崔雁龍，林 進(jìn)，曲崇正，明康文

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510240；4.廣州市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130)

偏頭痛是臨床中常見的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時多表現(xiàn)為中重度及搏動樣疼痛，部位多為頭部偏側(cè)[1]。本病患病率極高，約為5%～10%，是全球第三大致殘疾病，影響全球約10.2億患者[2]。本病目前病因尚不明確，臨床尚無特效藥物，治療多使用非甾體類抗炎藥、鈣通道阻滯劑等緩解癥狀，但因其耐藥性、不良反應(yīng)等諸多因素限制其使用范圍[3]。中醫(yī)認(rèn)為本病發(fā)作與風(fēng)、火、痰、瘀及氣血虛有關(guān)，針灸治療偏頭痛，注重辨證論治，針對不同病因病機(jī)進(jìn)行辨證選穴，療效較好，具有獨特優(yōu)勢[4]。針灸由于鎮(zhèn)痛效果較好且不良反應(yīng)小，已廣泛應(yīng)用于偏頭痛的治療，是指南所推薦的治療方法[5]。針灸鎮(zhèn)痛持續(xù)時間相對短暫，與傳統(tǒng)針灸相比，穴位埋線可以對穴位產(chǎn)生一種緩慢、柔和、持久、良性的“長效針感效應(yīng)”,具有長時間疏通經(jīng)絡(luò)及長期鎮(zhèn)痛作用[6]。穴位埋線治療偏頭痛雖有一定數(shù)量的文獻(xiàn)記載，但是目前國內(nèi)外尚未對治療偏頭痛進(jìn)行系統(tǒng)的療效評價[7]。本研究對穴位埋線治療偏頭痛的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 研究資料納入標(biāo)準(zhǔn)：穴位埋線治療偏頭痛的隨機(jī)對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)；研究對象符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的偏頭痛患者[8-10]；治療組采用單獨穴位埋線、穴位埋線聯(lián)合其他療法等，對照組為不包括穴位埋線的其他針灸療法及常規(guī)西藥；首要結(jié)局指標(biāo)為有效率、VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀，次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)率。

1.1.2 研究資料排除標(biāo)準(zhǔn)：基線不一致的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅采用其中1篇。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索：通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Pub Med、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫中關(guān)于穴位埋線治療偏頭痛的RCT文獻(xiàn)。檢索時間從建庫以來至2021年9月。采用主題詞加自由詞檢索：中文檢索詞包括埋線、穴位埋線、穴位埋線結(jié)扎、偏頭痛，英文檢索詞包括embedding、thread、acupoint ligation thread embed、thread-embedding acupoint ligation、migraine、hemicrania等麥?zhǔn)现黝}詞表提供的主題詞及其相關(guān)自由詞。

1.2.2 文獻(xiàn)提?。簝晌谎芯咳藛T分別對以上數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，使用Note Express 3.2的去重功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文章標(biāo)題、摘要，初步提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文章后，再閱讀全文進(jìn)行篩選。兩位研究員交叉比對，若有存疑文獻(xiàn)，則由第3人裁定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗：采取I2檢驗、Q檢驗、森林圖三種方式判斷異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%、Q檢驗P<0.1，則提示納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有異質(zhì)；當(dāng)I2<50%、Q檢驗P>0.1，提示選取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小或是無異質(zhì)；森林圖中若納入的文獻(xiàn)均在置信區(qū)間內(nèi)，提示數(shù)據(jù)異質(zhì)性較小，通過逐一排除法進(jìn)行敏感性分析，確認(rèn)異質(zhì)性來源。固定效應(yīng)中，對于分類型變量型，采用Peto法或M-H法計算效應(yīng)量；對于連續(xù)型變量，采用倒方差法合并效應(yīng)量。隨機(jī)效應(yīng)中，則采用D-L法合并效應(yīng)量，結(jié)果均以95%置信區(qū)間表示，Z檢驗中P<0.05提示有統(tǒng)計學(xué)意義。偏倚檢驗：通過Review Manager 5.3軟件繪制漏斗圖來查看數(shù)據(jù)的偏倚情況，若漏斗圖對稱，且納入文獻(xiàn)均在置信區(qū)間之內(nèi)，則不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出184篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)179篇，英文文獻(xiàn)5篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余文獻(xiàn)98篇，剔除綜述、病案報道、作用機(jī)制及不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后剩余21篇，進(jìn)一步閱讀摘要及全文，最后納入符合本次Meta分析標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共14篇[11-24]，均為中文文獻(xiàn)，包含1056例患者，其中治療組573例，對照組483例。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本信息 見表1。試驗組、對照組納入一般資料基本一致，具有可比性。在干預(yù)措施上，治療組有7篇文獻(xiàn)[11-12,15,17,19,23-24]采用單純穴位埋線，兩篇文獻(xiàn)[16,18]選用穴位埋線聯(lián)合電針治療，2篇[20,22]使用穴位埋線聯(lián)合放血治療，1篇[21]使用毫針聯(lián)合穴位埋線，1篇[14]采用穴位埋線聯(lián)合雷火灸，1篇[13]選用穴位埋線聯(lián)合氟桂利嗪。對照組有7篇[13,16,19-20,22-24]選用單純西藥治療，其中5篇使用氟桂利嗪[13,16,19-20,22]，1篇[23]選用尼莫地平，1篇[24]用芬必得；7篇[11-12,14-15,17-18,21]選用針灸相關(guān)療法，其中4篇[11-12,14,21]使用單純毫針，3篇[15,17-18]采用單純電針治療。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 質(zhì)量評價 兩位研究人員分別采用Cochrane風(fēng)險評估工具進(jìn)行風(fēng)險評估。納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對照法，其中采用隨機(jī)數(shù)字表的有3篇[12,15,21]，使用軟件分配患者的有1篇[19]，風(fēng)險評估為低風(fēng)險；采用就診順序的有7篇[14,18,20-24]，風(fēng)險評估為高風(fēng)險；文章中僅有“隨機(jī)”字樣，未描述具體隨機(jī)方式的有4篇[11,13,16-17]，風(fēng)險評估為未知風(fēng)險。所有文獻(xiàn)均未詳細(xì)說明分配隱藏方案及采用非盲法，考慮本次研究納入標(biāo)準(zhǔn)為穴位埋線治療偏頭痛，實驗設(shè)計對患者和研究人員完全無法做到盲法，風(fēng)險評估為高風(fēng)險。選擇性報告結(jié)果上，僅有1篇文獻(xiàn)[12]描述了撤出與退出機(jī)制，風(fēng)險評估為低風(fēng)險，其余文獻(xiàn)未描述，風(fēng)險評估為未知風(fēng)險。具體納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價，見圖2、3。

圖2 Cochrane風(fēng)險評估各項占比圖

2.4 Meta分析總有效率 總有效率完全沒有異質(zhì)性(I2=18%，P=0.26)。為進(jìn)一步評價穴位埋線與不同對照組的療效差異，將納入文獻(xiàn)按照對照組分為西藥組、針刺相關(guān)組兩個亞組，7篇文獻(xiàn)[13,16,19-20,22-24]采用單純西藥，1篇文獻(xiàn)[17]采用針刺相關(guān)療法，兩組間完全沒有異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)。選擇固定效應(yīng)M-H法合并效應(yīng)量；針刺相關(guān)組異質(zhì)性較小(I2=45%，P=0.09)，選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，穴位埋線治療偏頭痛總有效率高于西藥組[RR=1.21，95%CI(1.13,1.30),P<0.05]；穴位埋線治療偏頭痛總有效率優(yōu)于其他針灸療法組[RR=1.24，95%CI(1.14,1.35),P<0.05]。見圖4。

圖3 Cochrane風(fēng)險評估示意圖

圖4 兩組總有效率比較森林圖

2.5 Meta分析VAS疼痛評分 本次研究共3篇[13]文獻(xiàn)使用了VAS評分，完全沒有異質(zhì)性(I2=18%，P=0.30)，選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，穴位埋線治療偏頭痛在改善VAS評分方面優(yōu)于西藥組及其他組針灸療法組[MD=1.61，95%CI(1.28,1.94),P<0.05]。見圖5。

圖5 兩組VAS評分比較森林圖

2.6 Meta分析頭痛發(fā)作次數(shù) 對包含頭痛發(fā)作次數(shù)的3篇文獻(xiàn)[12,14,20]進(jìn)行分析，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=97%，P<0.01)，經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，1篇[14]文獻(xiàn)對本次研究影響較大，剔除后完全無異質(zhì)(I2=0%，P=0.57)，繼續(xù)選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量，結(jié)果提示穴位埋線在減輕頭痛發(fā)作次數(shù)方面優(yōu)于對照組[MD=0.65，95%CI(0.19,1.11),P<0.05]。見圖6。

圖6 兩組頭痛發(fā)作次數(shù)比較森林圖

2.7 Meta分析頭痛程度 對包含頭痛程度的3篇文獻(xiàn)[12,14,20]進(jìn)行分析，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=96%，P<0.01)。經(jīng)敏感性研究發(fā)現(xiàn)，存在1篇[14]文獻(xiàn)對本次研究影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)完全無異質(zhì)(I2=0%，P=0.74)，繼續(xù)選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果提示，穴位埋線在減輕頭痛程度的效果優(yōu)于非穴位埋線組[MD=0.49，95%CI(0.02,0.95),P<0.05]。見圖7。

圖7 兩組頭痛程度比較森林圖

2.8 Meta分析頭痛持續(xù)時間 對包含持續(xù)時間的3篇文獻(xiàn)[12,14,20]進(jìn)行分析，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=81%，P<0.01)。經(jīng)敏感性研究發(fā)現(xiàn)，存在1篇[14]文獻(xiàn)對本次研究影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)完全無異質(zhì)(I2=0%，P=0.67)，繼續(xù)選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果提示,穴位埋線相比對照組能減少頭痛持續(xù)時間[MD=0.79，95%CI(0.31,1.27),P<0.05]。見圖8。

圖8 兩組頭痛持續(xù)時間比較森林圖

2.9 Meta分析伴隨癥狀 對包含伴隨癥狀的3篇文獻(xiàn)[12,14,20]進(jìn)行分析，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=98%，P<0.01)。經(jīng)敏感性研究發(fā)現(xiàn)，存在1篇[14]文獻(xiàn)對本次研究影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)完全無異質(zhì)(I2=0%，P=0.83)，繼續(xù)選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，穴位埋線在減輕偏頭痛伴隨癥狀上優(yōu)于對照組[MD=0.45，95%CI(0.18,0.71),P<0.05]。見圖9。

圖9 兩組伴隨癥狀比較森林圖

2.10 Meta分析不良反應(yīng)發(fā)生率 僅有1篇文獻(xiàn)[13]報道了不良反應(yīng)，觀察組采用穴位埋線聯(lián)合氟桂利嗪，有1例患者出現(xiàn)埋線局部紅腫,1例患者出現(xiàn)暈針,1例患者出現(xiàn)乏力。對照組口服氟桂利嗪，有1例患者出現(xiàn)頭暈,2例患者出現(xiàn)乏力。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖10。

圖10 兩組不良反應(yīng)比較森林圖

2.11 總有效率發(fā)表偏倚分析 應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行總有效率偏倚檢驗，漏斗圖大致對稱，所含文獻(xiàn)大致在置信區(qū)間內(nèi)，提示本次納入研究的文獻(xiàn)總有效率不存在發(fā)表偏倚。見圖11。

圖11 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

偏頭痛在中醫(yī)上屬“頭痛”“腦風(fēng)”“頭風(fēng)”等范疇。偏頭痛在中醫(yī)文獻(xiàn)中首見于《針灸甲乙經(jīng)》：“目眩無所見，偏頭痛，引外眥而急，頷厭主之”說明古人很早通過針灸相關(guān)穴位治療偏頭痛。本病病位在腦，與肝、脾、腎相關(guān)，偏頭痛的病因不外乎外感、內(nèi)傷兩方面[25]。頭為諸陽之會，臟腑氣血皆上注于腦。風(fēng)乃六淫之首，百病之長，易襲陽位，正如《內(nèi)經(jīng)》所云：“傷于風(fēng)者，上先受之”。若外感六淫，上犯于腦，氣血運(yùn)行不暢，脈絡(luò)痹阻，不通則痛。內(nèi)傷頭痛多與情志不暢，飲食不節(jié)等有關(guān)。情志不暢則肝氣郁結(jié)，郁而化火，上擾清竅，導(dǎo)致頭痛。飲食不節(jié)損傷脾胃，氣血生化不足，氣血虧虛，以致不榮則痛?！稘?jì)生方·頭痛論治》曰:“凡頭痛者,氣血俱虛?！贝送猓I精不足，腦髓失充亦可導(dǎo)致頭痛。針灸治療偏頭痛，注重補(bǔ)虛瀉實，治病求本，由于偏頭痛臨床表現(xiàn)多為頭部偏側(cè)疼痛，故與少陽經(jīng)脈密切相關(guān)?！独鋸]醫(yī)話·頭痛》云：“頭痛屬少陽者，上至兩角，痛在頭角，以少陽經(jīng)行身之側(cè)?！惫梳樉闹委煴静《噙x取少陽經(jīng)穴位，可以起到平肝潛陽、息風(fēng)通絡(luò)、調(diào)和氣血的作用。足少陽膽經(jīng)的風(fēng)池穴是治療本病的特效穴，臨床應(yīng)用廣泛，本次納入研究的14篇RCT文獻(xiàn)中有13篇文獻(xiàn)[11-16,18-24]選取了風(fēng)池穴，1篇文獻(xiàn)[17]選取了手少陽三焦經(jīng)的三陽絡(luò)穴?！夺樉拇蟪伞吩?“頭風(fēng)頭痛灸風(fēng)池”，風(fēng)池穴作為少陽經(jīng)腧穴，針刺該穴可疏通局部氣血，調(diào)節(jié)臟腑陰陽，達(dá)到“通則不痛”的效果。穴位埋線是中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，其理論源于《靈樞·終始》:“久病者邪氣入深，刺此病者，深內(nèi)而久留之”臨床上多用于治療各種慢性疾病。而偏頭痛病程持久，故穴位埋線治療本病有一定理論支撐。與傳統(tǒng)針刺相比，穴位埋線可以長久的激發(fā)經(jīng)氣，更好的疏通局部氣血，調(diào)和臟腑陰陽，達(dá)到較好的治療效果。

偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛類型，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為無先兆偏頭痛、有先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、腦干先兆性偏頭痛、偏癱性偏頭痛、視網(wǎng)膜性偏頭痛。本病的基本病因為神經(jīng)細(xì)胞興奮性紊亂、遺傳因素、內(nèi)分泌和代謝因素，其誘因包括壓力或應(yīng)激、體力活動、飲食、喚醒-睡眠模式的變化、環(huán)境變化等。偏頭痛的臨床表現(xiàn)以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主，頭痛多為偏側(cè)，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日?；顒泳杉又仡^痛，安靜環(huán)境、休息可緩解頭痛；本病發(fā)作可分四個階段，即前驅(qū)期、先兆期、頭痛期、恢復(fù)期。偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，多起病于兒童和青春期，中青年期達(dá)發(fā)病高峰，女性多見，約60%的患者有家族史。有研究指出，偏頭痛的女性患者在月經(jīng)期容易發(fā)作，絕經(jīng)后或妊娠期發(fā)作減少，說明本病與代謝因素、內(nèi)分泌具有相關(guān)性，P物質(zhì)、去甲腎上腺素、5-羥色胺、花生四烯酸等異常是偏頭痛的誘發(fā)因素。西醫(yī)對偏頭痛的發(fā)病機(jī)制研究尚未完全闡明，目前認(rèn)為多以三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的異常激活有關(guān)，該學(xué)說認(rèn)為，三叉神經(jīng)末梢受到異常激活后,使得血管活性肽物質(zhì)過度釋放,腦血管過度擴(kuò)張,肥大細(xì)胞組胺過度釋放,引起腦部相關(guān)組織產(chǎn)生炎癥,出現(xiàn)頭痛癥狀[26]。降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)是一種具有擴(kuò)張血管及引起疼痛作用的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)[27]。CGRP可以通過擴(kuò)張腦血管，激活肥大細(xì)胞釋放組胺，放大三叉神經(jīng)痛覺信號等作用參與到偏頭痛發(fā)病過程中[28]。因此，抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)上CGRP釋放和CGRP受體的活性是治療本病的關(guān)鍵[29]。目前，偏頭痛尚無特效藥可以根治，對于偏頭痛治療，旨在減輕頭痛癥狀，減少發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間等，藥物主要包括非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯劑等，但是這些藥物只能緩解部分癥狀，且因不良反應(yīng)等因素導(dǎo)致患者依從性差[30]。針灸治療偏頭痛療效較好[31]，被世界衛(wèi)生組織列為針灸治療的國際優(yōu)勢病種之一[32]。相關(guān)研究表明，針灸可以降低偏頭痛患者血漿中CGRP表達(dá)，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞釋放組胺，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而起到鎮(zhèn)痛作用[33-35]。另外，與針刺其他經(jīng)脈穴位相比，針灸少陽經(jīng)穴位可以更大幅度下調(diào)CGRP表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的異常激活，減輕偏頭痛程度[36-38]。穴位埋線療法，作為針刺相關(guān)延伸療法之一，是將可吸收線埋入穴位進(jìn)行長時間刺激，其優(yōu)勢在于一次穴位埋線比普通針刺達(dá)到更長時間的刺激效果，減少治療次數(shù)，增加患者依從性[39-40]。穴位埋線不僅比針刺作用時間更加持久，還因為其埋入線體在人體內(nèi)分解過程中產(chǎn)生的線體效應(yīng)使得兩者效果疊加，更好地發(fā)揮作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)抗炎-促炎平衡等作用[41-42]。因此，無論從中醫(yī)理論還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度上，穴位埋線治療偏頭痛都有一定的理論支持，但目前對于穴位埋線療法治療偏頭痛的文獻(xiàn)仍然相對較少，其作用機(jī)制仍未明確，對比其他療法的文獻(xiàn)也較少，這可能是關(guān)于偏頭痛值得研究的方向之一。

本研究共納入了14篇RCT文獻(xiàn)，從總有效率、VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀等方面進(jìn)行分析。研究結(jié)果表明，在治療偏頭痛方面，對比單純西藥、針刺相關(guān)療法時，穴位埋線組總有效率高于非穴位埋線組。在其他療效評定上，VAS評分、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、持續(xù)時間、伴隨癥狀方面穴位埋線組均優(yōu)于非穴位埋線組?？紤]多個結(jié)局指標(biāo)均提示1篇文獻(xiàn)[14]異質(zhì)性較強(qiáng)，差異性可能是來源于該文獻(xiàn)選用的干預(yù)措施，亦不排除是納入文獻(xiàn)量太少?？傮w來說，穴位埋線治療偏頭痛療效優(yōu)于非穴位埋線。

本次研究的文獻(xiàn)存在一定的不足之處：納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量一般；存在部分文獻(xiàn)未有表明隨機(jī)分配方案；所有文獻(xiàn)均使用非盲法，存在受試者、分配者以及試驗結(jié)局評定者三方對于試驗造成主觀影響可能；大多數(shù)文獻(xiàn)未有描述撤出與退出，存在選擇性報告結(jié)果的可能；文獻(xiàn)可能缺乏更細(xì)致的觀察指標(biāo)，比如治療后的復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)等。

綜上所述，穴位埋線可以作為一種療效相對確切的偏頭痛治療手段，但所得出的結(jié)果仍需要高質(zhì)量的試驗來驗證，以進(jìn)一步得到更加確切的臨床療效證據(jù)。