胡田田， 陶艷玲

惡性血液病患者化療后常伴有粒細胞缺乏，極易發(fā)生各種感染，而近年來，革蘭陽性球菌已成為社區(qū)、醫(yī)院獲得性感染的重要致病菌。粒細胞缺乏患者合并革蘭陽性球菌感染往往起病急、病情危重，臨床治療難度大。達托霉素是一種新型環(huán)脂肽類抗生素，主要針對革蘭陽性球菌，尤其是耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）等，臨床適應證為復雜皮膚及軟組織感染、金黃色葡萄球菌血癥、以及伴發(fā)的右側感染性心內膜炎。本研究回顧1例白血病化療患兒合并緩癥鏈球菌血癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，應用達托霉素治療的過程及效果，并進行相關文獻復習。

1 病例資料

患兒男，6歲，確診為“急性髓系白血?。ˋML1-ETO陽性）”，本次入院給予“磷酸氟達拉濱、鹽酸阿糖胞苷”化療，化療后出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，粒細胞缺乏狀態(tài)持續(xù)達22 d，粒細胞缺乏期間患兒出現(xiàn)發(fā)熱，立即給予亞胺培南-西司他丁聯(lián)合卡泊芬凈抗感染，同時抽取血培養(yǎng)。實驗室檢查示血C反應蛋白 94 mg/L，降鈣素原1.94 μg/L， 第2天血培養(yǎng)回示為革蘭陽性球菌，遂聯(lián)合萬古霉素抗感染。第5天血培養(yǎng)回示緩癥鏈球菌陽性，對萬古霉素、利奈唑胺、氯霉素、克林霉素、左氧氟沙星敏感，對頭孢噻肟、頭孢曲松、紅霉素、頭孢吡肟、青霉素耐藥，對氨芐西林中介。第6天患兒出現(xiàn)頭痛、嘔吐，腦脊液檢查回示潘氏試驗陽性，白細胞4×106/L，蛋白0.97 g/L，葡萄糖3.4 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)示緩癥鏈球菌陽性，藥敏結果同前。據(jù)此，化膿性腦膜炎診斷明確，繼續(xù)給予萬古霉素抗感染治療。第14天仍發(fā)熱，復查腦脊液示白細胞8×109/L，腦脊液蛋白1.31 g/L，葡萄糖2.3 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)示緩癥鏈球菌仍陽性，萬古霉素調整為利奈唑胺繼續(xù)抗感染治療。第18天骨髓抑制開始恢復，但患兒仍發(fā)熱。第24天復查腦脊液示潘氏試驗陽性，白細胞12×109/L，多個核細胞占比0.4，腦脊液蛋白1.44 g/L，葡萄糖1.8 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)及藥敏試驗同前。第30天復查腦脊液示白細胞145×109/L，多個核細胞占比0.1，腦脊液蛋白0.87 g/L，葡萄糖1.9 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)及藥敏試驗同前。

患兒于粒細胞缺乏期間發(fā)生緩癥鏈球菌血癥并化膿性腦膜炎，已先后給予萬古霉素、利奈唑胺抗感染治療30 d，且骨髓抑制已恢復，復查血培養(yǎng)轉陰性，但患兒仍反復發(fā)熱，腦脊液檢查提示白細胞計數(shù)、蛋白進行性增高，葡萄糖降低，培養(yǎng)回示緩癥鏈球菌持續(xù)陽性，且病程中行超聲心動圖檢查無異常，排除感染性心內膜炎，2次顱腦MRI檢查均無異常，排除腦炎并發(fā)癥，考慮感染未控制。征得家長同意后抗生素更換為注射用達托霉素，用量為每天9 mg/kg。用藥2 d后熱峰逐漸降低、發(fā)熱頻次減少，5 d后體溫恢復正常。第9天復查腦脊液示白細胞26×109/L，蛋白0.5 g/L，葡萄糖2.4 mmol/L，培養(yǎng)轉陰。第14天復查腦脊液示白細胞2×109/L，蛋白及葡萄糖正常，培養(yǎng)持續(xù)陰性。治療14 d后停藥，使用過程中未發(fā)現(xiàn)不良反應，未監(jiān)測到肌酸磷酸激酶、腎功能方面的異常。隨訪至今未再出現(xiàn)腦炎癥狀，期間復查腦脊液持續(xù)陰性。

2 討論

緩癥鏈球菌為革蘭陽性球菌，屬于草綠色鏈球菌的一種，是口咽部正常定植菌。在機體免疫功能低下時成為條件致病菌，可侵入機體引起敗血癥、亞急性心內膜炎、肺炎、腦膜炎等，嚴重者可引起鏈球菌中毒性休克綜合征。惡性血液病患者細菌感染發(fā)生率高，其中血流感染是常見且嚴重的并發(fā)癥，死亡率高[1]。有研究顯示，革蘭陽性球菌引起的菌血癥所占比例逐漸上升，其中草綠色鏈球菌為主要病原菌，而緩癥鏈球菌是草綠色鏈球菌中主要的致病菌種[2-4]，往往起病急，病情危重。白血病及腫瘤患者感染緩癥鏈球菌的高危因素有粒細胞缺乏[3-4]、白血病未緩解狀態(tài)[3]、抗生素暴露[3]、應用抑酸劑[5]、化療導致黏膜損傷、留置外周中心靜脈導管（PICC）等，而本例患兒粒細胞缺乏時間長，有留置PICC及發(fā)病前應用“抑酸劑、廣譜抗生素（頭孢哌酮-舒巴坦）、甲氧嘧啶-磺胺甲唑”病史，具有發(fā)病的高危因素。

以往緩癥鏈球菌多對青霉素敏感，但近年來該菌耐藥性增加，對青霉素敏感率下降，本例患兒藥敏結果顯示對青霉素耐藥，對萬古霉素、利奈唑胺、氯霉素等敏感，故先后選用萬古霉素、利奈唑胺，雖然血培養(yǎng)很快轉陰，但仍持續(xù)發(fā)熱、腦脊液檢查異常，抗感染效果并不理想。而氯霉素因不良反應大限制了其使用，此時，達托霉素作為一種新型抗革蘭陽性球菌藥物成為挽救性治療的選擇。

達托霉素是從玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中提取的環(huán)脂肽類抗生素，對革蘭陽性菌，特別是MRSA、VRE和肺炎鏈球菌均有強大的殺菌作用[6-7]，主要推薦用于復雜皮膚及軟組織感染、血流感染、心臟感染，臨床也有用于骨關節(jié)感染、骨髓炎及尿路感染的報道，且被證實有效[8-11]。而達托霉素由于分子量大，蛋白質結合程度高（＞90%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性低，故其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的有效性及安全性尚未建立。但隨著多重耐藥菌發(fā)生率增高，特別是MRSA、VRE等，傳統(tǒng)抗感染治療方案如萬古霉素、利奈唑胺等有可能失敗，此時達托霉素作為挽救性方案，國內外均有用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的嘗試，且部分取得成功。楊光等[12]用達托霉素治療11例革蘭陽性球菌感染患者，其中包括4例顱內感染；Taglietti等[13]治療1例由社區(qū)獲得性MRSA感染導致的多發(fā)膿腫（累及皮膚、軟組織、肌肉及腦部）患者，在給予利奈唑胺和氧氟沙星治療失敗后，給予常規(guī)劑量達托霉素（每天6 mg/kg）治療后患者康復出院；Le等[14]靜脈應用達托霉素聯(lián)合利奈唑胺或慶大霉素成功治療3例VRE腦膜炎；Booktaver 等[15]也報道了1例VRE腦膜炎患者，在先后應用頭孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦和萬古霉素治療失敗后，使用達托霉素（每天9 mg/kg）治療，成功治愈。Vivas等[16]通過動物模型證明在炎癥情況下，標準劑量達托霉素，特別是高劑量達托霉素（每天≥9 mg/kg）可能是治療青霉素和頭孢菌素耐藥肺炎鏈球菌感染腦膜炎的有效選擇。

有研究顯示，在明確存在細菌感染的腦膜炎患者中，應用達托霉素（每天9 mg/kg），其腦脊液滲透率可達5%，高于之前的報道[15,17-18]，而對于沒有炎癥的腦膜，滲透率降低到血清的2%左 右[19]；此外，細菌性腦炎時腦脊液蛋白含量往往增高，也可能增加達托霉素的藥物濃度[20]；故用高于標準劑量的達托霉素（每天＞6 mg/kg），有可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療有效。

本文報道的1例急性白血病患兒，在化療后粒細胞缺乏期合并了緩癥鏈球菌血癥及腦膜炎，先后給予萬古霉素、利奈唑胺治療失敗后，更換為達托霉素（每天9 mg/kg）后治愈。但達托霉素用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療的臨床經(jīng)驗仍較少，均為個案報道，且多作為挽救性方案用于多重耐藥金黃色葡萄球菌及腸球菌腦膜炎的治療，其有效性及安全性有待進一步研究，應用時仍需謹慎。