徐麗秀，李佳妮，孫繼紅，卞金磊，李志裕*

（1. 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇 南京 211135）

目前，乳腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中最高。其中，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）作為一種特殊的乳腺癌類型，以雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均為陰性而得名，約占乳腺癌的10% ～ 20%[1]。相較于其他的乳腺癌，TNBC具有高侵襲性、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點。TNBC由于其特殊的分子表型，對內(nèi)分泌治療不敏感[2]；常規(guī)的術(shù)后輔助放化療療效較差，殘留的轉(zhuǎn)移病灶最終會導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。近幾年，TNBC的系統(tǒng)性治療獲得了突破性進展[3]。對于程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）陽性且無相關(guān)禁忌癥的晚期TNBC患者，美國FDA于2019年批準阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇作為一線治療方案，并于2020年批準帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱等化療藥物用于PD-L1高表達的患者。2020年，F(xiàn)DA批準sacituzumab govitecan用于乳腺癌轉(zhuǎn)移后，至少接受過二線治療的晚期TNBC患者。對既往接受過化療的胚系BRCA1/2（胚系乳腺癌易感基因）突變的晚期TNBC患者，推薦使用多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，如奧拉帕利和talazoparib。越來越多的研究成果證明：確切的分子靶標是治療TNBC的關(guān)鍵。

研究人員對200多例TNBC病人樣本進行組織研究發(fā)現(xiàn)：約85%的TNBC組織中，p90核糖體S6激酶（RSK）2處于活化狀態(tài)，而使用RSK2抑制劑能有效抑制乳腺癌細胞的增殖、誘導(dǎo)癌細胞凋亡[4]，因此目前認為RSK2是治療TNBC的具有潛力的靶標。本文將綜述RSK2在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用及其抑制劑的研究進展。

1 p90核糖體S6激酶的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 p90核糖體S6激酶結(jié)構(gòu)

RSK是一種高度保守的激酶，其結(jié)構(gòu)包括2個功能不同的激酶結(jié)構(gòu)域：一個氨基末端的激酶結(jié)構(gòu)域（NTKD）和一個羧基末端的激酶結(jié)構(gòu)域（CTKD），中間的疏水連接區(qū)域?qū)⑦@2個激酶結(jié)構(gòu)域連接，N端和C端分別有一個尾巴[5]。CTKD主要負責(zé)RSK的自磷酸化作用，而NTKD主要負責(zé)底物的磷酸化作用[5]。RSK家族有4種不同的亞型——RSK1 ～ 4，它們的結(jié)構(gòu)高度同源，差異主要在NTKD；由于N端負責(zé)底物的磷酸化作用，所以RSK1 ～ 4功能各異[6]?，F(xiàn)有的研究表明：RSK1和RSK2具有原癌基因的特性，促進癌細胞的生長、繁殖，而RSK4具有抑癌基因的特性，RSK3的作用尚存在爭議[3-5]。

1.2 p90核糖體S6激酶參與的信號通路和激活機制

RSK是Ras-Raf-MEK-胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路下游的一個信號分子[3-5]，RSK可以被活化的ERK1/2和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent kinase 1，PDK1）直接磷酸化并激活，并且不受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路的干擾，如圖1所示。

圖1 RSK參與的信號通路Figure 1 RSK-related signaling pathways

RSK的活化是通過連續(xù)的磷酸化過程完成的[3-5]。第一步，Ras-Raf-MEK-ERK信號通路在絲裂原、激素、神經(jīng)遞質(zhì)的刺激下被激活，活化的ERK1/2直接結(jié)合到C末端尾巴的KIM基序上，使C末端的Thr573磷酸化，CTKD激活。研究證明KIM基序是ERK1/2結(jié)合和作用的必需結(jié)構(gòu)。同時，活化的ERK1/2也可以使中間連接區(qū)域的Ser363和Thr359磷酸化。第二步，活化的CKTD通過自磷酸化作用使中間連接區(qū)域上的Ser380活化。第三步，活化的Ser380為PDK1提供了一個結(jié)合位點，PDK1結(jié)合以后，使NTKD上的Ser221磷酸化，RSK完全活化。第四步，PDK1和ERK1/2從活化的RSK上釋放，以利于RSK的核易位。

RSK2通過磷酸化信號通路下游的多種底物，參與多種生理過程[7]，包括細胞的存活[8]和凋亡[9]、細胞轉(zhuǎn)錄[10]和翻譯后蛋白質(zhì)修飾[11]以及細胞周期的調(diào)控[12]（見表1）。

表1 RSK2下游的信號分子及其作用Table 1 Signaling molecules downstream of RSK2 and their functions

1.3 p90核糖體S6激酶2的生物學(xué)功能

越來越多的研究表明，RSK2的異常激活與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1.3.1 調(diào)控細胞存活和凋亡Ras-Raf-MEK-ERK通路是最重要的細胞存活信號通路之一[8]，RSK2作為該通路的下游效應(yīng)分子，在細胞存活中起著至關(guān)重要的作用。RSK2介導(dǎo)的信號通路涉及促凋亡蛋白Bad的磷酸化和失活[9]。同時，RSK1和RSK2能通過磷酸化作用，使DAPK失活[13]，從而抑制其促凋亡功能。RSK2還能夠直接抑制凋亡蛋白酶體caspase-8的活性[21]，從而促進細胞存活。

1.3.2 調(diào)控細胞周期現(xiàn)有研究表明，RSK2對細胞周期的調(diào)控是通過磷酸化與細胞周期檢查點相關(guān)的介質(zhì)完成的。RSK2通過促進cyclinD1表達[22]，將細胞周期阻滯在G1期；通過維持細胞性骨髓細胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，c-Myc）的穩(wěn)定[15]，促進細胞周期由G2期向M期進展；同時RSK2也被證明可以磷酸化并激活細胞周期分裂蛋白CDC25A和CDC25B（cell division cycle）[16]，這2種磷酸酶參與了周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinases 1，CDK1）的激活，從而促進G2期向M期過渡。

1.3.3 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和翻譯過程研究發(fā)現(xiàn)，RSK2可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子，包括CREB[12]、血清反應(yīng)因子（serum response factor，SRF）[23]、ER-a[24]、ETV1（ETS家族成員之一，ETS是目前最大的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族）[25]和NF-κB[10]等。RSK2通過磷酸化CREB和ER-a促進轉(zhuǎn)錄過程；RSK2磷酸化ETV1，并直接與其輔助因子——CREB結(jié)合型共激活蛋白（CBP）結(jié)合、增強CBP功能，從而促進轉(zhuǎn)錄過程；此外，RSK2促進NF-κB激活[10]從而促進轉(zhuǎn)錄過程是通過磷酸化并抑制NF-κB抑制蛋白（IκB）[23]來實現(xiàn)的。

除促進轉(zhuǎn)錄過程外，RSK2還能通過磷酸化核糖體相關(guān)蛋白來調(diào)控翻譯過程。RSK2可磷酸化PI3K/AKT通 路 下 游 的TSC-2[26]。TSC-2與mTOR相關(guān)[27]，并促進mTORC1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯和細胞生長。RSK2還能夠磷酸化真核翻譯起始因子（eukaryotic translation initiation factor，EIF）4B[28]，從而促進帽依賴性翻譯。同時，RSK2直接磷酸化RPS6的Ser235/236位點[29]，從而促進翻譯起始復(fù)合物的組裝，增加了帽依賴性的翻譯。RSK2還能通過磷酸化并抑制GSK3β來調(diào)節(jié)基因表達和蛋白質(zhì)合成[30]。GSK3β磷酸化下游信號分子并抑制其與DNA結(jié)合，因此，抑制GSK3β可以刺激下游信號的轉(zhuǎn)錄潛力。

2 p90核糖體S6激酶2在三陰性乳腺癌中的作用

Ras-Raf-MEK-ERK信號通路在多種癌癥中處于異常激活狀態(tài)[31]，RSK2作為其下游的信號分子，已被證實與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括TNBC[32]、肺癌[33]、前列腺癌[34]、頭頸部細胞癌[35]和血液系統(tǒng)惡性腫瘤[27]。

研究人員對200多例TNBC樣本進行組織研究發(fā)現(xiàn)：約85%的TNBC組織中RSK2處于活化狀態(tài)，RSK2的mRNA及蛋白表達水平顯著升高，且RSK2的表達量與患者的生存率呈負相關(guān)[36]。TNBC細胞對傳統(tǒng)的化療藥物應(yīng)答不佳，且與普通的乳腺癌細胞相比，TNBC細胞對RSK2抑制劑BI-D1870更敏感，BI-D1870能有效抑制MDA-MB-231 TNBC細胞的增殖[37]。利用siRNA分別使SUM149 TNBC細胞中RSK1、RSK2和RSK1/2沉默，結(jié)果顯示，與對照組相比，沉默RSK2對SUM149細胞的抑制效果最強，沉默RSK1/2次之，而沉默RSK1抑制效果最弱，提示RSK2與TNBC之間密切相關(guān)[38]。

2.1 抑制乳腺癌腫瘤干細胞

RSK2保護癌細胞的機制尚不完全明確。有研究表明，RSK2與乳腺癌之間的密切聯(lián)系與Y盒結(jié)合蛋白-1（Y box-binding protein-1，YB-1）相關(guān)[39]。YB-1蛋白是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，同時也是RSK2下游的底物，RSK2磷酸化其s102位點并導(dǎo)致其激活，通過磷酸化作用使CD44（又稱Pgp-1）表達增加。CD44是第1個被作為乳腺癌腫瘤干細胞表面標志物的蛋白[40]，而在TNBC中，腫瘤起始細胞（tumor initiating cell，TIC）的占比高于普通的乳腺癌類型，這可能是乳腺癌易復(fù)發(fā)的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，使用RSK2抑制劑BI-D1870可降低CD44的表達[38]，且靶向抑制RSK2或敲除其基因能有效抑制小鼠體內(nèi)的腫瘤生長。TIC表征為CD44+/CD24-，其形成與CD44密切相關(guān)。研究結(jié)果表明在TNBC中，抑制RSK2能抑制磷酸化YB-1（p-YB-1）、降低CD44的表達，從而抑制TIC形成[41]。

2.2 調(diào)控細胞增殖

RSK2調(diào)控腫瘤細胞的增殖是通過激活各種轉(zhuǎn)錄因子以及與翻譯相關(guān)的核糖體蛋白來實現(xiàn)的。RSK1和RSK2可磷酸化CREB的Ser133位點，導(dǎo)致其激活[12]。CREB是一種對細胞增殖、分化和生存至關(guān)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其下游的c-fos轉(zhuǎn)錄激活[42]，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也起到重要作用。在Ras-Raf-MEK-ERK信號通路激活的TNBC細胞中，RSK2調(diào)節(jié)eIF4B和RPS6的磷酸化[43]，以及程序性死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）的水平。PDCD4是一種腫瘤抑制因子，與eIF4A相互作用，抑制蛋白質(zhì)的翻譯，RSK2磷酸化PDCD4并促進PDCD4蛋白降解，從而解除其翻譯抑制作用[44]。也有研究認為，RSK2介導(dǎo)的ELK3對c-fos啟動子活性的增強作用，在腫瘤細胞的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯中發(fā)揮重要作用。ELK3是ETS轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，當其被Ras介導(dǎo)的MAPK信號通路激活時，具有反式激活子的作用[45]。

2.3 調(diào)控細胞凋亡

最近有研究報道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，乳腺癌細胞中RSK2被激活，并通過誘導(dǎo)自噬來保護癌細胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡[46]。長時間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會導(dǎo)致細胞凋亡，而自噬可以通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少凋亡從而保護癌細胞[47]。RSK2通過結(jié)合并磷酸化腺苷一磷酸（AMP）活化的蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）α2，觸發(fā)自噬，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而保護癌細胞。靶向RSK2也許能夠通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下的自噬，調(diào)控癌細胞凋亡。在乳腺癌中，RSK2對細胞凋亡的調(diào)控可以通過磷酸化促凋亡蛋白Bad實現(xiàn)[48]，RSK2直接磷酸化Bad蛋白上的Ser112位點使其激活，增強其與14-3-3蛋白結(jié)合的能力，阻止抗凋亡蛋白Bcl-2（B-cell Lymphoma-2）和BCL-xL（B-cell Lymphoma-xL）形成二聚體，凋亡蛋白家族形成的二聚體可以作為細胞凋亡信號通路上的分子開關(guān)，抑制細胞凋亡從而保護乳腺癌細胞[49]。RSK2調(diào)控細胞凋亡也可以通過磷酸化caspase-8實現(xiàn)，caspase-8是一種半胱氨酸蛋白酶，通過與Fas相關(guān)死亡域蛋白（Fas-associating protein with a novel death domain，F(xiàn)ADD）形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（DISC），誘導(dǎo)細胞凋亡，RSK2使其失活從而抑制細胞凋亡[50]。

2.4 調(diào)控細胞周期

RSK2可以上調(diào)cyclinD1的表達[22]。CyclinD1是一種周期蛋白，能夠?qū)⒓毎铚贕1/M期，并且RSK2抑制劑能有效抑制乳腺癌細胞系中cyclinD1的表達卻不影響正常細胞[51]。RSK2也能通過介導(dǎo)CDK1的磷酸化狀態(tài)促進細胞周期由G2/M進展，CDK1通過WEE1激酶和髓鞘轉(zhuǎn)錄因子(myelin transcription factor 1，Myt1)維持在非活性狀態(tài)，隨后WEE1激酶磷酸化CDK1的Tyr15位點，Myt1磷酸化CDK1上的Thr14位點，從而導(dǎo)致CDK1激活[52]，細胞周期由G2期向M期進展。WEE1的磷酸化和失活由ERK介導(dǎo)，Myt1的磷酸化和失活由RSK介導(dǎo)。

3 在研的p90核糖體S6激酶2抑制劑

3.1 SL0101

SL0101作為第1個RSK特異性抑制劑，為RSK多種生物學(xué)功能的分析提供了一個強大的工具。SL0101與ATP競爭性結(jié)合到RSK的NTKD并發(fā)揮抑制作用，但它卻無法區(qū)分RSK的4種亞型[53]。SL0101不僅能在分子水平上抑制RSK激酶的活性[54]，在完整細胞中也顯示出對RSK激酶的特異性。當ATP濃度為10 μmol · L-1時，SL0101在體外激酶實驗中抑制RSK2的IC50值為1 μmol · L-1；在完整細胞中的活性為50 μmol · L-1。SL0101選擇性抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖，且對正常乳腺細胞無影響[55]?？赡苁怯捎诩毎L0101的通透性較低，其體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)不佳[56]。

3.2 BI-D1870

BI-D1870是一種合成的小分子抑制劑，對RSK具有高度特異性[57]，與ATP競爭NTKD從而發(fā)揮RSK抑制作用。在體外測試中，BI-D1870對RSK亞型的抑制活性比對其他10種相關(guān)的激酶（如MST2、GSK-3β、LKB1等）的抑制活性強500倍以上；但與SL0101類似，BI-D1870對RSK的4種亞型并沒有選擇性[58]。在體外酶活實驗中，BI-D1870的抑制活性與ATP濃度相關(guān)，當ATP濃度為10 μmol · L-1時，BI-D1870對RSK1 ～ 4的IC50為10 ～ 30 nmol · L-1。與體外酶活實驗相比，在細胞水平抑制蛋白激酶的活性需要更高的化合物濃度，這與許多其他的蛋白激酶ATP競爭性抑制劑類似，其原因可能有以下3點：1）與體外酶活實驗相比，細胞中ATP的濃度更高；2）BI-D1870可能存在細胞通透性障礙；3）RSK可能是一種相對活躍和豐富的蛋白激酶，部分抑制其活性可能不足以抑制底物的磷酸化[59]。

3.3 FMK

與其他抑制劑的作用方式不同，F(xiàn)MK靶向RSK的CTKD并產(chǎn)生不可逆的共價抑制作用[60]。FMK是一種針對RSK1/2的特異性抑制劑，通過與ATP結(jié)合區(qū)域內(nèi)的Cys436共價結(jié)合而發(fā)揮強大的抑制作用。在體外實驗中，F(xiàn)MK對RSK2激酶的IC50為15 nmol · L-1。RSK的CTKD負責(zé)自磷酸化作用，NTKD發(fā)揮底物的磷酸化作用。針對CTKD的抑制劑容易出現(xiàn)脫靶效應(yīng)[61]，原因可能是RSK可以跳過自磷酸化作用直接激活NTKD，磷酸化下游底物。因此，F(xiàn)MK的應(yīng)用存在一定局限性。

3.4 BIX 02565

BIX 02565是一種用于治療心腦血管疾病的RSK2抑制劑[62]，在體外激酶測試中，其對RSK2激酶的IC50為1.1 nmol · L-1；在基于細胞的分析中，BIX 02565對RSK的IC50約 為20 nmol · L-1。在 對20種蛋白激酶的研究中發(fā)現(xiàn)，BIX 02565可抑制除RSK2之外的其他8種激酶[如富亮氨酸重復(fù)激酶2 （LRRK2）和蛋白激酶D1（PRKD1）]活性，但抑制活性低于對RSK2的活性[54]。

3.5 LJH 685和LJI 308

LJH 685和LJI 308是針對NTKD的ATP競爭性抑制劑，具有很高的選擇性和良好的活性[63]，體外實驗中對RSK2的IC50為4 ～ 13 nmol · L-1，在細胞中IC50為0.2 ～ 0.3 mmol · L-1。在10 mmol · L-1濃度下，LJH685和LJI308幾乎100%結(jié)合RSK2，對其他3種亞型的抑制效力幾乎相當，但對其他的激酶如RPS6、MEK的抑制強度遠低于RSK。研究發(fā)現(xiàn)，LJI 308能通過消除腫瘤干細胞克服耐藥[64]。晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，LJH 685以一種非平面構(gòu)象結(jié)合到NTKD上，其中3個芳香環(huán)呈螺旋槳狀排列。LJI 308與LJH 685具有相似的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。非平面形狀以及不同于常見抑制劑的構(gòu)象特性可能是LJH 685和LJI 308選擇性較高的原因[65]。

3.6 LY2780301

LY2780301是一個靶向AKT/RSK的雙靶點抑制劑。一項評價LY2780301與紫杉醇聯(lián)用療效的臨床試驗結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用對HER2-乳腺癌和晚期TNBC患者有一定療效[66]。并且，一項評價LY2780301與吉西他濱聯(lián)用療效的臨床試驗結(jié)果也證明聯(lián)用方案對乳腺癌、宮頸癌等晚期轉(zhuǎn)移性實體瘤有效[67]。

3.7 PMD-026

PMD-026是一類靶向RSK的口服小分子抑制劑，目前正處于Ⅰ期臨床試驗。PMD-026對RSK的4種亞型均有抑制作用，已公布的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，PMD-026具有良好的藥效與藥代動力學(xué)特性以及良好的安全性[68]。臨床前研究表明，PMD-026在體外誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡，在體內(nèi)能有效抑制腫瘤生長，是一種有開發(fā)潛力的候選藥物[69]。PMD-026能明顯降低TNBC細胞p-YB-1的表達，YB-1是一種與癌細胞的存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，主要由RSK磷酸化并激活，并且p-YB-1在TNBC的表達水平高于普通的乳腺癌類型。對p-YB-1的有效抑制為PMD-026的抗腫瘤療效提供了有力的證據(jù)。

3.8 SCO-101

SCO-101是一個靶向RSK/ABCG2的雙靶點抑制劑。該化合物在20年前被作為治療鐮狀細胞貧血的新藥而開發(fā)，但最終因可導(dǎo)致劑量依賴性游離型膽紅素增加而終止研究[70]。近來研究發(fā)現(xiàn)了SCO-101的新用途，臨床前研究結(jié)果表明，SCO-101與多西他賽聯(lián)合用藥，對多西他賽耐藥的TNBC細胞的增殖有明顯抑制活性[71]。多西他賽用于TNBC的治療，療效較好但易產(chǎn)生耐藥性。體外研究結(jié)果表明，SCO-101單用與多西他賽的效力相當，與多西他賽聯(lián)用時可產(chǎn)生協(xié)同作用。目前有2項關(guān)于SCO-101的Ⅱ期臨床試驗，其中一項試驗將評價SCO-101與結(jié)直腸癌標準療法聯(lián)用的療效，正在招募晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者；另一項將評價SCO-101與吉西他濱和白蛋白紫杉醇聯(lián)用的療效，正在招募胰腺癌患者。

3.9 TAS0612

TAS0612是一種靶向AKT/RSK的雙靶點抑制劑，臨床前研究表明，TAS0612通過抑制p-YB-1的轉(zhuǎn)錄和核易位，有效克服抗雌激素類藥物的耐藥性，且在體內(nèi)外均能有效抑制包括TNBC在內(nèi)的多種乳腺癌細胞的增殖[72]。目前關(guān)于TAS0612的Ⅰ期臨床研究正在招募各類轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。

4 p90核糖體S6激酶抑制劑的安全性

不良反應(yīng)也是RSK2抑制劑研發(fā)過程中不可忽視的問題。RSK2抑制劑PMD-026用于TNBC患者的最新臨床試驗結(jié)果顯示，使用RSK2抑制劑后患者總體狀況良好，但不可避免地出現(xiàn)了Ras-Raf-MEK-ERK信號通路相關(guān)的抑制劑普遍存在的不良反應(yīng)，最常見的是疲勞和嘔吐；其次包括皮疹、眼部疾病、轉(zhuǎn)氨酶升高等[73]。這些不良反應(yīng)與之前報道的LY2780301安全性研究結(jié)果一致[74]，不同的是，由于LY2780301是AKT/RSK的雙靶點抑制劑，其廣泛的抑制作用導(dǎo)致了更為嚴重的不良反應(yīng)，包括貧血、血小板減少和中性粒細胞貧血。

5 結(jié)語與展望

目前臨床上針對TNBC的治療方案大多是采用傳統(tǒng)的化療或放療，不僅療效不佳且毒副作用大。近年來靶向藥物的快速發(fā)展和應(yīng)用實踐證明，其對包括TNBC在內(nèi)的許多惡性腫瘤療效明顯，具有巨大的開發(fā)前景。此前有靶向MEK的抑制劑用于TNBC的研究報道[75]，但由于廣泛的抑制作用和反向激活A(yù)KT信號通路，導(dǎo)致其療效較弱而副作用較大。研究表明，ERK信號通路下游的RSK2在TNBC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到重要作用，且不反向激活A(yù)KT信號通路[76]，可以相信，RSK2將成為治療TNBC具有潛力的靶標。