龔行楚

浙江大學(xué)藥學(xué)院

汪清琳

浙江大學(xué)藥學(xué)院

程翼宇

浙江大學(xué)藥學(xué)院

中成藥化學(xué)組成十分復(fù)雜，其質(zhì)量檢驗(yàn)不僅技術(shù)難度大，而且檢測(cè)成本很高[1]。中藥制藥過程質(zhì)量控制對(duì)于確保中藥安全性、有效性及質(zhì)量一致性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[2]。盡管《中國藥典》在“制法”項(xiàng)中規(guī)定了單元工藝先后順序以及必要的工藝參數(shù)取值等，但仍然不夠縝密，需進(jìn)一步完善。放眼國際，美國等發(fā)達(dá)國家的藥品監(jiān)管部門均倡導(dǎo)在深入研究并認(rèn)知制藥過程規(guī)律的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)制藥過程質(zhì)量控制[3]。

先進(jìn)的制藥過程質(zhì)量控制系統(tǒng)能夠適時(shí)檢測(cè)關(guān)鍵物料質(zhì)量參數(shù)和過程狀態(tài)參數(shù)，及時(shí)調(diào)整關(guān)鍵過程參數(shù)，保障所產(chǎn)藥品質(zhì)量與原定的藥品質(zhì)量概貌一致，從而“免檢”實(shí)時(shí)放行藥品[3]。因此，科學(xué)構(gòu)建中藥制藥過程質(zhì)量控制體系是解決中藥工業(yè)領(lǐng)域當(dāng)今“最緊急、最緊迫”問題的關(guān)鍵技術(shù)路徑?，F(xiàn)行的中藥制藥過程質(zhì)量控制體系如圖1 所示，一般包括物料質(zhì)量控制及過程參數(shù)控制。

圖1 現(xiàn)行的中藥制藥過程質(zhì)量控制體系示意圖

中藥生產(chǎn)物料包括藥材、飲片、輔料和中間體等，《中國藥典》一部規(guī)定了藥材、飲片和部分提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而四部規(guī)定了輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。由于在中藥生產(chǎn)制造中涉及相當(dāng)多的過程參數(shù)，且往往存在關(guān)鍵過程參數(shù)不明確、與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)參數(shù)的優(yōu)選值不清楚等情況，會(huì)出現(xiàn)符合法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材及物料難以生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的中藥產(chǎn)品等問題。此外，中藥生產(chǎn)制造一般通過檢測(cè)單個(gè)物理量（如溫度、壓力、密度、pH 值等）判斷制藥過程狀態(tài)，造成產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)難以防控，但若要檢測(cè)更多化學(xué)或生物活性指標(biāo)，就存在設(shè)備價(jià)格高、分析結(jié)果不直觀等問題。

本文以三七總皂苷生產(chǎn)制造為例，提出一種中藥制藥過程質(zhì)量控制方法，其技術(shù)步驟為：①研究量值傳遞規(guī)律，在此基礎(chǔ)上完善藥材的質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)，解決藥材應(yīng)該“測(cè)什么”的問題。②根據(jù)制藥過程參數(shù)對(duì)物料量值傳遞的影響，設(shè)置藥材質(zhì)檢指標(biāo)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，解決藥材“怎么控”的問題。③聯(lián)合考察多個(gè)單元工藝并考慮原料批次間質(zhì)量變化情況，篩選關(guān)鍵過程參數(shù)，解決生產(chǎn)過程“控什么”的問題。④考慮原料批次間質(zhì)量變化情形，提出過程參數(shù)的優(yōu)值范圍，解決過程參數(shù)“如何控”的問題。

1 三七總皂苷制藥過程質(zhì)量控制方法研究

1.1 根據(jù)量值傳遞規(guī)律設(shè)定原料內(nèi)控指標(biāo)

量值傳遞一般是指中藥生產(chǎn)規(guī)程中物料平衡的遞次量傳以及關(guān)鍵物料質(zhì)控參數(shù)的量測(cè)值在制藥全流程各環(huán)節(jié)的逐級(jí)傳遞。這里可以采用單位質(zhì)量藥材為基準(zhǔn)的指標(biāo)性成分含量、大類成分含量以及總固體的產(chǎn)量等指標(biāo)定量表征相關(guān)物質(zhì)在中藥生產(chǎn)規(guī)程中的傳遞。

根據(jù)國家藥典委員會(huì)相關(guān)規(guī)定，三七總皂苷是采用三七藥材，經(jīng)過粉碎、醇提、水沉、柱色譜、脫色、精制、濃縮和干燥等一系列單元工藝制得。筆者曾考察了不同批次三七生產(chǎn)三七總皂苷過程中的量值傳遞情況[4]。分別檢測(cè)了6 批次三七藥材、提取液、濃縮液、水沉液、柱色譜洗脫液、脫色液以及三七總皂苷產(chǎn)品中三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd 5 種皂苷含量。計(jì)算了各個(gè)物料中每種皂苷在這5 種皂苷總量中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，具體結(jié)果如圖2 所示。

從圖2 中可知，在提取過程中人參皂苷Rg1的質(zhì)量分?jǐn)?shù)略有增加，而人參皂苷Rd 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)略有下降，但改變量大多在3%以下。提取后的各單元工藝處理后，除人參皂苷Rd 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)稍有下降外，其他皂苷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)總體變化不大。這意味著，最終所得三七總皂苷確實(shí)主要是從藥材提取分離“傳遞”而來，而非化學(xué)反應(yīng)“轉(zhuǎn)化”而來。那么，作為原料的三七質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)該考慮控制上述5 種皂苷的含量。

圖2 各種皂苷占5 種皂苷總量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)

《中國藥典》2020 年版規(guī)定三七藥材中含人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1的總量不得少于5.0%，沒有規(guī)定人參皂苷Re 和人參皂苷Rd 的含量要求。根據(jù)量值傳遞研究結(jié)果，人參皂苷Re 和人參皂苷Rd 主要是從藥材中提取分離而來。因此，如果是作為工業(yè)生產(chǎn)三七總皂苷的原料，三七藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)考慮將人參皂苷Re 和人參皂苷Rd 含量作為質(zhì)量參數(shù)，每批進(jìn)行檢測(cè)。

《中國藥典》2020 年版規(guī)定了三七總皂苷中5 種皂苷的含量下限，實(shí)際上對(duì)原料藥材中這些皂苷的含量提出了要求。例如，5 種皂苷中含量最低的是人參皂苷Re，假設(shè)三七藥材中人參皂苷Re 含量為0.1%，并且提取分離過程中人參皂苷Re 無損失（轉(zhuǎn)移率為100%），為了達(dá)到三七總皂苷中2.5%人參皂苷Re 的最低標(biāo)準(zhǔn)，那么5 種皂苷的總得率只能是低于4.0%。這意味著合格三七藥材中很多皂苷都未能充分利用。因此，如果希望5 種皂苷的總得率不低于8.0%，那么三七藥材中人參皂苷Re 含量就不宜低于0.2%。類似地，人參皂苷Rd、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1的含量分別不宜低于0.4%、0.4%、2.0%和2.4%。

若考慮提取分離過程中5 種皂苷存在一定損失，那么采購三七藥材時(shí)上述5 種皂苷的含量下限還需要進(jìn)一步提高。比如，PAN 等[5]的研究結(jié)果顯示，人參皂苷Re、人參皂苷Rd、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1從藥材傳遞到三七總皂苷的轉(zhuǎn)移率約為82.3%、69.9%、79.0%、80.7% 和77.8%。 以 上述轉(zhuǎn)移率進(jìn)行估算，藥材中人參皂苷Re、人參皂苷Rd、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1的含量下限分別為0.243%、0.572%、0.506%、2.48%、3.08%。

從上面的分析可以看到，工業(yè)生產(chǎn)中所用三七的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)會(huì)比藥典標(biāo)準(zhǔn)更高，不僅需要檢測(cè)更多皂苷成分，且對(duì)各皂苷含量下限有要求。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道了三七藥材中5 種皂苷含量的液相色譜檢測(cè)方法[6-7]，可參考這些方法進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)后可以考慮進(jìn)一步采用混批調(diào)配的方法降低原料質(zhì)量波動(dòng)。

1.2 辨析關(guān)鍵過程參數(shù)

中藥制藥過程參數(shù)的類型較多，通常包括工藝參數(shù)、物料屬性參數(shù)、狀態(tài)參數(shù)、設(shè)備參數(shù)和環(huán)境參數(shù)等[8]。其中，工藝參數(shù)通常是指在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制法項(xiàng)或工藝規(guī)程中規(guī)定的參數(shù)（比如，工藝規(guī)程中調(diào)pH 值的目標(biāo)范圍就是工藝參數(shù)）；物料屬性參數(shù)是用來表征中藥生產(chǎn)原輔料或中間體特性的參數(shù)，包括物理、化學(xué)或生物特性參數(shù)，影響藥品質(zhì)量的物料屬性參數(shù)稱為物料質(zhì)量參數(shù)；質(zhì)控參數(shù)是指用于確保藥品質(zhì)量而進(jìn)行控制的過程參數(shù)；狀態(tài)參數(shù)是反映制藥過程狀態(tài)的參數(shù)，其可能不用數(shù)字變量而用語言變量（比如，用“未沸騰”或“沸騰”描述中藥煎煮過程狀態(tài)，又如，用“未達(dá)終點(diǎn)”或“達(dá)終點(diǎn)”描述滲漉提取過程狀態(tài)）；設(shè)備參數(shù)通常指制藥相關(guān)設(shè)備的參數(shù)（比如，計(jì)量泵的電機(jī)轉(zhuǎn)速）；表征制藥流程所處環(huán)境的參數(shù)一般稱為環(huán)境參數(shù)，常見的有環(huán)境溫度、濕度、壓力、潔凈度等。

目前，對(duì)已上市中成藥可根據(jù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道等，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等可行方法直接確定關(guān)鍵過程參數(shù)。常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法包括風(fēng)險(xiǎn)排序及過濾、失效模式及效應(yīng)分析、故障樹分析等。如果有實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)或者工業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)，可采用適當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定關(guān)鍵過程參數(shù)，如多元線性回歸法[9]、逐步回歸法[9]、標(biāo)準(zhǔn)偏回歸系數(shù)法[9]、加權(quán)決定系數(shù)法[10]等。

筆者曾采用確定性篩選設(shè)計(jì)（definitive screening design）安排了32 個(gè)實(shí)驗(yàn)用于研究提取、濃縮、水沉和柱色譜4 個(gè)步驟中的10 個(gè)參數(shù)，并且在實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)搭配了16 個(gè)不同批次的三七藥材[5]。測(cè)定了每種藥材中以特定提取條件提取的5 種皂苷量和總固體量作為藥材屬性參數(shù)。得到柱色譜洗脫液后，測(cè)定了5 種皂苷的純度、總固體產(chǎn)量、總皂苷產(chǎn)量作為過程評(píng)價(jià)指標(biāo)（Y）。以逐步回歸法精簡(jiǎn)公式（1）獲得關(guān)鍵過程參數(shù)為提取所用乙醇濃度、洗脫液乙醇濃度、洗脫時(shí)間。

式中，X為實(shí)驗(yàn)中考察的過程參數(shù)，Z為藥材屬性參數(shù)，a0為擬合所得常數(shù)項(xiàng)，bi和cj均為擬合所得偏回歸系數(shù)。

上述工作與多數(shù)參數(shù)篩選工作的區(qū)別點(diǎn)在于：篩選關(guān)鍵過程參數(shù)時(shí)考慮了藥材屬性參數(shù)的變化，獲得關(guān)鍵過程參數(shù)時(shí)也確定了藥材質(zhì)量參數(shù)。此外，還對(duì)比了不考慮藥材屬性參數(shù)變化的情況，即采用逐步回歸法精簡(jiǎn)公式（2）獲得關(guān)鍵過程參數(shù)。

對(duì)比結(jié)果見表1。從中可知：考慮三七屬性參數(shù)變化篩選所得關(guān)鍵過程參數(shù)與不考慮時(shí)不同?？紤]三七屬性參數(shù)所得模型的決定系數(shù)數(shù)值更高，說明部分三七屬性參數(shù)確實(shí)對(duì)過程評(píng)價(jià)指標(biāo)有影響。因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)中三七藥材批次間質(zhì)量差異總是存在，考慮三七屬性參數(shù)變化所得關(guān)鍵過程參數(shù)應(yīng)該更為可靠。

表1 是否考慮三七藥材屬性參數(shù)變化所得關(guān)鍵過程參數(shù)對(duì)比

1.3 確定參數(shù)操作范圍

ICH Q8《 藥 物 開 發(fā) 》（Pharmaceutical Development）要求構(gòu)建設(shè)計(jì)空間（design space）以保障制藥過程質(zhì)量。構(gòu)建設(shè)計(jì)空間的本質(zhì)是優(yōu)化制藥過程參數(shù)到合適的范圍，而非一個(gè)操作點(diǎn)，以便為生產(chǎn)提供更大靈活性，減少不必要的監(jiān)管。制藥過程中過程參數(shù)數(shù)量很多，優(yōu)化其中關(guān)鍵過程參數(shù)的操作范圍是構(gòu)建設(shè)計(jì)空間最核心的內(nèi)容。

設(shè)計(jì)空間的概念中提示優(yōu)化過程參數(shù)取值范圍時(shí)應(yīng)將物料質(zhì)量參數(shù)考慮在內(nèi)。因此筆者采用公式（3）建立了關(guān)鍵過程參數(shù)和工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的定量模型[5]。

式中，Z為物料質(zhì)量參數(shù)，n為除物料質(zhì)量參數(shù)以外的關(guān)鍵過程參數(shù)個(gè)數(shù)，m為物料質(zhì)量參數(shù)個(gè)數(shù)，i、j、k用于區(qū)別不同的偏回歸系數(shù)。建立數(shù)學(xué)模型后計(jì)算獲得設(shè)計(jì)空間。設(shè)計(jì)空間以列表的形式給出。驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)模型預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，設(shè)計(jì)空間范圍可靠。

除關(guān)鍵過程參數(shù)外，其他過程參數(shù)也應(yīng)有操作范圍。選擇其他參數(shù)具體運(yùn)行值時(shí)，應(yīng)考慮節(jié)能、降耗、增效等原則。例如，在確保樹脂充分吸附三七皂苷的前提下，可以適當(dāng)增加上樣速度以提高生產(chǎn)效率；在確保洗滌除去雜質(zhì)的前提下，洗滌水用量應(yīng)盡量少些；在確保樹脂再生效果的前提下，酸堿液洗滌的用量應(yīng)盡量少些。

2 研究結(jié)果與討論

2.1 基于量值傳遞規(guī)律判斷關(guān)鍵工藝

確定制藥過程關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的意義在于明確實(shí)施制藥過程質(zhì)量控制的重點(diǎn)，縮小關(guān)鍵過程參數(shù)的搜索范圍。根據(jù)量值傳遞研究結(jié)果可以確定關(guān)鍵單元工藝。

筆者測(cè)定了各單元工藝處理后6 批次三七5 種皂苷總量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）[4]，如圖3 所示。該數(shù)值體現(xiàn)了三七5 種皂苷總量在生產(chǎn)過程中精密度的變化，體現(xiàn)了各單元工藝對(duì)提升三七總皂苷批次間一致性的貢獻(xiàn)大小。從圖3 可知，藥材中5 種皂苷總量相差較大，RSD 超過20%。經(jīng)過提取工藝后，RSD下降到15%以下。經(jīng)過柱色譜工藝后，RSD 更是下降到5%以下。這說明當(dāng)處理多批次三七時(shí)，柱色譜工藝對(duì)提升產(chǎn)品質(zhì)量一致性貢獻(xiàn)最大，是影響其精密制造的關(guān)鍵工藝，提取工藝的貢獻(xiàn)次之。

圖3 三七藥材經(jīng)過各單元工藝處理后5 種皂苷總量的RSD 值變化

研究中也發(fā)現(xiàn)提取工藝和柱色譜工藝都較大程度地改變了體系中化學(xué)成分組成，具體體現(xiàn)為5 種皂苷占總固體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大幅上升，即純度明顯提高。提取后5 種皂苷純度從不足10%提升到約40%，柱色譜后純度從不足50%提升到超過80%，如圖4 所示。柱色譜工藝后所得藥液的抗凝血酶活性也有較大變化。因此，柱色譜工藝是三七總皂苷生產(chǎn)的首要關(guān)鍵單元工藝，提取工藝是次要關(guān)鍵單元工藝。

圖4 三七總皂苷生產(chǎn)過程中5 種皂苷純度變化示意圖

2.2 關(guān)鍵過程參數(shù)辨析策略的選擇

目前多數(shù)研究都是針對(duì)某個(gè)具體單元工藝，實(shí)驗(yàn)研究后辨析關(guān)鍵過程參數(shù)。需要注意的是，逐個(gè)考察單元工藝所得關(guān)鍵過程參數(shù)數(shù)量往往會(huì)多于聯(lián)合考察多個(gè)單元工藝。圖5 列出了這2 種研究策略所得參數(shù)的差別。

圖5 三七總皂苷不同工藝研究中所得關(guān)鍵過程參數(shù)

逐個(gè)研究提取、水沉和柱色譜工藝時(shí)共找到關(guān)鍵過程參數(shù)15個(gè)。但聯(lián)合研究提取、濃縮、水沉、柱色譜4 個(gè)單元工藝時(shí)，關(guān)鍵過程參數(shù)只有提取所用乙醇濃度、洗脫液乙醇濃度、洗脫時(shí)間3 個(gè)。所得關(guān)鍵過程參數(shù)均集中于提取和柱色譜工藝，也證實(shí)2.1 節(jié)基于量值傳遞研究所得關(guān)鍵工藝是準(zhǔn)確的。因此，聯(lián)合研究多個(gè)單元工藝不僅效率較高，且能從更接近全局的視角中獲得制藥過程真正的關(guān)鍵過程參數(shù)。聯(lián)合研究多個(gè)單元工藝需要同時(shí)考察較多過程參數(shù)，建議采用足夠分辨率的篩選試驗(yàn)設(shè)計(jì)以減少實(shí)驗(yàn)次數(shù)。

2.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的選擇

表2 中列出了三七總皂苷生產(chǎn)工藝相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法包括：中心 復(fù) 合 設(shè) 計(jì)、Box-Behnken 設(shè)計(jì)、確定性篩選設(shè)計(jì)、單因素設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的選擇和待研究參數(shù)個(gè)數(shù)及后續(xù)建模方法有關(guān)。若考慮采用二階多項(xiàng)式建模，用前3 個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法較好。當(dāng)所研究的參數(shù)超過5 個(gè)時(shí)，中心復(fù)合設(shè)計(jì)和Box-Behnken 設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)次數(shù)都較多，建議采用確定性篩選設(shè)計(jì)。

表2 三七總皂苷生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍優(yōu)化研究

續(xù)表

2.4 優(yōu)化方式的選擇

表2 中列出了三七總皂苷生產(chǎn)工藝研究中的參數(shù)優(yōu)化工作。雖然很多研究者將參數(shù)優(yōu)化到最優(yōu)點(diǎn)，但將參數(shù)優(yōu)化到特定范圍會(huì)更有利于提升制藥過程的穩(wěn)健性。目前不少研究工作在優(yōu)化時(shí)都計(jì)算了達(dá)標(biāo)概率，以達(dá)標(biāo)概率定量表示在優(yōu)化范圍內(nèi)運(yùn)行參數(shù)時(shí)制藥過程質(zhì)量能得到的保障。達(dá)標(biāo)概率計(jì)算時(shí)可以考慮過程參數(shù)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果或模型預(yù)測(cè)結(jié)果的不確定度，所得參數(shù)優(yōu)化范圍會(huì)更 為 可 靠。MODDE 或Matlab等軟件均可用于計(jì)算獲得基于達(dá)標(biāo)概率的較優(yōu)參數(shù)范圍。

另一種參數(shù)優(yōu)化思路是前饋控制，即根據(jù)三七藥材質(zhì)量參數(shù)變化針對(duì)性地調(diào)整參數(shù)。應(yīng)用該思路調(diào)整參數(shù)要注意合規(guī)。JIANG 等[24]用Yoon-Nelson模型關(guān)聯(lián)了三七水沉后上樣液中皂苷濃度、上樣液流速和柱色譜穿透曲線，能根據(jù)每次柱色譜上樣液中皂苷含量高低靈活調(diào)整柱色譜上樣時(shí)間。王曉宇等[25]建立了三七藥材近紅外光譜主成分、提取過程參數(shù)及指標(biāo)成分提取量的定量模型，通過掃描藥材快速獲得光譜信息，然后針對(duì)性地調(diào)整提取過程參數(shù)，可以減少三七質(zhì)量差異造成的提取液質(zhì)量波動(dòng)。

采用適當(dāng)?shù)闹扑庍^程檢測(cè)技術(shù)確定狀態(tài)參數(shù)，然后針對(duì)性地調(diào)整后續(xù)過程參數(shù)則是反饋控制的思路。JIANG 等[26]將在線近紅外光譜和紫外光譜所得數(shù)據(jù)相融合，建立了三七柱色譜上樣流出液中三七皂苷濃度的定量模型，可用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)流出液皂苷濃度；若觀察到流出液皂苷濃度過高，則考慮停止上樣。蔣程[27]采集三七柱色譜過程在線紫外光譜數(shù)據(jù)，以多變量統(tǒng)計(jì)過程控制的方法評(píng)價(jià)過程批次一致性，能檢測(cè)出藥液中皂苷濃度和流速的異常；進(jìn)一步可根據(jù)異常情況確定處理方案。

2.5 中間體和其他物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定

中藥生產(chǎn)中往往會(huì)有多個(gè)中間體，針對(duì)關(guān)鍵中間體設(shè)置內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)有利于保障后續(xù)制藥過程質(zhì)量和藥品質(zhì)量。設(shè)置關(guān)鍵中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的原則：放行符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的中間體后，后續(xù)加工應(yīng)能得到合格藥品。

確定關(guān)鍵中間體時(shí)需要考慮上游的控制情況，取樣是否方便、檢測(cè)工作量大小等。比如，三七飲片由藥材粉碎制得，如果藥材已按照1.1 節(jié)中5 種皂苷含量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了放行控制，那么飲片可不作為關(guān)鍵物料。三七提取液在工業(yè)生產(chǎn)中往往存放于多個(gè)儲(chǔ)罐，各儲(chǔ)罐中提取液濃度不同，取樣檢測(cè)工作量大，不適合作為關(guān)鍵物料。三七提取液濃縮所得的濃縮液通常放置在同一儲(chǔ)罐中，體系均勻性好，取樣和檢測(cè)都較方便，更適合作為關(guān)鍵中間體。確定關(guān)鍵中間體的質(zhì)量參數(shù)及其范圍可以采用類似于1.1 節(jié)的方法。也可以先建立中間體質(zhì)量參數(shù)和后續(xù)制藥過程評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的定量模型，再根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)的要求反算出中間體質(zhì)量參數(shù)的控制標(biāo)準(zhǔn)。類似思路已用于設(shè)置丹參水提液[28]、黃芪濃縮液[29]等中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

除了原料藥材和關(guān)鍵中間體，其他物料也需要有其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。例如，三七柱色譜工藝中使用的樹脂，應(yīng)保證每次使用前都洗凈上個(gè)生產(chǎn)周期中吸附的成分。又如，采用三七醇提液或者柱色譜洗脫液的回收乙醇用于下一批生產(chǎn)，應(yīng)保證不產(chǎn)生批次間交叉污染。因此，這些物料也需要有合適的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)判斷其品質(zhì)是否合格。

2.6 制藥過程設(shè)備和設(shè)施管理的重要性

制藥設(shè)備性能與運(yùn)行狀態(tài)對(duì)藥品質(zhì)量及生產(chǎn)效率均有較大影響，因此需要科學(xué)管理中成藥生產(chǎn)制造所涉及的設(shè)備和設(shè)施。國際制藥工程協(xié)會(huì)（International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE） 發(fā) 布了《良好工程管理規(guī)范》（GoodEngineering Practice，GEP）， 其中一項(xiàng)重要的內(nèi)容是“操作與維護(hù)”，其目標(biāo)是將設(shè)備和設(shè)施維持在較優(yōu)狀態(tài)。

生產(chǎn)中除了采集物料和參數(shù)數(shù)據(jù)，還應(yīng)采集設(shè)備相關(guān)數(shù)據(jù)，以反映設(shè)備當(dāng)前運(yùn)行狀態(tài)。建議對(duì)關(guān)鍵單元工藝對(duì)應(yīng)的設(shè)備增加故障預(yù)警預(yù)報(bào)模塊，定期檢測(cè)其運(yùn)行狀態(tài)，并實(shí)施科學(xué)干預(yù)，確保設(shè)備長期穩(wěn)定工作，促使生產(chǎn)處于受控狀態(tài)。

2.7 制藥過程質(zhì)量控制持續(xù)改進(jìn)的重要性

在整個(gè)藥品生命周期內(nèi)，都應(yīng)不斷積累中藥產(chǎn)品和制藥過程的知識(shí)，采用風(fēng)險(xiǎn)管理方法，持續(xù)完善中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和提升過程質(zhì)量控制水平。具體的，如果獲得三七總皂苷制劑的臨床數(shù)據(jù)，建議結(jié)合制劑質(zhì)檢數(shù)據(jù)和臨床反饋信息等進(jìn)行回顧分析，根據(jù)分析結(jié)果調(diào)整三七總皂苷的質(zhì)量參數(shù)及其控制要求。在此基礎(chǔ)上，重新分析確定關(guān)鍵過程參數(shù)及其控制范圍、關(guān)鍵物料及其質(zhì)量參數(shù)控制范圍。如果采集了工業(yè)大數(shù)據(jù)，可以進(jìn)一步采用合適方法，依靠數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)預(yù)判產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，提升整體管理水平。

3 結(jié)論

本文針對(duì)當(dāng)前中藥制藥過程質(zhì)量控制技術(shù)方面的難點(diǎn)問題，以三七總皂苷生產(chǎn)為例，提出了一種中藥制藥過程質(zhì)量控制方法并用于工業(yè)生產(chǎn)，可有效提高三七總皂苷產(chǎn)品合格率。