楊銳鋒，黃雨欣，綦向軍，莫嘉浩，陳奇祺，侯靖萱，陳達(dá)滿，劉 濱，陳慧聰，林 穎

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 102488； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006； 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006； 5.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)人文與管理學(xué)院，哈爾濱 150040； 6.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006； 7.廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院皮膚科，廣州 510006； 8.廣東省中醫(yī)藥防治難治性慢病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510006)

慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)是一種臨床表現(xiàn)為突發(fā)風(fēng)團(tuán)、皮膚瘙癢，且反復(fù)發(fā)作每周至少2次并連續(xù)6周以上的常見(jiàn)慢性過(guò)敏性皮膚病[1]。CU的病因復(fù)雜常難以確定，發(fā)病機(jī)制尚不明確，部分發(fā)病與非變應(yīng)性過(guò)敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)相關(guān)[2]。CU可發(fā)生于任何年齡段人群，女性發(fā)病率高于男性，目前尚缺乏全國(guó)大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)，CU發(fā)病率有持續(xù)升高的趨勢(shì)[3-5]。目前，西醫(yī)治療CU主要使用抗組胺藥、奧馬珠單抗和糖皮質(zhì)激素等，存在明顯的不良反應(yīng)，且停藥后復(fù)發(fā)率較高[6]。CU容易反復(fù)發(fā)作且遷延難愈，雖然不會(huì)威脅到患者的生命，但是對(duì)患者的身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響[7]。中醫(yī)學(xué)將蕁麻疹歸類于“癮疹”和“風(fēng)疹”范疇，發(fā)病與體虛外感、飲食失宜、情志不暢等密切相關(guān)[8]。蕁麻疹的中醫(yī)證候分類不一，可分為風(fēng)熱犯表、風(fēng)寒束表、胃腸濕熱、血虛風(fēng)燥等型，有學(xué)者認(rèn)為慢性者以血虛風(fēng)燥多見(jiàn)[9]。潤(rùn)燥止癢膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025030)為治療CU的常用中成藥，由何首烏、制何首烏、生地黃、苦參、桑葉和紅活麻6味藥組成，能養(yǎng)血滋陰、祛風(fēng)止癢，對(duì)血虛風(fēng)燥型CU有一定療效[10]。近年來(lái)，有采用潤(rùn)燥止癢膠囊治療CU的研究但未見(jiàn)相關(guān)Meta分析報(bào)道，故本研究對(duì)潤(rùn)燥止癢膠囊治療CU進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：CU患者，不包括其他類型如誘導(dǎo)性蕁麻疹患者，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《蕁麻疹診療指南(2007版)》[11]、《臨床皮膚病學(xué)》[12]、《皮膚性病學(xué)》[13]和診療指南等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[14]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組采用抗組胺藥治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用潤(rùn)燥止癢膠囊，劑型、劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率；次要結(jié)局指標(biāo)包括白細(xì)胞介素4(IL-4)水平變化值、免疫球蛋白E(IgE)水平變化值。療效評(píng)價(jià)參考《中國(guó)蕁麻疹診療指南(2014版)》[15]和《現(xiàn)代皮膚病性病診療手冊(cè)》(第2版)[16]規(guī)定的蕁麻疹病情活動(dòng)評(píng)分評(píng)價(jià)瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)數(shù)目和大小等癥狀，采用4級(jí)評(píng)分法以及癥狀體征下降指數(shù)(SSRI)為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，SSRI=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%?？傆行拾ㄈ?、顯效率和有效率，總有效率=(總病例數(shù)-無(wú)效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；描述錯(cuò)誤隨機(jī)分組方法的半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究組和對(duì)照組干預(yù)措施有聯(lián)合其他藥物；結(jié)局指標(biāo)不符或存在統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤；無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)不全；非中文或英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、the Cochrane Library和Web of science共8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索以“慢性蕁麻疹”“潤(rùn)燥止癢膠囊”為主題詞，自由詞包括“風(fēng)疹”“癮疹”；英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索以“Chronic Urticaria”“Runzao Zhiyang Capsule”為主題詞，自由詞包括“Chronic Spontaneous Urticaria”“Spontaneous Urticaria, Chronic”“Idiopathic Chronic Urticaria”“Autoimmune Urticaria”和“Chronic Autoimmune Urticaria”。同時(shí)手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等進(jìn)行補(bǔ)充檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)剔重、閱讀題目及摘要、閱讀全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行逐級(jí)篩選。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要包括：(1)基本信息，如文獻(xiàn)題目、第一作者和發(fā)表時(shí)間等；(2)研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施；(3)質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；(4)結(jié)局指標(biāo)。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚共7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)判，評(píng)判為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“未知風(fēng)險(xiǎn)”。以上由2名研究人員各自獨(dú)立完成，如有分歧，進(jìn)行討論或交由第三者裁定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析和Stata 15.1軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚Egger檢測(cè)。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性差異較大時(shí)采用亞組分析或敏感性分析以降低其影響。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表達(dá)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表達(dá)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)各數(shù)據(jù)庫(kù)初檢共獲得207篇文獻(xiàn)，未找到相關(guān)外文文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)(萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)64篇，中國(guó)知網(wǎng)57篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)51篇，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)35篇)；經(jīng)逐級(jí)篩選后，共納入32篇文獻(xiàn)[17-48]進(jìn)行Meta分析，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)基本信息

32篇文獻(xiàn)共納入3 061例CU患者，其中研究組共納入1 547例患者，對(duì)照組共納入1 514例患者；對(duì)照組患者采用氯雷他定、地氯雷他定、枸地氯雷他定、依匹斯汀、咪唑斯汀、依巴斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、奧洛他定和非索非那定等抗組胺藥治療，研究組患者在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合潤(rùn)燥止癢膠囊治療。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的32篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)中，隨機(jī)分組方法方面，有8篇[17,21,28-29,35-36,41,47]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[23]采用隨機(jī)編號(hào)信封法，1篇[37]采用雙盲法，1篇采用[38]隨機(jī)對(duì)照分組法，其余雖有隨機(jī)分組但未具體描述方法；隨訪偏倚方面，有10篇[18,26-27,34,37-38,42,45,47-48]報(bào)告了隨訪遠(yuǎn)期療效或明確提到脫落原因；而分配隱藏、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚以及其他偏倚均未提及。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Literature bias risk graph

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：30項(xiàng)研究[18-27,29-48]報(bào)告了總有效率。研究間異質(zhì)性差異較小(P=0.005，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型、RR及其95%CI表達(dá)，結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.16，95%CI=1.13～1.19，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。亞組分析結(jié)果顯示，地氯雷他定亞組(RR=1.10，95%CI=1.04～1.17，P=0.002，I2=25%)、枸地氯雷他定亞組(RR=1.26，95%CI=1.16～1.37，P<0.000 01，I2=0%)、依匹斯汀亞組(RR=1.16，95%CI=1.06～1.29，P=0.002，I2=39%)、依巴斯汀亞組(RR=1.20，95%CI=1.13～1.27，P<0.000 01，I2=49%)和左西替利嗪亞組(RR=1.21，95%CI=1.13～1.30，P<0.000 01，I2=0%)中，研究組與對(duì)照組患者總有效率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；咪唑斯汀亞組、非索非那定亞組中，研究組與對(duì)照組患者總有效率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；氯雷他定亞組、西替利嗪亞組和奧雷他定亞組僅為單個(gè)研究，故不予討論，見(jiàn)圖3。發(fā)表偏倚漏斗圖像不對(duì)稱，見(jiàn)圖4。采用Stata 15.1的Egger檢驗(yàn)進(jìn)一步檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，P<0.05，偏倚的95%CI為2.53～3.98，提示存在發(fā)表偏倚。運(yùn)用非參數(shù)剪補(bǔ)法后共補(bǔ)充了10篇文獻(xiàn)，剪補(bǔ)前結(jié)果為RR=1.12(95%CI=1.10～1.15)，P<0.000 01；運(yùn)用剪補(bǔ)法修正后得RR=1.09(95%CI=1.07～1.11)，P<0.000 01；剪補(bǔ)前后研究組與對(duì)照組患者總有效率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示結(jié)果較穩(wěn)定，見(jiàn)圖5。

圖3 兩組CU患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

圖4 總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 4 Funnel plot of publication bias of total effective rate

圖5 總有效率的非參數(shù)剪補(bǔ)法圖Fig 5 Non-parametric shear and supplement method of total effective rate

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：27項(xiàng)研究[17-23,26-39,42,44-48]報(bào)告了治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。其中1項(xiàng)研究[46]僅描述研究組和對(duì)照組患者均沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)；其余研究具體描述了不良反應(yīng)的類型及病例數(shù)，研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型、RR及其95%CI表達(dá)，結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.49，95%CI=0.40～0.61，P<0.000 01)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組CU患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.3 復(fù)發(fā)率：10項(xiàng)研究[18,26-27,34,36,38,42,45,47-48]報(bào)告了復(fù)發(fā)率。研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型、RR及其95%CI表達(dá)，結(jié)果顯示，研究組患者的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.42，95%CI=0.31～0.57，P<0.000 01)，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組CU患者復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of recurrence rate between two groups

2.4.4 血清IgE和IL-4水平變化值：7項(xiàng)研究[18,21,23,25-26,28,35]報(bào)告了血清IgE水平變化值，研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1，I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型、SMD及其95%CI表達(dá)，結(jié)果顯示，研究組方案降低IgE水平的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.16，95%CI=-1.53～-0.79，P<0.000 01)；5項(xiàng)研究[18,28,35,44,46]報(bào)告了血清IL-4水平變化值，研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型、SMD及其95%CI表達(dá)，結(jié)果顯示，研究組方案降低血清IL-4水平的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.13，95%CI=-2.99～-1.26，P<0.000 01)，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組CU患者IgE、IL-4水平變化值比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of changes of IgE and IL-4 levels between two groups

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，潤(rùn)燥止癢膠囊中的生地黃滋陰涼血，何首烏養(yǎng)血祛風(fēng)，苦參清熱燥濕，桑葉疏散潤(rùn)燥，紅活麻祛風(fēng)除濕，共奏養(yǎng)血滋陰、祛風(fēng)止癢之功，取“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生地具有抑制變態(tài)反應(yīng)和皮質(zhì)激素樣免疫作用[49]；苦參素可降低過(guò)敏介質(zhì)的釋放，氧化苦參堿具有阻止肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺的作用[50]；何首烏的成分、桑葉水提取物有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用[51-52]；紅活麻提取物L(fēng)WB-6有鎮(zhèn)痛抗炎和體外免疫抑制作用[53]。中藥調(diào)節(jié)CU免疫機(jī)制盡管機(jī)制和途徑不同，但可減少對(duì)肥大細(xì)胞的刺激，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。中藥可直接或間接減少IgE等免疫因子的釋放，能夠升高患者補(bǔ)體C3、C4水平，減少過(guò)敏毒素的釋放[54]。故有必要對(duì)潤(rùn)燥止癢膠囊治療CU的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

Meta分析結(jié)果顯示，潤(rùn)燥止癢膠囊聯(lián)合抗組胺藥治療CU的療效優(yōu)于單純使用抗組胺藥，不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率低于單純使用抗組胺藥。亞組分析進(jìn)行具體藥物療效對(duì)比，結(jié)果顯示，地氯雷他定、枸地氯雷他定、依匹斯汀、依巴斯汀和左西替利嗪聯(lián)合潤(rùn)燥止癢膠囊對(duì)比單純使用對(duì)應(yīng)抗組胺藥療效肯定，而咪唑斯汀、非索非那定、氯雷他定、西替利嗪和奧雷他定聯(lián)合潤(rùn)燥止癢膠囊的療效有待商榷，需要更多研究加以證明。

本研究存在一定的局限性，如納入研究均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量普遍較低，存在較大偏倚風(fēng)險(xiǎn)；療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具體等級(jí)劃分有差異，可能造成總有效率的偏倚；中醫(yī)講究辨證論治，潤(rùn)燥止癢膠囊適用于血虛風(fēng)燥型CU患者，而納入研究中僅2項(xiàng)[28,47]明確指出辨證為血虛風(fēng)燥證；未對(duì)不良反應(yīng)的具體類型和具體藥物間的結(jié)果進(jìn)行亞組分析。綜上所述，由于以上因素影響Meta分析結(jié)果的可信度，結(jié)果需謹(jǐn)慎看待，今后仍需納入更多大樣本、多中心和高質(zhì)量的臨床研究，以更好地為潤(rùn)燥止癢膠囊治療CU的有效性和安全性提供循證參考。