崔俊杰孫建軍李賀荔志云

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是40歲以下人群中最常見的死亡和殘疾原因，全世界估計每年有5000萬例發(fā)生[1]。TBI患者的預(yù)后與繼發(fā)性損傷密切相關(guān),創(chuàng)傷后腦梗死（post-traumatic cerebral infarction，PTCI）是導(dǎo)致TBI患者高致死率的重要繼發(fā)性因素，也是患者存在長期殘疾的獨立危險因素[2]。TBI中PTCI的患病率為13%[3]，病死率高達(dá)26.3%～55.6%，6個月致死、致殘率為62.50%[4]。因PTCI臨床表現(xiàn)多樣，癥狀出現(xiàn)延遲及缺乏典型的體征，導(dǎo)致PTCI的早期診斷困難[5]。因此了解其發(fā)生機(jī)制以及早期識別存在相關(guān)危險因素患者，對于預(yù)防PTCI的發(fā)生及改善預(yù)后尤其重要。

1 PTCI的形成機(jī)制

1.1 機(jī)械壓迫 目前PTCI具體發(fā)生機(jī)制尚未明確，以往觀點認(rèn)為是由于腦疝或直接的顱內(nèi)供血動脈受壓、大腦灌注不足、鈍性血管損傷及栓塞引起[5-6]。在這些可能的機(jī)制中，顱內(nèi)主要動脈的機(jī)械壓迫或移位已被認(rèn)為是PTCI最常見原因。施加在顱內(nèi)主要動脈上的直接機(jī)械力可能來自血腫、骨折或腦幕,壓迫部位主要涉及大腦后動脈血供區(qū)，大腦中動脈血供區(qū),其次是大腦前動脈供血區(qū)[4,7]。其中大腦后動脈血供區(qū)容易受到顳葉溝回的壓迫，導(dǎo)致血管管腔狹窄甚至閉塞發(fā)生，進(jìn)而引起該動脈供血區(qū)域梗死，特別是在小腦幕切跡疝情況下，患側(cè)大腦后動脈血供區(qū)受到壓迫，很可能引發(fā)枕葉梗死。大腦中動脈血供區(qū)在中線移位時可直接導(dǎo)致相應(yīng)血管受壓，引起該動脈供應(yīng)區(qū)域梗死。在大腦鐮下疝病例中，扣帶回的壓迫導(dǎo)致大腦前動脈受壓變形，與該動脈供應(yīng)的區(qū)域梗死密切相關(guān)。除此之外，血腫壓迫靜脈致回流障礙引起顱內(nèi)壓力增高、血腦屏障破壞、腦血流量下降及毛細(xì)血管網(wǎng)濾過增加也會引起相應(yīng)引流區(qū)域發(fā)生靜脈性腦梗死[8]。但隨著研究的深入，壓迫機(jī)制似乎很難解釋所有病例，因為在沒有腦疝或相應(yīng)大血管受壓情況的患者也會發(fā)生PTCI。LIU等[6]認(rèn)為機(jī)械壓迫可能是患者在受傷后第1天發(fā)生PTCI的潛在危險因素，相應(yīng)的除上訴機(jī)制外其他一些機(jī)制也可能參與了顱腦外傷后PTCI的形成。

1.2 凝血功能障礙 正常的止血取決于出血機(jī)制和血栓形成機(jī)制之間的復(fù)雜平衡，而這種平衡可在TBI后發(fā)生改變[9]。TBI患者入院時凝血功能障礙患病率7%～63%，近三分之二的重型顱腦損傷患者在入院時伴隨著常規(guī)凝血試驗的異常。創(chuàng)傷后凝血功能障礙引起的血栓栓塞可能是導(dǎo)致PTCI的一個重要因素[10]，其始于凝血酶或組織因子從受損的腦細(xì)胞中大量釋放，隨后是止血機(jī)制、凝血途徑的激活。TBI后血栓性纖溶失衡可能通過激活止血機(jī)制和抑制天然抗凝級聯(lián)反應(yīng)引起PTCI。在頭部創(chuàng)傷后，受損腦實質(zhì)細(xì)胞中促凝血酶原激酶的釋放和上調(diào)依次激活外在凝血途徑的促凝蛋白，以凝血酶原時間（prothrombin time,PT）表示。在創(chuàng)傷性腦血管損傷（traumatic cerebrovascular injury,TCVI）發(fā)生時，內(nèi)皮損傷后通過啟動內(nèi)在凝血因子和血小板聚集來增強(qiáng)凝血級聯(lián)反應(yīng)。由D-二聚體水平反映的促血栓形成或高凝狀態(tài)會導(dǎo)致廣泛的血管內(nèi)纖維蛋白沉積、血小板和凝血因子耗竭、血管內(nèi)微血栓形成發(fā)展[10-12]。在取自挫傷腦組織樣本的小血管中也證實發(fā)現(xiàn)了大量微血栓[13]。此外，纖溶關(guān)閉和創(chuàng)傷后炎癥[14]同樣加重了中小血管血栓形成的缺血，從而最終導(dǎo)致腦梗死。GILADI等[15]發(fā)現(xiàn)頭部外傷是腦竇靜脈血栓形成的主要危險因素。硬腦膜靜脈竇血栓形成導(dǎo)致靜脈回流受阻，使得上游靜脈和毛細(xì)血管的靜水壓力增加[16]，反過來又會導(dǎo)致腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的并發(fā)癥，如實質(zhì)水腫、顱內(nèi)壓力增高、血腦屏障破壞、動脈灌注減少導(dǎo)致靜脈性腦梗死和血管破裂引起腦實質(zhì)出血，這些并發(fā)癥通常會累及受累硬腦膜靜脈竇的特定引流區(qū)域。另外靜脈淤滯通過突出到硬腦膜靜脈竇的蛛網(wǎng)膜顆粒對腦脊液的重吸收減少也可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓的整體升高[17]，進(jìn)一步減少腦血流灌注。據(jù)報告，在中重度TBI中CVT發(fā)生率為17%，在與硬腦膜靜脈竇相關(guān)的顱骨骨折中為22%～35%，而CVT與靜脈性腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，近一半CVT將最終發(fā)展為靜脈性腦梗死[18]。

1.3 血管痙攣 有報告指出[19]大約在1/3的TBI患者中檢測到了創(chuàng)傷后血管痙攣（post-traumatic vasospasm,PTV），PTV類似于動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中蛛網(wǎng)膜下腔血液刺激導(dǎo)致的血管痙攣，但有臨床證據(jù)表明，PTV也可以在蛛網(wǎng)膜下腔不存在血液的情況下發(fā)生，其機(jī)制可能與機(jī)械因素有關(guān)。體外研究[20]表明機(jī)械操作刺激可以引起血管痙攣，爆炸傷期間腦血管的拉伸也被認(rèn)為是導(dǎo)致無腦池或蛛網(wǎng)膜下腔出血中PTV的主要原因。腦血管痙攣的病理生理學(xué)普遍共識是蛛網(wǎng)膜下腔血液溶解產(chǎn)生的痙攣和神經(jīng)炎性物質(zhì)傳播了這一過程，分子模型主要圍繞內(nèi)皮素-1蛋白及其對內(nèi)皮素受體A的影響。在TBI患者中獲得的腦脊液和血清顯示內(nèi)皮素-1水平升高，支持其參與腦損傷和隨后的血管痙攣[21]。PTV導(dǎo)致流向大腦區(qū)域的血流減少，產(chǎn)生遲發(fā)性腦缺血，并在最初腦損傷后作為新發(fā)的癥狀或體征表現(xiàn)出來。

2 相關(guān)危險因素

2.1 去骨瓣減壓術(shù) 去骨瓣減壓術(shù)（decompressive craniectomy，DC）作為一種快速降低TBI患者顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）的方法。盡管對TBI患者來說是一種救命手術(shù)，但它也伴隨著一些潛在的并發(fā)癥[4,22-24]。早期DC可以減少高ICP對腦組織和血管的影響，從而改善腦血流灌注提高患者存活率，同時降低PTCI的發(fā)生率[22,25]。但DC本身對腦組織是一種損傷，且ICP的快速釋放很容易導(dǎo)致術(shù)中急性腦膨出、遲發(fā)性血腫和術(shù)后腦梗死。研究顯示接受單側(cè)DC后重度TBI患者的PTCI發(fā)生率為31.2%，在格拉斯哥昏迷量表評分（Glasgow coma scale，GCS）為5分或更低的患者中發(fā)生率高達(dá)68.6%[22]。雖然DC通過讓腫脹的腦組織通過顱骨缺損處凸出，能夠迅速緩解高ICP。但隨之而來的ICP的迅速下降和血液動力學(xué)的惡化增加了PTCI的患病率。骨缺損的腦組織和血管被硬腦膜及顱骨邊緣壓迫、損傷，可導(dǎo)致局部腦組織進(jìn)一步充血、水腫、缺血以及可能出現(xiàn)膨出部位切口疝，均可能出現(xiàn)相關(guān)血管壓迫或二次TCVI發(fā)生，促使PTCI的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 入院格拉斯哥昏迷評分 GCS被廣泛用于TBI患者的狀態(tài)和預(yù)后的評估。嚴(yán)重的TBI，預(yù)示著廣泛的腦挫裂傷、巨大的血腫、彌漫性的蛛網(wǎng)膜下腔出血、更高的ICP,可能導(dǎo)致更多的血管壓迫、損傷，更嚴(yán)重的PTV及凝血障礙，將進(jìn)一步加重PTCI的發(fā)生。WU等[4]發(fā)現(xiàn)GCS 3～8和9～12的患者PTCI發(fā)生率分別為15.87%和1.85%，術(shù)前GCS每降低1分，PTCI發(fā)展率增加41%，術(shù)前GCS預(yù)測DC后發(fā)生PTCI的臨界值為5.5。ZHANG等[26]研究表明ΔGCS（即手術(shù)前后GCS的變化）小于2分也同樣與PTCI相關(guān)。

2.3 創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血 PTV的一個主要危險因素是創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage,TSAH），發(fā)生在33%～60%重度TBI患者中[27]。TSAH常常與TBI患者損傷后血管痙攣、電解質(zhì)異常、腦細(xì)胞缺氧、顱內(nèi)高壓和腦積水等事件相關(guān)。TSAH一方面可通過局部血腫的熱解產(chǎn)物和各種化學(xué)因素的刺激而導(dǎo)致腦血管痙攣。另一方面，可催化氧化和自由基反應(yīng)，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化損傷、膜通透性改變、細(xì)胞死亡和腦組織溶解發(fā)生。研究顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血是PTV發(fā)展的主要因素[28]。MAEGAWA等[7]發(fā)現(xiàn)PTV主要由創(chuàng)傷后早期缺血性腦組織損傷引起，TSAH后存在于蛛網(wǎng)膜下腔中的血液產(chǎn)物進(jìn)一步加劇了這種反應(yīng)，促進(jìn)了PTCI的發(fā)生。另外TSAH的嚴(yán)重程度及出血部位與PTCI的發(fā)生率密切相關(guān)，ROWLAND等[29]對130例TSAH患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)傷后4～16 d，輕度和重度蛛網(wǎng)膜下腔出血患者PTCI的發(fā)生率分別為3.0%和24.1%，且出血位置與血管痙攣的相應(yīng)位置密切相關(guān)。另一項研究[4]也證實了這些發(fā)現(xiàn)。

2.4 低血壓 顱腦損傷后血流灌注異常相當(dāng)常見，其中低血壓是TBI患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率30%～55%[6]。重度TBI引起顱內(nèi)壓增高，導(dǎo)致腦動脈流量減少、靜脈回流障礙、腦供氧減少，進(jìn)一步加重腦水腫形成惡性循環(huán)。多數(shù)重度TBI患者都合并有多處損傷，可能因失血過多引起的失代償導(dǎo)致血壓下降進(jìn)而腦灌注不足。其次在開顱手術(shù)時，術(shù)中通常會出現(xiàn)大量失血，導(dǎo)致血壓的進(jìn)一步降低。低血壓會啟動自由基、鈣離子內(nèi)流損害細(xì)胞內(nèi)功能,導(dǎo)致細(xì)胞缺氧大腦被迫進(jìn)入糖酵解代謝乳酸堆積，血腦屏障破壞與細(xì)胞死亡，局部炎癥反應(yīng)通過大量神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致彌漫性損傷[30]引起PTCI的發(fā)生。TIAN等[5]注意到收縮壓的降低與PTCI的發(fā)生密切相關(guān)，低血壓性休克患者的PTCI發(fā)生率為20.59%[4]，顯著高于無低血壓性休克患者。

2.5 彌漫性血管內(nèi)凝血 彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）是重度TBI常見且嚴(yán)重的凝血障礙。TBI發(fā)生時，創(chuàng)傷的后果使得血腦屏障調(diào)節(jié)失調(diào)，導(dǎo)致繼發(fā)性損傷和外周成分暴露于腦實質(zhì)[31]。由于正常腦組織因子通常被血腦屏障隔離，因此不會暴露于凝血因子，且在很大程度上不被因子VIIa飽和。如果由于直接血管損傷或微血管衰竭導(dǎo)致組織因子暴露于血液和血小板中，可能會被釋放并廣泛結(jié)合到因子VIIa。這種結(jié)合會觸發(fā)外源性凝血途徑，可導(dǎo)致凝血起始階段凝血酶的產(chǎn)生，以及隨后的血小板功能障礙和衰竭[32]。DIC可發(fā)生在顱腦損傷后6 h內(nèi)，特點是凝血級聯(lián)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致纖維蛋白沉積和血管內(nèi)微血栓形成,凝血因子和血小板消耗增加，血小板衰竭，可能會損害微血管系統(tǒng)并最終導(dǎo)致血栓形成[19]。多項研究表明[6,11]，血小板計數(shù)、PT、D-二聚體異常和DIC評分較高的患者發(fā)生PTCI的風(fēng)險最高，提示凝血功能紊亂與早期PTCI密切相關(guān)。

2.6 顱內(nèi)占位 TBI后血腫的發(fā)生部位、體積大小是PTCI的重要危險因素。急性硬膜下血腫可能比腦挫傷產(chǎn)生更多的彌漫性腫塊效應(yīng)[33]，硬膜外血腫大于100 mL是PTCI的高危因素[26,34]，較大的血腫往往會導(dǎo)致動脈供血和靜脈回流的直接抑制，促進(jìn)相關(guān)腦葉PTCI發(fā)生。此外中線移位、減壓時間和基底池受壓也是PTCI的重要危險因素。中線移位可反映占位效應(yīng)的嚴(yán)重，短的減壓時間可反映嚴(yán)重的TBI，基底池受壓不僅是ICP難治性升高的表現(xiàn)，也是直接對腦組織和血管的創(chuàng)傷性損傷嚴(yán)重程度的反映。WANG等[34]證明血腫體積和基底池受壓是硬膜外血腫術(shù)后腦梗死最顯著的危險因素，極容易誘發(fā)腦疝，特別是小腦切跡疝。若腦疝術(shù)后未能復(fù)位，同側(cè)大腦中動脈和大腦后動脈將面臨血管狹窄甚至閉塞的危險，導(dǎo)致其供血腦葉灌注壓降低加上凝血系統(tǒng)的激活加速了大面積PTCI的發(fā)生。

3 PTCI的防治

對于伴有上述高危風(fēng)險因素的患者,建議在手術(shù)指征明確、條件允許的情況下盡快行開顱手術(shù)治療，做到第一時間快速有效減壓，保持圍手術(shù)期血壓穩(wěn)定，同時積極控制顱內(nèi)壓。重度TBI患者傷后減壓時間耽誤越長，PTCI形成的風(fēng)險越大。術(shù)式方面，控制性減壓術(shù)通過確保ICP在整個過程中逐漸釋放，顱內(nèi)壓下降的速度維持著每10 min下降10～15 mmHg，能夠最大限度地減少潛在的缺血再灌注損傷、術(shù)中急性腦膨出和術(shù)后腦梗死[23]。另外增強(qiáng)硬腦膜成形術(shù)和相較于傳統(tǒng)開顱手術(shù)（6cm×8cm）更大的標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓術(shù)也被證明能夠有效降低PTCI發(fā)生率。若創(chuàng)傷后5～10 d內(nèi)患者在原基礎(chǔ)上出現(xiàn)病情持續(xù)無預(yù)期改善、加重或新的癥狀體征，需考慮PTCI可能[35]。其次術(shù)后灌注CT檢查，密切監(jiān)測血管痙攣（CT血管造影和經(jīng)顱多普勒超聲），也有利于在早期發(fā)現(xiàn)PTV及腦灌注不足[36]。藥物方面，尼莫地平除在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中被認(rèn)為能夠降低血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血，也被證實在TBI后預(yù)防PTCI發(fā)生中具有一定效果[37]。PTCI發(fā)生后早期血管內(nèi)介入以及適當(dāng)使用促凝劑，可能會減輕這種嚴(yán)重的繼發(fā)性損傷。在出現(xiàn)大面積PTCI時，盡快接受去骨瓣減壓手術(shù)可有效降低患者致死風(fēng)險[38]。

4 總結(jié)與展望

本文綜述了PTCI的相關(guān)機(jī)制及危險因素，機(jī)械壓迫、凝血障礙及血管痙攣可能是PTCI重要機(jī)制，臨床上對于存在去骨瓣減壓術(shù)、低GCS評分、TSAH、低血壓、DIC、巨大顱內(nèi)占位等影響因素的患者應(yīng)重點監(jiān)護(hù)警惕PTCI發(fā)生，若創(chuàng)傷患者在原基礎(chǔ)上出現(xiàn)病情持續(xù)無預(yù)期改善、加重或新的癥狀體征，其可能是PTCI發(fā)生的征兆。由于目前關(guān)于PTCI相關(guān)機(jī)制的研究很少，多數(shù)探究危險因素的研究中病例的有限數(shù)量限制了其統(tǒng)計學(xué)運用，之后的研究中應(yīng)該行進(jìn)一步的高質(zhì)量試驗及在更大的人群中評估探索。