魏淑飛，韓永良，張盧舜，侯英勇

伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)是胸腺瘤的罕見(jiàn)亞型，其占胸腺瘤的1%～5%。MNT鏡下以豐富的淋巴間質(zhì)中散在或融合的卵圓形上皮細(xì)胞巢為特征，大部分病例可見(jiàn)淋巴濾泡形成，伴或不伴漿細(xì)胞浸潤(rùn)[1]。MNT臨床罕見(jiàn)，MNT合并其它類型胸腺瘤更為罕見(jiàn)，迄今為止國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)僅報(bào)道9例，多以個(gè)案報(bào)道為主，其臨床病理機(jī)制尚不清楚。本文收集6例MNT合并其它類型胸腺瘤的臨床資料，對(duì)比分析其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、治療及預(yù)后，旨在為臨床和病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年11月～2021年8月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院診治的33例MNT，其中單純性MNT 27例，MNT合并其它類型胸腺瘤6例。單純性MNT中男性15例，女性12例，男女比為1.3 ∶1，平均年齡63.9歲；MNT合并其它類型胸腺瘤中男性5例，女性1例，男女比為5 ∶1，平均年齡59.3歲。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，脫水，包埋，切片，行HE及免疫組化EnVision法染色?？贵wCD5、CD20購(gòu)自DAKO公司，CD117、CK19購(gòu)自福州邁新公司，Ki-67、p63、TdT等及二抗，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，所有標(biāo)記均設(shè)陰陽(yáng)性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判讀Ki-67、p63、TdT表達(dá)主要定位于細(xì)胞核，CK19、CD5、CD20表達(dá)主要定位于細(xì)胞膜，CD117表達(dá)主要定位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜。陽(yáng)性呈棕黃色或褐色，陽(yáng)性結(jié)果根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比進(jìn)行判讀，至少觀察5個(gè)高倍視野，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%為陰性，≥10%為陽(yáng)性[2]。所有切片均經(jīng)兩名高級(jí)職稱醫(yī)師采用雙盲法判讀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床特征采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤的臨床特點(diǎn)33例MNT中，MNT合并其它類型胸腺瘤6例，發(fā)病率約18.2%，均為體檢或因其他疾病就診時(shí)發(fā)現(xiàn)縱隔占位。影像學(xué)顯示縱隔內(nèi)見(jiàn)類圓形或不規(guī)則形狀軟組織影，邊界清楚，增強(qiáng)后不均勻或明顯強(qiáng)化(圖1)，其中1例可見(jiàn)囊性信號(hào)影。2例位于前上縱隔，4例位于前縱隔。腫瘤最大徑2.5～8 cm，平均4.5 cm，腫瘤界清。2例切面呈囊實(shí)性，囊內(nèi)見(jiàn)灰黃色清亮液體，實(shí)性區(qū)切面灰白、灰紅色，質(zhì)軟；其余4例切面實(shí)性，呈灰白、灰紅色，部分區(qū)域灰黃色，質(zhì)中。與單純性MNT相比，MNT合并其它類型胸腺瘤患者年齡、性別及腫瘤最大徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 MNT與MNT合并其它類型胸腺瘤臨床特點(diǎn)

2.2 MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤組織學(xué)特征6例MNT合并其它類型胸腺瘤中4例合并A型胸腺瘤，1例合并AB型胸腺瘤，1例合并B3型胸腺瘤。MNT區(qū)域由結(jié)節(jié)狀排列的上皮細(xì)胞團(tuán)及淋巴細(xì)胞間質(zhì)組成，上皮細(xì)胞呈卵圓形或短梭形，無(wú)明顯異型，核分裂象不易見(jiàn)，上皮細(xì)胞巢內(nèi)淋巴細(xì)胞稀少，背景以豐富的淋巴細(xì)胞為主，并可見(jiàn)淋巴濾泡形成。MNT合并A型胸腺瘤：鏡下兩種成分相互移行，局灶區(qū)兩者之間可見(jiàn)增生的纖維間隔(圖2)，A型胸腺瘤區(qū)域以上皮樣細(xì)胞成分為主，少見(jiàn)或無(wú)淋巴細(xì)胞，上皮細(xì)胞呈圓形、卵圓形或梭形，核分裂象罕見(jiàn)，其中3例A型胸腺瘤區(qū)域伴微囊形成。MNT合并AB型胸腺瘤：除含有經(jīng)典MNT組織學(xué)形態(tài)外，還合并淋巴細(xì)胞稀少的梭形細(xì)胞區(qū)(A型胸腺瘤區(qū)域)及淋巴細(xì)胞豐富區(qū)(B型胸腺瘤區(qū)域)(圖3、4)，B型胸腺瘤區(qū)的淋巴細(xì)胞以成熟T細(xì)胞為主。MNT合并B3型胸腺瘤：B3型胸腺瘤區(qū)腫瘤被粗細(xì)不等的膠原纖維分隔呈多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)內(nèi)以輕～中度不典型上皮細(xì)胞增生為主，細(xì)胞呈多邊形，邊界不清，核膜稍不規(guī)則，可見(jiàn)小核仁(圖5)，上皮細(xì)胞間可見(jiàn)少量散在淋巴細(xì)胞。5例(83%)MNT腫瘤成分侵犯包膜或突破包膜累及周圍脂肪組織，Masaoka分期為Ⅱ期，1例未侵及包膜，Masaoka分期為I期(表2)。27例單純性MNT中，13例(48.1%)可見(jiàn)包膜或周圍脂肪組織侵犯，14例無(wú)包膜侵犯。與單純性MNT相比，MNT合并其它類型胸腺瘤包膜或周圍脂肪組織侵犯差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但MNT合并其它類型胸腺瘤包膜或周圍脂肪組織侵犯比例明顯高于單純性MNT。

2.3 MNT合并其它類型胸腺瘤的免疫表型6例均進(jìn)行CK19、CD5、CD3、CD20、CD117、Ki-67、p63及TdT檢測(cè)。結(jié)果顯示MNT區(qū)域上皮細(xì)胞CK19、p63一致強(qiáng)陽(yáng)性，淋巴間質(zhì)細(xì)胞TdT及CD3陽(yáng)性。A型胸腺瘤區(qū)域CK19(圖6)、p63陽(yáng)性，TdT陰性(圖7)。B3型胸腺瘤區(qū)域上皮細(xì)胞團(tuán)CK19及p63陽(yáng)性，CD3淋巴間質(zhì)陽(yáng)性、上皮團(tuán)內(nèi)散在陽(yáng)性(圖8)，TdT淋巴間質(zhì)個(gè)別陽(yáng)性(圖9)。淋巴間質(zhì)內(nèi)淋巴濾泡CD20陽(yáng)性(圖10)。

2.4 MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤治療及預(yù)后6例MNT合并其它類型胸腺瘤患者均行手術(shù)治療，其中4例行全胸腺切除，2例行縱隔腫瘤切除。術(shù)后4例獲得隨訪，時(shí)間為16～59個(gè)月，患者均無(wú)復(fù)發(fā)。27例單純性MNT中有19例獲得隨訪，隨訪時(shí)間1～57個(gè)月，患者均無(wú)復(fù)發(fā)。

3 討論

胸腺瘤是最常見(jiàn)的胸腺上皮腫瘤，其占胸腺上皮腫瘤的75%～85%。WHO(2021)胸部腫瘤分類將其分為A型胸腺瘤(包括不典型A型胸腺瘤)、AB型胸腺瘤、B1型胸腺瘤、B2型胸腺瘤、B3型胸腺瘤、MNT及化生型胸腺瘤[3]。MNT占胸腺瘤的1%～5%。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道顯示，MNT可合并A型、B1型或B2型胸腺瘤，并可伴其他臟器疾病，如浸潤(rùn)性肺腺癌[2]。目前，尚未見(jiàn)MNT合并B3型胸腺瘤及AB型胸腺瘤的報(bào)道。本組6例有4例合并A型胸腺瘤，1例合并B3型胸腺瘤，1例合并AB型胸腺瘤。

表2 MNT合并其它類型胸腺瘤臨床病理特征

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

MNT好發(fā)于中老年人，男性比女性多見(jiàn)，約為1.3 ∶1[4]，主要發(fā)生于前縱隔，少數(shù)可發(fā)生于頸部[5]。王立娟等[6]回顧性分析國(guó)內(nèi)外報(bào)道MNT發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡45～83歲，男女比為1.3 ∶1，多發(fā)生于胸腺，少數(shù)位于頸部。另有研究顯示大部分MNT無(wú)明顯臨床癥狀，多為體檢或其他疾病檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，少部分可出現(xiàn)肌無(wú)力、胸痛、胸悶等癥狀[7]。影像學(xué)檢查顯示界限清楚的腫塊，少部分病例可見(jiàn)囊性變[7]。本組27例單純性MNT中24例無(wú)臨床癥狀，為體檢或因其他疾病檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)縱隔占位，僅有3例出現(xiàn)胸痛及胸悶癥狀，所有病例均未出現(xiàn)肌無(wú)力。MNT合并其它類型胸腺瘤與單純性MNT臨床特征相似，同樣多發(fā)生于中老年男性，本組6例MNT合并其他類型胸腺瘤中5例為男性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

目前，MNT的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其特征性的淋巴樣間質(zhì)可能是宿主對(duì)上皮樣腫瘤細(xì)胞抗原的反應(yīng)或?qū)π叵倏乖慕M織反應(yīng)[8]，也有假設(shè)認(rèn)為淋巴間質(zhì)中的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及濾泡樹(shù)突細(xì)胞是在上皮樣細(xì)胞異常的趨化因子作用下聚集[9]。以“微結(jié)節(jié)型胸腺瘤”及“micronodular thymic tumor”為關(guān)鍵詞，應(yīng)用中國(guó)知網(wǎng)及Pubmed為平臺(tái)，搜索國(guó)內(nèi)外報(bào)道MNT合計(jì)89例，其中9例(10.1%)合并其它類型胸腺瘤。9例中有5例合并A型胸腺瘤，3例合并B2型胸腺瘤以及1例合并B1型胸腺瘤，結(jié)果顯示MNT合并其它類型胸腺瘤以A型胸腺瘤最常見(jiàn)。本組6例(18.2%)合并其它類型胸腺瘤，其中合并A型胸腺瘤4例(67%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。MNT上皮巢形態(tài)與A型胸腺瘤組織學(xué)形態(tài)相似，并且部分病例兩種成分相互移行。因此，有學(xué)者推測(cè)MNT可能是A型胸腺瘤在胸腺B淋巴細(xì)胞增生背景下的一種變異[4,10-11]。

典型組織學(xué)特征為多個(gè)微結(jié)節(jié)狀或條索狀的實(shí)性上皮細(xì)胞巢，被豐富的淋巴間質(zhì)分隔。淋巴間質(zhì)內(nèi)見(jiàn)濾泡形成及數(shù)量不等的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，上皮細(xì)胞呈梭形或卵圓形，細(xì)胞無(wú)明顯異型，胸腺小體及血管周間隙通常不可見(jiàn)，同時(shí)伴典型其它類型胸腺瘤組織學(xué)形態(tài)[12]。免疫組化上皮樣細(xì)胞p63、CK19等上皮標(biāo)記陽(yáng)性，其間可見(jiàn)少量CD3陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞，而淋巴間質(zhì)內(nèi)濾泡CD20陽(yáng)性，濾泡間區(qū)成熟的T淋巴細(xì)胞CD3、CD5陽(yáng)性，不成熟淋巴細(xì)胞TdT陽(yáng)性。

雖然MNT及MNT合并其它類型胸腺瘤均有特征性的組織學(xué)形態(tài)，但也需與以下疾病鑒別。(1)微結(jié)節(jié)型胸腺癌：屬于胸腺鱗狀細(xì)胞癌的亞型，其組織學(xué)特征也為小巢狀上皮細(xì)胞散在分布于豐富的淋巴間質(zhì)內(nèi)，但其上皮細(xì)胞異型性明顯，可見(jiàn)核仁及核分裂象。腫瘤細(xì)胞CD5、CD117陽(yáng)性，而MNT上皮細(xì)胞巢CD5、CD117陰性。(2)AB型胸腺瘤：需與MNT合并A型胸腺瘤鑒別，腫瘤由淋巴細(xì)胞稀少的A型胸腺瘤與淋巴間質(zhì)豐富的B型胸腺瘤混合組成，其淋巴間質(zhì)內(nèi)偶爾也可見(jiàn)淋巴濾泡形成，但其富于淋巴間質(zhì)與上皮細(xì)胞分界不清，而MNT淋巴間質(zhì)與上皮細(xì)胞巢分界清楚，并且上皮巢內(nèi)不含TdT陽(yáng)性的不成熟淋巴細(xì)胞，Langerin免疫組化也有助于鑒別。(3)淋巴上皮癌：腫瘤由上皮及淋巴間質(zhì)組成，但其上皮細(xì)胞異型性明顯，核分裂象易見(jiàn)，原位雜交EBER陽(yáng)性。(4)結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)：與MNT相似，兩者均可見(jiàn)豐富的淋巴細(xì)胞、反應(yīng)性增生的濾泡及散在的上皮細(xì)胞，但MALT少見(jiàn)實(shí)性巢片狀的上皮細(xì)胞巢，并且其增生的淋巴細(xì)胞為單克隆B細(xì)胞增殖，免疫組化顯示輕鏈限制，而MNT無(wú)限制[13]。(5)反應(yīng)性濾泡增生：臨床常伴重癥肌無(wú)力，而MNT患者幾乎不伴肌無(wú)力，且反應(yīng)性濾泡增生保留正常胸腺分葉狀結(jié)構(gòu)、胸腺小體及血管周間隙等。

手術(shù)是MNT最佳的治療方式[14]，文獻(xiàn)報(bào)道89例MNT均行手術(shù)治療，其中2例合并放療。84例獲得隨訪，隨訪時(shí)間1～190個(gè)月，只有2例于術(shù)后10年復(fù)發(fā)[1,15]，2例死于胸腺外疾病，其余80例在隨訪期內(nèi)均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本組所有病例均行手術(shù)治療，33例MNT中獲得隨訪23例(包括MNT合并其它類型胸腺瘤4例)，時(shí)間1～59個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因隨訪時(shí)間及病例數(shù)有限，MNT合并其它類型胸腺瘤與單純性MNT預(yù)后未發(fā)現(xiàn)差異。文獻(xiàn)報(bào)道有隨訪MNT 84例及本組獲得隨訪23例，合計(jì)107例，其中2例復(fù)發(fā)。談?dòng)铨埖萚16]報(bào)道468例胸腺瘤病理分型及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)A型和AB型胸腺瘤患者均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，B1型、B2型、B3型和C型胸腺瘤患者5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為95.7%、81.4%、67.5%及50.0%，隨訪病例中有復(fù)發(fā)或因胸腺腫瘤死亡病例合計(jì)78例。與MNT相比，其它類型胸腺瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明MNT預(yù)后明顯優(yōu)于其它類型胸腺瘤。

MNT臨床較少見(jiàn)，MNT合并其它類型胸腺瘤則更為罕見(jiàn)，其具有特征性的組織學(xué)。與MNT相比，MNT合并其他類型胸腺瘤患者年齡、性別以及腫瘤最大徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，由于MNT合并其它類型胸腺瘤病例有限，還有待于擴(kuò)大樣本及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步分析。