臧書晗 史華偉 張旭冉 朱麗虹 周莉

原發(fā)性失眠癥（primary insomnia，PI）是以入睡困難、睡眠保持困難和（或）睡眠質(zhì)量不佳為主要臨床表現(xiàn)的睡眠障礙[1]。睡眠潛伏期和（或）清醒睡眠時(shí)長(zhǎng)≥30 min、頻率≥3晚/周、持續(xù)至少3個(gè)月，且除外可繼發(fā)失眠的其他疾病或藥物濫用等誘因后可診斷為PI[2]。目前從不同角度、采用不同技術(shù)和方法開展的腦結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)研究日益深入，這些研究發(fā)現(xiàn)PI患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生了一系列改變，這有助于理解PI的病理生理機(jī)制。本文將從全腦、腦區(qū)、腦區(qū)間聯(lián)系和腦網(wǎng)絡(luò)四個(gè)層次分別討論P(yáng)I患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生的改變。

1 正常睡眠的腦影像學(xué)特征

睡眠過程可分為非快速動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eyemovement sleep，NREM）和 快 速 動(dòng) 眼 睡 眠（rapid-eyemovement sleep，REM）兩種狀態(tài)，兩種狀態(tài)下大腦活動(dòng)水平有所不同。在NREM時(shí)，全腦血流下降，代謝率降低[3]，額葉、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和頂葉皮質(zhì)失活最明顯[1]，背外側(cè)前額葉區(qū)域流向小腦的血流量增加[2]。在REM時(shí)，全腦總代謝與覺醒狀態(tài)基本相同，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)腦橋、邊緣、旁邊緣結(jié)構(gòu)激活，額葉、頂葉皮質(zhì)呈現(xiàn)失活狀態(tài)[1]，部分研究顯示枕葉皮質(zhì)代謝增加[2]。

2 PI的腦影像學(xué)特征

2.1 PI的全腦代謝特征 PI的高喚醒假說認(rèn)為，失眠的發(fā)生是由于認(rèn)知及軀體過度覺醒。研究表明，PI患者的覺醒程度增加與皮質(zhì)醇分泌增加、夜間腦電圖功率和心率變異性改變相關(guān)，腦電圖特征為整體皮質(zhì)過度活躍、睡眠初始和NREM期β/γ活動(dòng)增加[4]。

關(guān)于PI患者的正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）研究表明，患者NREM期的全腦葡萄糖代謝較健康對(duì)照更強(qiáng)，從清醒到NREM的過程中，下行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、下丘腦、丘腦、腦葉、杏仁核、海馬、前扣帶和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的相對(duì)葡萄糖代謝下降更少[1]。這也說明PI患者睡眠時(shí)處于高喚醒狀態(tài)，可能與各腦區(qū)的活躍程度紊亂有關(guān)，腦中物質(zhì)（如葡萄糖）代謝無(wú)法在夜間和日間達(dá)到正常節(jié)律，從而產(chǎn)生臨床癥狀。

2.2 PI與特定腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常

2.2.1 海馬 海馬屬于邊緣系統(tǒng)，對(duì)睡眠和情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要[5]。RIEMANN等[6]發(fā)現(xiàn)PI患者雙側(cè)海馬體積明顯較小，但該研究樣本量?。▋H8例PI患者）和影響因素多導(dǎo)致其可重復(fù)性不高。有些研究則顯示海馬體積在PI患者和健康對(duì)照之間沒有差異[7]。海馬由結(jié)構(gòu)和功能特異的亞區(qū)組成，包括齒狀回（dentate gyrus，DG）、角部（cornu ammonis，CA）4區(qū)至1區(qū)和下托。近年研究多聚焦于海馬亞區(qū)，NEYLAN等[8]認(rèn)為，失眠嚴(yán)重程度與CA3區(qū)與齒狀回海馬亞區(qū)體積減小有關(guān)。

雖然目前尚未形成PI患者海馬或其亞區(qū)體積較小的定論，但多數(shù)研究認(rèn)為海馬或其亞區(qū)的萎縮與睡眠質(zhì)量差相關(guān)。這是因?yàn)楹ｑRDG具有神經(jīng)可塑性[6]，而且海馬含有高密度的糖皮質(zhì)激素受體，比大腦其他區(qū)域更容易受到長(zhǎng)期壓力的影響[9]，故而影響了患者的睡眠質(zhì)量。

2.2.2 杏仁核 杏仁核是情緒回路的核心部分，與前額葉皮質(zhì)和邊緣結(jié)構(gòu)具有雙向連接。腦結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural magnetic resonance imaging,sMRI）研究發(fā)現(xiàn)PI患者可出現(xiàn)杏仁核局部萎縮[10]，左側(cè)萎縮多發(fā)生在淺核和基底外側(cè)核，右側(cè)萎縮多發(fā)生在基底外側(cè)核。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）研究表明，與健康對(duì)照相比，PI患者左杏仁核的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值降低[11]。任務(wù)態(tài) fMRI研究表明，PI患者受到消極外界刺激（如看到令人不安的圖片）后，其杏仁核反應(yīng)性強(qiáng)于健康對(duì)照，REM睡眠行為障礙患者的杏仁核對(duì)負(fù)面刺激的調(diào)節(jié)能力降低[12]?？梢钥闯?，杏仁核在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，PI患者可能是由于杏仁核對(duì)情緒和壓力的調(diào)節(jié)不良而發(fā)生失眠。

2.2.3 扣帶回 扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要區(qū)域，位于扣帶回內(nèi)的神經(jīng)纖維與紋狀體、海馬回、杏仁核和眶額皮質(zhì)緊密相連[13]，參與焦慮、抑郁等情感以及自我評(píng)價(jià)過程。腦sMRI研究發(fā)現(xiàn)，前扣帶皮質(zhì)的體積與入睡潛伏期和入睡后覺醒呈正相關(guān)[14]，短期失眠患者可出現(xiàn)左前、中扣帶回灰質(zhì)肥大[15]，有研究顯示長(zhǎng)期失眠患者右側(cè)中扣帶回灰質(zhì)體積減小[16]。fMRI結(jié)果表明，PI患者雙側(cè)扣帶皮質(zhì)顯示出較低的ReHo值，與漢密爾頓焦慮量表評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)[17]，右側(cè)中扣帶皮質(zhì)ReHo值的減少與抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）得分呈負(fù)相關(guān)[18]。PI患者邊緣回路，尤其是前扣帶皮質(zhì)激活，因此與健康對(duì)照相比，對(duì)痛苦等情緒更敏感[16]，扣帶皮質(zhì)ReHo值的變化提示PI患者失眠與睡前情緒波動(dòng)較大有關(guān)[18]。以上研究結(jié)果提示，扣帶回的體積與功能可影響睡眠潛伏期和睡眠穩(wěn)態(tài)，前扣帶皮質(zhì)的作用更為突出。

2.2.4 額葉 額葉功能涉及多項(xiàng)認(rèn)知過程，與工作記憶、問題解決、目標(biāo)導(dǎo)向活動(dòng)的計(jì)劃和評(píng)估判斷都有關(guān)[2]。額葉不同分區(qū)功能不同，PI患者額葉各區(qū)改變也有所不同。

前額葉皮質(zhì)參與情緒加工，也能執(zhí)行共情、道德、協(xié)調(diào)溝通、自我控制等多種高級(jí)功能。多項(xiàng)腦功能影像研究證實(shí)PI患者前額葉皮質(zhì)改變，前額葉的功能失調(diào)可能是導(dǎo)致PI的重要原因之一。PET研究表明，PI患者右側(cè)背外側(cè)前額葉局部腦血流量增加，可能與睡眠前過度擔(dān)憂和思維反芻有關(guān)[3]。fMRI研究結(jié)果顯示，PI患者右側(cè)背外側(cè)前額葉的內(nèi)在活動(dòng)減少[19]，老年失眠患者右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)ReHo值降低[20]。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）研究發(fā)現(xiàn)，PI患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)物質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[21]。

眶額葉是對(duì)知覺進(jìn)行評(píng)估的核心大腦區(qū)域，可監(jiān)測(cè)周圍環(huán)境中的溫度強(qiáng)度[22]。腦sMRI研究發(fā)現(xiàn)，PI患者左側(cè)眶額皮質(zhì)體積較小，且與失眠的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[23]。因此研究者認(rèn)為眶額葉結(jié)構(gòu)變化與PI患者對(duì)睡眠環(huán)境溫度的不適感增強(qiáng)有關(guān)[24]。

PI患者額葉其他分區(qū)也顯示了結(jié)構(gòu)和功能的改變。sMRI研究發(fā)現(xiàn)，右額中回灰質(zhì)體積與睡眠自評(píng)量表得分呈負(fù)相關(guān)，右額下回灰質(zhì)體積與睡眠自評(píng)量表和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[15]。fMRI研究結(jié)果顯示，左額上回下部ReHo值與失眠持續(xù)時(shí)間和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[15]。

2.2.5 丘腦 丘腦是皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)中不可或缺的組成部分，它將來(lái)自杏仁核和島葉的感覺信息傳遞到前額葉皮質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，為保證睡眠不受外部干擾，丘腦在睡眠狀態(tài)時(shí)對(duì)信息做出選擇后再將其投射到皮質(zhì)[12]，同時(shí)丘腦在喚醒活動(dòng)中具有重要作用，故丘腦抑制和激活的平衡在睡眠開始和維持中起到重要調(diào)節(jié)作用[25]。sMRI研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，PI患者丘腦體積明顯減小[25]。PET成像可見患者NREM期丘腦代謝增加[6]，反映患者可能持續(xù)處理感覺相關(guān)活動(dòng)，處于較淺的睡眠狀態(tài)。MRS研究發(fā)現(xiàn)，PI患者左側(cè)丘腦中的低頻波動(dòng)振幅降低，與清晨覺醒評(píng)分和漢密爾頓抑郁量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[26]。有研究指出，丘腦的結(jié)構(gòu)變化及功能紊亂可能與PI患者易醒、早醒的癥狀相關(guān)[25]。

2.2.6 島葉 島葉皮質(zhì)是參與恐懼及威脅記憶形成的重要一環(huán)[27]。sMRI研究發(fā)現(xiàn)PI患者島葉灰質(zhì)增加[28]，fMRI研究結(jié)果表明左側(cè)島葉ReHo值增加與SAS評(píng)分正相關(guān)[13]，雙側(cè)后島葉分?jǐn)?shù)低頻振幅值降低[26]。因此，島葉的體積與功能變化可能與對(duì)睡眠的恐懼和睡前焦慮有關(guān)。

綜上所述，PI患者腦區(qū)改變主要集中在與情感和認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域，與情感相關(guān)的腦區(qū)包括海馬、杏仁核、扣帶回、島葉等，與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)包括額葉不同分區(qū)，可以出現(xiàn)灰質(zhì)體積、腦區(qū)活動(dòng)和物質(zhì)代謝的變化等。此外，極少的研究發(fā)現(xiàn)PI患者其它腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變，如內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度較低[29]，顳葉皮質(zhì)和小腦灰質(zhì)的體積增加[28]，右側(cè)伏隔核體積顯著增加[25]。

2.3 PI與腦區(qū)之間的功能連接 在研究大腦特定腦區(qū)的變化之外，研究者常通過測(cè)量功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）值，判斷腦區(qū)間的連接狀況。研究發(fā)現(xiàn)，PI患者部分腦區(qū)之間的FC值增加或減少。FC增加的腦區(qū)有：雙側(cè)前扣帶皮質(zhì)[18]，右前島葉皮質(zhì)與左額中回[30]，雙側(cè)海馬與左側(cè)額中回[7]，左側(cè)前扣帶皮質(zhì)與右側(cè)丘腦[31]，右側(cè)前扣帶皮質(zhì)與左側(cè)眶額皮質(zhì)[18]，丘腦與前扣帶回[30]、眶額皮質(zhì)、紋狀體、海馬、前額葉皮質(zhì)，蒼白球與楔前葉[32]，左腦島與右前扣帶皮質(zhì)，雙側(cè)丘腦與左楔前葉[33]，杏仁核與前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)[34]，右側(cè)海馬旁回與左側(cè)扣帶回/副扣帶回等。FC減少的腦區(qū)有：右側(cè)楔前葉與右側(cè)枕葉皮質(zhì)，蒼白球與角回，尾狀與眶額皮質(zhì)，海馬與梭狀回，左側(cè)顳中回與右梭形，額葉區(qū)域與邊緣區(qū)域[34]，杏仁核與腦島、紋狀體、丘腦[35]，右側(cè)小腦與左側(cè)額上回[36]。由此可見，PI患者FC增加的腦區(qū)主要與情感相關(guān)，F(xiàn)C減少的腦區(qū)更多與認(rèn)知功能相關(guān)，這些變化可能與思維反芻、睡眠中對(duì)環(huán)境刺激的持續(xù)感覺處理等有關(guān)。

海馬與其它腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的FC是目前研究熱點(diǎn)。有研究表明，慢性和短期PI患者的共同改變是右側(cè)CA1海馬亞區(qū)與前額葉皮質(zhì)的FC增加，慢性失眠的特定改變是右側(cè)CA1區(qū)與邊緣/旁邊緣區(qū)域的FC改變[35]。研究發(fā)現(xiàn)，海馬和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）各個(gè)節(jié)點(diǎn)之間區(qū)域連接與客觀的睡眠效率有關(guān)[37]。

2.4 PI與腦網(wǎng)絡(luò) PI相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)主要包括DMN、顯著網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）和視覺網(wǎng)絡(luò)（visual network，VN）等。DMN與自我循環(huán)加工和情緒調(diào)節(jié)有關(guān)；SN參與廣泛的認(rèn)知過程，與情緒刺激的反應(yīng)有關(guān)；VN與視覺有關(guān)。

與健康對(duì)照相比，PI患者前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)FC增加，后默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中FC減少[38]，入睡時(shí)VN和DMN之間的FC減弱，VN內(nèi)部信息交換增強(qiáng)[39]。說明PI患者發(fā)病可能與主觀睡眠障礙、應(yīng)對(duì)過度覺醒的功能失調(diào)和情緒調(diào)節(jié)不良有關(guān)，睡前強(qiáng)烈的思維波動(dòng)可能與視覺網(wǎng)絡(luò)功能有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，PI患者表現(xiàn)出SN內(nèi)部FC及與大腦其他區(qū)域（背外側(cè)前額葉、額上回、感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)和腦干）的FC增加[12,40]。SN負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)和過濾外在環(huán)境中的刺激，其內(nèi)部活動(dòng)增加可能說明患者處理外部刺激信息的能力降低[41]，其與大腦其他區(qū)域連接增加可能與患者的過度覺醒有關(guān)[42]。也有研究指出SN功能障礙可能提示PI患者自我調(diào)節(jié)能力下降和放大的負(fù)面情感反應(yīng)[42]。

此外，有研究表明PI患者SN和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（central executive network，CEN）[43]、DMN和SN[12]之間的連接受損，表明腦網(wǎng)絡(luò)之間切換能力下降，患者適應(yīng)外界變化環(huán)境的能力減弱。

3 小結(jié)

PI患者的影像學(xué)研究主要采用 sMRI、fMRI、MRS和PET等技術(shù)。結(jié)構(gòu)像主要用來(lái)判斷腦區(qū)灰質(zhì)體積變化，fMRI檢測(cè)大腦區(qū)域的活動(dòng)差異和腦區(qū)之間的FC，MRS檢測(cè)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的改變，PET檢測(cè)大腦代謝物質(zhì)的變化。

PI患者多為身心共病[44]，情緒反應(yīng)往往是病情發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素和持續(xù)影響因素；PI患者的認(rèn)知有一定特點(diǎn)，表現(xiàn)為更高水平的內(nèi)省、擔(dān)憂和思維反芻[41]?？偨Y(jié)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)結(jié)構(gòu)、功能、代謝及腦網(wǎng)絡(luò)的探索中，與健康對(duì)照相比，PI患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變多集中在與情感、認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦區(qū)，這些變化與疾病的發(fā)生、發(fā)展和病情程度相關(guān)，如入睡困難的發(fā)生可能與認(rèn)知方面的思維反芻和情緒方面的焦慮、恐懼有關(guān)，易醒癥狀的發(fā)生可能與丘腦代謝及與其他腦區(qū)FC變化影響了腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)覺醒系統(tǒng)有關(guān)，主觀睡眠質(zhì)量不佳可能與海馬記憶紊亂有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)可為原發(fā)性失眠的早期診斷和精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

采用影像學(xué)方法和技術(shù)開展對(duì)PI患者的臨床研究具有重要意義，也取得了初步的成果。但臨床PI患者個(gè)體化差異明顯，病程長(zhǎng)短等因素對(duì)神經(jīng)影像結(jié)果有較大影響。未來(lái)仍需要更精準(zhǔn)、科學(xué)的腦影像學(xué)研究探討PI的發(fā)病機(jī)制，為臨床診治提供證據(jù)。