，認(rèn)知障礙的發(fā)生及嚴(yán)重程度與PIGD表型顯著相關(guān)，這些機(jī)制均有助于FOG的發(fā)展[28]。 就預(yù)后而言，PIGD型運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀較TD型重，疾病進(jìn)展較快，后期患者自主生活能力下降，多數(shù)患者預(yù)后較差，PIGD的嚴(yán)重程度本身可作為帕金森病嚴(yán)重程度和預(yù)后的有用指標(biāo)。

7 展 望

據(jù)臨床觀察，TD型帕金森病多在疾病早期或Hoehn-Yahr(H-Y)1～2期，此期的臨床特點(diǎn)是偏側(cè)起病及癥狀的不對(duì)稱性。而PIGD型多發(fā)生在疾病中晚期或H-Y 2～3期，這一時(shí)期PD患者癥狀多已累及對(duì)側(cè)，癥狀也變得相對(duì)對(duì)稱，然而許多定量研究發(fā)現(xiàn)，PIGD型步態(tài)參數(shù)的偏側(cè)差異更大，較大的偏側(cè)差異也是導(dǎo)致姿勢不穩(wěn)與步態(tài)障礙的主要原因。由此推測，多數(shù)PIGD型患者癥狀雖然已經(jīng)累及對(duì)側(cè)，但起病側(cè)癥狀依然較對(duì)側(cè)進(jìn)展快，可能并不存在癥狀相對(duì)對(duì)稱這一說法。

PIGD型患者的認(rèn)知障礙發(fā)生率相對(duì)較高，認(rèn)知及PIGD本身都會(huì)對(duì)步態(tài)結(jié)果帶來影響，所以在對(duì)PIGD型患者進(jìn)行步態(tài)研究時(shí)，應(yīng)當(dāng)將認(rèn)知水平進(jìn)行獨(dú)立分析。此外，對(duì)PIGD型患者進(jìn)行研究時(shí)，詢問近期跌倒次數(shù)是必要的。