周紅文，孟卓賢

前言

代謝性疾病的遺傳基礎與分子診治

周紅文1，孟卓賢2

1. 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，南京 210029 2. 浙江大學醫(yī)學院，杭州 310058

隨著現代科技的發(fā)展，以肥胖、糖尿病、脂肪肝等為代表的代謝性疾病發(fā)病率日益增高，嚴重危害人類健康和生活質量，造成了巨大的社會經濟負擔。代謝相關的基礎和臨床研究越來越受到重視，成為了當前生命科學研究的熱點領域。代謝性疾病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的。近年來，隨著基因組、轉錄組和代謝物組學等高通量測序技術和基因功能研究方法的快速發(fā)展和成熟，一系列新的代謝性疾病相關遺傳突變在臨床實踐中被發(fā)現和研究，一些在組織細胞的代謝調控中起關鍵作用的新基因和新通路被挖掘和深入研究，大大加深了人們對代謝性疾病及其并發(fā)癥的認識，為相關疾病的診治方法提供了有力支持?！哆z傳》為此特別策劃組織了“代謝性疾病的遺傳基礎與分子診治”專刊，旨在梳理和總結國內外代謝性疾病相關基礎和臨床研究和診療方面的最新進展和成果，普及代謝相關技術方法，發(fā)掘新的研究方向和熱點，促進基礎研究和臨床實踐的對話交流，承前啟后，繼往開來，進一步推進我國代謝性疾病相關基礎研究和臨床轉化的穩(wěn)步發(fā)展，造福人類健康。

糖尿病是由胰島素分泌不足和/或胰島素作用缺陷引起的以高血糖為特征的一類代謝性疾病，已成為威脅全球人類健康的重大疾病之一。來自中國科學院上海生命科學信息中心和中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所的張麗雯等[1]在《糖尿病領域研發(fā)態(tài)勢分析》一文中從論文、專利、藥物、產業(yè)發(fā)展等方面分析了糖尿病領域國內外研發(fā)態(tài)勢，為我國糖尿病領域研究及相關產業(yè)發(fā)展提供決策參考。我國在糖尿病研究和技術開發(fā)方面擁有一定的實力，穩(wěn)步前進，未來需要采取措施加強研究成果轉化與產品開發(fā)，以滿足我國龐大的糖尿病診療與管理需求。

隨著分子生物學理論和技術的飛速發(fā)展，人類基因組計劃取得突破性成就，人們認識和診斷遺傳性疾病具備更加有效的手段和方法。研究遺傳性疾病的致病基因DNA序列、基因轉錄或蛋白翻譯的異常及其潛在致病機理，使遺傳性疾病的基因診斷走出實驗室，轉化為常規(guī)的臨床診斷項目，成為臨床醫(yī)學實踐的一個重要組成部分，為相關疾病的精準治療提供依據。近年來，我國臨床專家除了不斷提升常見代謝性的診治水平之外，也十分重視臨床上罕見代謝性疾病的研究和精準診治。一方面，臨床專家對一些罕見遺傳代謝性疾病的國內外研究進展進行了系統的總結。比如，南京醫(yī)科大學的王心緣等[2]在《Prader-Willi綜合征下丘腦功能障礙的遺傳機制的研究進展》一文中以PWS“基因型–下丘腦功能障礙表型”之間的關聯為重點，總結了15q11～q13區(qū)域基因與PWS患者過度攝食和肥胖、性腺發(fā)育不良、睡眠呼吸障礙、生長發(fā)育遲緩等表型相關的研究進展，旨在加深對PWS 遺傳機制的理解，探討潛在的PWS藥物靶點的可能性。來自北京協和醫(yī)院的肖誠等[3]在《基因突變相關脂肪萎縮綜合征的研究進展》一文中總結了目前已報道的可引起脂肪萎縮綜合征的突變位點，及該突變位點導致的代謝并發(fā)癥、心血管異常、性腺軸紊亂、肌病、腎臟異常等多種臨床表現，闡述了LMNA基因致病性突變位點可能的致病機制及疾病診療方法，以期為該疾病的基礎研究和臨床診治提供參考。另一方面，在臨床實踐中，我國臨床專家們也十分重視遺傳突變引起的罕見代謝病的研究，發(fā)現了一系列新的突變位點和作用機制，涌現出了一批重要科研成果，為相關疾病的診療提供新的分子基礎。比如，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的葉靜雅等[4]在《基因復合雜合突變導致先天性全身性脂肪萎縮的分子機制研究》一文中針對1例先天性全身性脂肪萎縮(congenital generalized lipody-strophy, CGL)患者及其家系進行臨床及致病基因突變位點的分子機制研究，同時綜述國內外既往文獻中報道的基因突變位點，豐富了CGL的臨床表型譜和致病基因突變譜，有助于提高臨床醫(yī)生對CGL的臨床診治和致病機制的理解。來自山東第一醫(yī)科大學附屬山東省立醫(yī)院的王姍姍等[5]在《特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥與基因變異研究》一文中分析了1例特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathic hypogona-do-tropic hypogonadism, IHH)散發(fā)病例的臨床資料，擴展了IHH致病基因譜，為探究IHH的致病機制提供了新的方向，并為該類疾病的臨床精準診療提供了借鑒和參考。來自復旦大學附屬中山醫(yī)院的沈艷婷等[6]在《一例基因復合雜合突變導致Bardet-Biedl綜合征的診斷和基因檢測分析》一文中報告了基因的兩個新的突變位點(c.188delC，p.T63fs和c.1993_1995del，p.665_665del)，為Bardet- Biedl綜合征的研究提供了新的遺傳資源，同時該病例還展示了患者從出生到成人期間的整個疾病發(fā)展過程，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地理解該疾病。來自華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院內分泌科的余佳瑜等[7]在《一例以皮膚色素沉著為唯一臨床表型的X-連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良癥的診療和基因檢測分析》一文中報道了1例以皮膚色素沉著為唯一臨床表現的X-ALD病例，對患者及其家系進行全外顯子組基因測序，明確患者基因1號外顯子發(fā)生c.521A>C半合子變異，并建議對僅有皮膚色素沉著繼而出現腎上腺皮質功能減退的男性患兒都應盡早進行基因檢測，以及時確診X-ALD，避免漏診、誤診。

糖代謝異常的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果。近年來，對于遺傳性因素導致的糖代謝紊亂引起了人們的關注。北京協和醫(yī)院的賈覺睿智等[8]的《二例基因突變致先天性高胰島素性低血糖癥的診療和基因檢測分析》、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的蔣琬姿等[9]的《一例基因復合雜合突變導致糖原累積癥V型的診斷和基因檢測分析》、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科的沈敏等[10]的《一例胰腺纖維鈣化性糖尿病的診療和基因檢測分析》和南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院的楊慧杰等[11]的《一例基因復合雜合突變所致的Alstrom綜合征的診療和基因檢測分析》等四個研究分別介紹了葡萄糖激酶型高胰島素血癥(GCK-CHI)、糖原累積癥V型、胰腺纖維鈣化性糖尿病(fibrocal-culous pancreatic diabetes, FCPD)和Alstrom綜合征引起不同類型的糖代謝障礙的案例，強調了基因檢測在糖代謝異常性疾病診斷中的重要性，有助于提高臨床醫(yī)生對該類疾病的鑒別診斷能力，為遺傳相關疾病的精準治療提供了科學根據與手段，為遺傳因素導致的糖代謝異常性疾病后續(xù)致病機制的深入研究與藥物干預靶點的篩選充實了臨床資料。

下丘腦–垂體–腎上腺軸和下丘腦–垂體–性腺軸是神經內分泌系統的重要組成部分，在機體應激反應和多種生命活動的調控中發(fā)揮著重要作用。遺傳因素導致該系統的損傷會引起一系列神經內分泌和代謝功能紊亂。深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院的孫致連等[12]的《一例家族性醛固酮增多癥Ⅱ型合并基因突變的診療及基因檢測分析》、南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院的宋青青等[13]的《一例基因突變導致11β-羥化酶缺乏癥的診療和基因檢測分析》和華中科技大學的王思琪等[14]的《一例基因缺失所致的Waardenburg綜合征2型合并低促性腺激素性性腺功能減退癥的診斷和基因檢測分析》等三個研究分別報道了家族性醛固酮增多癥Ⅱ型、先天性腎上腺皮質增生癥和Waardenburg綜合征的案例，探究了遺傳因素導致的腎上腺或性腺功能紊亂的發(fā)病機制，介紹了病因和臨床表現之間的關聯，并建議對于臨床難以明確病因的原發(fā)性醛固酮增多癥或者低促性腺激素性性腺功能減退癥應盡早進行基因測序，從而便于鑒別診斷，精準治療，改善預后。此外，來自南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院的吳丹丹等[15]在《一例基因復合雜合突變導致顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型的遺傳學分析》一文中報道了國內首例顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型(mandibuloacral dysplasia type B, MADB)患者全外顯子組家系測序結果，案例的報道擴充了MADB的臨床表型，提高了臨床醫(yī)師對MADB疾病的認識，為基因突變與相關疾病之間因果關系的理解提供了基礎。

臨床實踐中發(fā)現新的遺傳突變，建立了該突變與臨床癥狀和預后的相關性，需要進一步通過基礎研究對其潛在的因果關系進行深入研究。利用模式動物、原代組織和培養(yǎng)細胞等多種模型，在整體、細胞和分子水平解析代謝性疾病的發(fā)病機制，有助于發(fā)現新的干預靶點，開發(fā)新的診療方法。近年來，代謝性疾病相關基礎研究取得了突飛猛進的發(fā)展，系統地總結相關領域的最新研究進展，對進一步有針對性地深入研究至關重要。全身多個組織器官，如胰島、肌肉、肝臟、脂肪，參與了代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。已知在2型糖尿病發(fā)病過程中，胰島β細胞經歷從代償到失代償的動態(tài)變化。來自浙江大學醫(yī)學院的呂承安等[16]在題為《2型糖尿病進程中胰島β細胞功能變化的分子機制》的綜述中系統闡述了代謝應激反應，如內質網應激、氧化應激和炎癥在2型糖尿病胰島β細胞功能調控和損傷中的作用和機制，為2型糖尿病的精準診斷和臨床干預提供理論依據。肝臟作為人體內一個重要的代謝器官，在調節(jié)全身葡萄糖和脂質代謝等許多生理過程中起關鍵作用。近年來的大量研究表明，肝臟可以合成和分泌多種生物信號分子以自分泌和或旁分泌的方式調節(jié)機體的代謝過程。靶向干預肝臟分泌因子的表達和功能可能是代謝性疾病的預防、診斷和治療的重要手段。然而，目前肝臟分泌因子與代謝穩(wěn)態(tài)之間的互作機制仍不明確。來自中國藥科大學生命科學與技術學院的梁佳琦等[17]在《肝臟分泌因子與代謝性疾病》一文中對不同肝臟分泌因子與代謝性疾病的關系展開論述，以期為治療代謝性疾病提供新的策略和參考。棕色和米色脂肪組織的激活可以增加葡萄糖、脂肪酸等底物的消耗，調節(jié)全身的能量平衡，改善肥胖病、2型糖尿病等代謝性疾病。研究產熱脂肪組織的調控機制，將為代謝性疾病的防治提供新策略。已有的研究表明表觀遺傳修飾在脂肪組織的分化和產熱等方面發(fā)揮重要的調控作用。來自浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院的趙清雯等[18]在《表觀遺傳修飾對脂肪組織產熱的調控進展》一文中從DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA等方面，綜述了表觀遺傳修飾在脂肪組織的分化和產熱等方面的調控作用，為深入研究脂肪組織的激活提供新思路。非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)與肥胖癥和2型糖尿病密切相關，是代謝綜合征的重要組成部分。由于NAFLD發(fā)病機制的復雜性，目前尚無針對性的藥物治療。溶質載體(solute carrier, SLC)轉運蛋白與多種代謝性疾病有關，在肝臟中具有豐富表達，參與多種營養(yǎng)物質和代謝產物的轉運，調節(jié)營養(yǎng)供應、代謝轉換、能量平衡和氧化應激等，調控肝臟生理功能。尤為重要的是，其中部分SLC轉運體已經成為藥物開發(fā)的新靶標。來自中國藥科大學的湯志全等[19]《溶質載體SLC家族在非酒精性脂肪性肝病中的研究進展》一文中重點闡述SLC在營養(yǎng)物質和肝臟代謝產物轉運中的作用及其與NAFLD的相關性，并揭示SLC作為NAFLD新藥研發(fā)潛在靶標的可能性，以期為治療NAFLD提供新的選擇。

代謝相關基礎研究離不開重要實驗技術平臺的搭建、新技術的推廣應用和組織細胞特異性工具小鼠模型的構建。葡萄糖鉗夾技術是評估胰島素敏感性及胰島功能的金標準，主要包括高胰島素正糖鉗夾、高糖鉗夾、高胰島素低糖鉗夾等類型。來自南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的龔穎蕓等[20]在《小鼠葡萄糖鉗夾技術方法的建立與操作》一文中闡述了小鼠葡萄糖鉗夾技術方法的建立及具體操作過程，包括器械耗材的準備、手術操作、鉗夾過程及注意事項，為實驗室搭建各類小鼠葡萄糖鉗夾技術平臺提供了重要參考。在全基因組水平解析蛋白質和 DNA互作圖譜，不僅可以明確轉錄因子的DNA結合區(qū)域，而且可以利用針對特定組蛋白修飾的抗體分析不同組蛋白修飾發(fā)生的位置，全面了解局部染色質的開放狀態(tài)和轉錄活性，是表觀遺傳學和轉錄調控研究的重要技術方法。相較于傳統的染色質免疫沉淀高通量測序(ChIP-seq)技術，最新的CUT&Tag技術具有信噪比高、可重復性好、實驗周期短、細胞投入量低等優(yōu)點，已經在干細胞、免疫和代謝相關研究中體現了絕對的優(yōu)勢。來自浙江大學醫(yī)學院的張子寅等[21]在《CUT&Tag技術在代謝組織細胞的實驗操作》一文中對在代謝組織細胞中進行CUT&Tag實驗的具體操作步驟進行了詳細描述，不僅提供實驗相關試劑的具體配置方法，而且以小鼠原代胰島細胞為例介紹了實驗的具體流程、質控要點和結果展示方法，希望為代謝領域尤其是數量較少的組織細胞樣本的轉錄調控和表觀遺傳學相關研究提供幫助。脂肪組織是發(fā)揮能量儲存與內分泌功能的重要代謝組織。脂肪細胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)與病理生理功能是重要的研究方向。目前通常用脂聯素(Adiponectin)基因啟動的Cre(Adipoq-Cre)工具小鼠研究成熟脂肪細胞的生理功能，但缺乏瘦素(Leptin)基因啟動的Cre(Lep-Cre)工具小鼠以追蹤Leptin陽性脂肪細胞的發(fā)育與穩(wěn)態(tài)。為此，來自陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心血管內科和代謝生物鐘與心血管病中心的曾帆等[22]在《瘦素基因啟動的新型脂肪細胞表達 Cre 工具小鼠的構建》一文中通過CRISPR-Cas9 技術編輯小鼠基因，實現內源基因啟動的Cre表達(Lep-Cre)，從而為深入研究Leptin陽性亞型脂肪細胞的發(fā)育與功能提供新工具。

總之，現代生物醫(yī)學研究技術的迅速發(fā)展對生物醫(yī)學研究的范式產生了深遠的影響，大大加速了代謝性疾病的基礎和臨床研究，為代謝性疾病特別是罕見病的新藥研發(fā)和臨床診療帶來了新的希望。同時，細胞能量代謝也是細胞最基本的生命活動，對機體多種生理功能和疾病的發(fā)生發(fā)展都至關重要。因此，代謝性疾病相關研究的快速發(fā)展和突破也將有力推動其他生物醫(yī)學領域的基礎研究和臨床轉化，為人類生命健康保駕護航。

限于期刊容量，本期(2022年第10期)率先推出本次?？?4篇文章，以饗讀者。其他文章將在《遺傳》第11和12期陸續(xù)刊出，歡迎讀者關注！

[1] Zhang LW, Ruan MH, Liu JL, He CH, Yu JR. Progress on research and development in diabetes mellitus., 2022, 44(10): 824–839.

張麗雯, 阮梅花, 劉加蘭, 賀彩紅, 于建榮. 糖尿病領域研發(fā)態(tài)勢分析. 遺傳, 2022, 44(10): 824–839.

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肖誠, 劉潔穎, 楊春如, 于淼.基因突變相關脂肪萎縮綜合征的研究進展. 遺傳, 2022, 44(10): 913–925.

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葉靜雅, 黃愛潔, 付真真, 龔穎蕓, 楊洪遠, 周紅文.基因復合雜合突變導致先天性全身性脂肪萎縮的分子機制研究. 遺傳, 2022, 44(10): 926–936.

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王姍姍, 趙琬怡, 吳慧瀟, 舒夢, 袁嘉欣, 方麗, 徐潮. 特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥與基因變異研究. 遺傳, 2022, 44(10): 937–949.

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沈艷婷, 凌雁, 陸志強, 李曉牧, 卞華, 顏紅梅, 夏明鋒, 常新霞, 蔣晶晶, 張晶, 高鑫. 一例基因復合雜合突變導致Bardet-Biedl綜合征的診斷和基因檢測分析. 遺傳, 2022, 44(10): 975–982.

[7] Yu JY, Chen T, Wang ZH, Zheng J, Zeng TS. Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of skin hyperpigmentation as the only manifestation with X-linked adrenoleukodystrophy., 2022, 44(10): 983–989.

余佳瑜, 陳婷, 王智華, 鄭涓, 曾天舒. 一例以皮膚色素沉著為唯一臨床表現的 X-連鎖腎上腺腦白質營養(yǎng)不良的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, 44(10): 983–989.

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賈覺睿智, 肖誠, 劉藝文, 李冉, 張化冰, 于淼. 二例基因突變致先天性高胰島素性低血糖癥的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-226.

[9] Jiang WZ, Xu YW, Wang YW, Zhu XC, Gong YY, Zhou HW, Fu ZZ. Diagnosis and genetic analysis of a case with glycogen storage disease type V caused by compound heterozygous mutations in thegene., 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-223.

蔣琬姿, 徐昳文, 王依文, 朱肖誠, 龔穎蕓, 周紅文, 付真真. 一例基因復合雜合突變導致糖原累積癥V型的診斷和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j. yczz.22-223.

[10] Shen M, Gu Y, Ying CJ, Zhang M, Yang T, Chen Y. Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case with fibrocalculous pancreatic diabetes., 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-210.

沈敏, 顧愹, 應長江, 張梅, 楊濤, 陳陽. 一例胰腺纖維鈣化性糖尿病的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-210.

[11] Yang HJ, Li D, Bai HL, Zhang M, Huang J, Yuan XQ. Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of Alstrom syndrome caused by compoud heterozygous mutation of., 2022, doi: 10. 16288/j.yczz.22-217.

楊慧杰, 李德, 白卉泠, 張銘, 黃俊, 袁小青. 一例基因復合雜合突變所致的Alstrom綜合征的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j.yczz. 22-217.

[12] Sun ZL, He JY, Cheng XL, Tan XX, Wu WH. Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of familial aldosteronism type Ⅱ withgene mutation., 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-197.

孫致連, 何俊瑩, 程筱玲, 譚曉霞, 吳偉華. 一例家族性醛固酮增多癥Ⅱ型合并基因突變的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-197.

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宋青青, 張素素, 張振, 孫嘉, 楊銳, 李佶桐, 陳宏. 一例基因突變導致11β-羥化酶缺乏癥的診療和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j.yczz.22-115.

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王思琪, 陳陽, 羅寬宏, 史寧杰, 肖康麗, 崔振海, 曾天舒, 黎慧清. 一例基因缺失所致的Waardenburg綜合征2型合并低促性腺激素性性腺功能減退癥的診斷和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10.16288/j.yczz. 22-161.

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吳丹丹, 李榮, 李曉南, 劉倩琦, 竇莉華. 一例基因復合雜合突變導致顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型的診斷和基因檢測分析. 遺傳, 2022, doi: 10. 16288/j.yczz.22-117.

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曾帆, 王瀾, 萬小勤, 黃榮鳳, 張志輝, 李旻典. 瘦素基因啟動的新型脂肪細胞表達Cre工具小鼠的構建. 遺傳, 2022, 44(10): 950–957.

2022-10-04

周紅文，博士，主任醫(yī)師/教授，研究方向：肥胖及糖脂代謝疾病。E-mail: drhongwenzhou@njmu.edu.cn

孟卓賢，博士，研究員，研究方向：糖尿病的發(fā)病機制和治療。E-mail: zxmeng@zju.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-312