丁 勁，曾建勇，劉 穎，周柏村，林文靜，唐觀林

(1.成都市第六人民醫(yī)院藥劑科，成都 610051；2.成都市第六人民醫(yī)院泌尿外科，成都 610051)

膀胱尿路上皮癌為尿路疾病發(fā)病及死亡的重要原因[1-2]。根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)膀胱壁的深度，臨床將其分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌(MIBC)[3]。MIBC的惡性程度較高，具有病情進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)，膀胱根治性切除術(shù)對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷較大，部分患者無法耐受或拒絕根治術(shù)治療[4]。因此，探尋有效的治療手段對(duì)延緩MIBC患者病情進(jìn)展、改善預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療能明顯改善膀胱腫瘤出血癥狀，抑制腫瘤生長(zhǎng)[5]。鉑類藥物為常見的化療藥，順鉑作為第1代鉑類抗腫瘤藥，具有良好的抗腫瘤效果，但其有較多不良反應(yīng)[6]。洛鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥，其不良反應(yīng)輕于順鉑[7]。但現(xiàn)階段在MIBC患者TACE治療的研究中，鮮有關(guān)于順鉑、洛鉑治療效果對(duì)比的報(bào)道?；诖耍狙芯恐荚谔接慓P方案(吉西他濱+順鉑)、GL方案(吉西他濱+洛鉑)TACE對(duì)MIBC的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年1月至2021年1月我院收治的MIBC患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診；初次發(fā)病，且未發(fā)生轉(zhuǎn)移；均為單發(fā)腫瘤；近期未接受相關(guān)治療；無TACE禁忌證；患者簽署知情同意書；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并盆腔淋巴結(jié)腫大、尿路積水及尿道狹窄者；對(duì)本研究化療藥過敏者；卡諾夫斯凱計(jì)分<60分；其他重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷者；預(yù)計(jì)生存期≤6個(gè)月者；對(duì)化療不耐受者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，各52例。觀察組患者中，男性45例，女性7例；年齡40～76歲，平均(62.59±5.24)歲；分期：T2期22例，T3期30例；腫瘤直徑2～7 cm，平均(3.96±0.58)cm。對(duì)照組患者中，男性42例，女性10例；年齡45～74歲，平均(61.86±4.97)歲；分期：T2期28例，T3期24例；腫瘤直徑2～6 cm，平均(4.04±0.51)cm。兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均采用TACE治療：對(duì)患者進(jìn)行局部麻醉，經(jīng)皮股動(dòng)脈逆行穿刺，并將5F動(dòng)脈鞘置入，經(jīng)皮下隧道將導(dǎo)管于髂內(nèi)動(dòng)脈，通過造影掌握腫瘤及供血?jiǎng)用}情況，行雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入2/3藥物，完成注藥后以明膠海綿顆粒栓塞雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，造影了解栓塞情況，化療當(dāng)日給予利尿、護(hù)肝及水化。對(duì)照組患者化療藥選擇GP方案：注射用鹽酸吉西他濱[規(guī)格：0.2 g(按C9H11F2N3O4計(jì))]1 000 mg/m2，注射用順鉑(規(guī)格：20 mg)50 mg/m2。觀察組化療藥選擇GL方案：注射用鹽酸吉西他濱(規(guī)格同上)1 000 mg/m2，注射用洛鉑[規(guī)格：10 mg(以無水物計(jì))]50 mg/m2。兩組患者均1周給藥1次，共治療3次，每次間隔4周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者血清糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、白細(xì)胞介素(IL)6、IL-1和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(2)治療前后，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者全血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)水平。(3)觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

以實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]擬定：病灶完全消失為完全緩解(CR)；病灶體積縮小>50%為部分緩解(PR)；病灶體積縮小≤50%為疾病穩(wěn)定(SD)：病灶體積增大為疾病進(jìn)展(PD)。疾病控制為SD、PR及CR之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 疾病控制情況

觀察組患者的疾病控制率為71.15%(37/52)，高于對(duì)照組的51.92%(27/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.062，P=0.044<0.05)，見表1。

表1 兩組患者疾病控制情況比較[例(%)]Tab 1 Comparison of disease control rate between two groups [cases (%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平

兩組患者治療后的血清CA125、CEA水平均較本組治療前降低，且觀察組患者降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab 2 Comparison of tumor markers between two groups before and after treatment

2.3 炎癥因子水平

兩組患者治療后的血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平均較本組治療前降低，且觀察組患者降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 3 Comparison of inflammatory response between two groups before and after treatment

2.4 免疫功能

兩組患者治療后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均較治療前升高，且觀察組患者升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較Tab 4 Comparison of immune function between two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者骨髓抑制、白細(xì)胞減少和惡心嘔吐的發(fā)生率分別為11.54%、38.46%和26.92%，低于對(duì)照組的26.92%、59.62%和48.08%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 討論

化療是臨床治療MIBC的重要手段，但目前臨床對(duì)化療方式的選擇存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為隨著血液循環(huán)流動(dòng)，化療藥可經(jīng)靜脈到達(dá)不同部位，導(dǎo)致病變部位的藥物濃度過低，無法達(dá)到預(yù)期效果[9]?，F(xiàn)階段TACE逐漸被應(yīng)用于臨床化療，藥物通過TACE可直達(dá)病變部位，提高藥物濃度，有利于殺傷腫瘤細(xì)胞[10]。骼內(nèi)動(dòng)脈為MIBC的重要供血?jiǎng)用}，TACE會(huì)影響腫瘤生物膜的完整性，阻止蛋白合成，導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)血管數(shù)量降低，影響腫瘤血液供應(yīng)，最終引起壞死[11-12]。此外，TACE可提升病變部位藥物濃度，迅速影響腫瘤血液供應(yīng)，消除殘留腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤轉(zhuǎn)移。

吉西他濱能夠阻止腫瘤細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，從而阻斷DNA合成，引起細(xì)胞死亡[13]。作為化療敏感性腫瘤，僅給予吉西他濱治療對(duì)MIBC的效果無法達(dá)到預(yù)期，常需與鉑類藥物聯(lián)合化療。順鉑被廣泛應(yīng)用于不同惡性腫瘤的治療，其通過交聯(lián)腫瘤細(xì)胞DNA上的嘌呤堿基，影響DNA修復(fù)，引起DNA損傷，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。但順鉑易引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性及消化道反應(yīng)，導(dǎo)致部分患者無法堅(jiān)持接受化療，最終影響臨床療效[15]。因此，探尋有效、安全的藥物替代順鉑對(duì)提高臨床療效、減少不良反應(yīng)尤為重要。洛鉑為新型鉑類抗腫瘤藥，具有毒性低、抗腫瘤譜廣泛和水溶性良好等優(yōu)點(diǎn)，且與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，能應(yīng)用于卵巢癌、乳腺癌及肝癌等惡性腫瘤的治療。洛鉑可通過與DNA形成鏈內(nèi)交叉連接，影響DNA轉(zhuǎn)錄，阻斷DNA合成，造成DNA損傷，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。有文獻(xiàn)報(bào)道，洛鉑可通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞凋亡[16]。王勇等[17]的研究結(jié)果顯示，洛鉑具有良好的臨床療效，能有效滅殺腫瘤細(xì)胞和微小病灶，提高患者生存率。本研究中，觀察組患者治療后的腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組，提示GL方案TACE治療能改善MIBC患者腫瘤標(biāo)志物水平，臨床療效確切。

腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)能夠影響機(jī)體免疫應(yīng)答，有利于腫瘤細(xì)胞增殖，易引起病情惡化[18]。IL-6、IL-1β和TNF-α異常高表達(dá)為惡性腫瘤的形成提供了條件，若不及時(shí)治療，會(huì)激活腫瘤增殖途徑，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。MIBC患者受疾病、TACE手術(shù)刺激等因素影響，易出現(xiàn)CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞亞群比例失調(diào)[19]。外周血中CD3+、CD4+能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫功能，當(dāng)機(jī)體免疫功能受到抑制后，CD3+、CD4+水平明顯降低，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力降低，最終影響抗腫瘤治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的炎癥因子水平低于對(duì)照組，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，表明GL方案TACE治療能緩解MIBC患者的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能。分析其原因，吉西他濱聯(lián)合洛鉑能增強(qiáng)抗腫瘤效果，有效阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，減少對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，避免對(duì)免疫細(xì)胞造成殺傷，從而改善免疫功能，緩解炎癥反應(yīng)。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療藥不僅能滅殺不斷增殖的腫瘤細(xì)胞，還能影響正常細(xì)胞，引發(fā)不良反應(yīng)[20]。本研究中，觀察組患者骨髓抑制、白細(xì)胞減少和惡心嘔吐的發(fā)生率相對(duì)較低，提示GL方案TACE治療能降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。

綜上所述，在MIBC的治療中，采用GL方案TACE能降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫炎癥反應(yīng)，減少不良反應(yīng)，臨床療效確切。