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細菌性陰道病菌群結構變化的研究進展

2022-12-12 19:46張姁婷
中國感染與化療雜志 2022年2期
關鍵詞:乳酸桿菌加德納細菌性

張姁婷 , 劉 毅, 高 晶

女性泌尿生殖道是一個較復雜的微生態(tài)體系。在環(huán)境、機體免疫等多種因素影響下,陰道內的微生態(tài)平衡很容易被打破,從而導致陰道內菌群失調,引起細菌性陰道病、滴蟲陰道炎、需氧菌性陰道炎等多種生殖道疾病。細菌性陰道病是育齡女性最常見的生殖道感染性疾病,可致不孕、早產、盆腔炎等并發(fā)癥,還會增加女性患AIDS等性傳播疾病的概率[1]。正常女性陰道菌群結構以乳酸桿菌為主,而細菌性陰道病的菌群結構會發(fā)生顯著變化,加德納菌屬等致病菌在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起至關重要的作用。深入認識細菌性陰道病主要菌群分布及其臨床特征,對疾病的預防、治療及預后具有積極意義。

1 陰道微生物群和細菌性陰道病

1.1 陰道微生物群

陰道微生物群與其他部位微生物群有所不同,健康人的陰道微生物群的多樣性越低,越有利于保持陰道健康狀態(tài)[2]。患細菌性陰道病時,陰道微生物群的豐富度和多樣性會增加,在同一女性個體中,由于解剖結構的異質性和復雜性,其下生殖道不同解剖部位所定植的微生物群也有明顯差異[3]。正常女性陰道菌群會隨著生長發(fā)育不斷改變,在月經(jīng)周期不同階段,微生物種類也會有一定差異[4]。通過基因測序分析女性陰道微生物種類,發(fā)現(xiàn)至少有250種微生物定植,如乳酸桿菌、真菌、陰道加德納菌、支原體和原蟲等[5]。正常陰道菌群含有厭氧菌和需氧菌,乳酸桿菌是正常人陰道菌群中的優(yōu)勢菌種(>95%),通過產生乳酸、過氧化氫等來維持陰道的酸性環(huán)境,抑制其他致病菌生長,維護正常的陰道微環(huán)境。

1.2 細菌性陰道病

細菌性陰道病多發(fā)生于15~44歲女性,其陰道內原有的優(yōu)勢乳酸桿菌被陰道加德納菌、陰道阿托波菌等兼性厭氧菌或厭氧菌所取代[6],陰道內正常菌群失衡,繼發(fā)混合感染。女性體內雌激素水平升高,大量糖原沉積在陰道壁,乳酸桿菌陰道內定植使陰道為酸性環(huán)境;隨著年齡增長,體內雌激素水平下降,乳酸桿菌數(shù)量減少,陰道pH環(huán)境變成中性,因此育齡期女性更容易患細菌性陰道病[7]。細菌性陰道病患者可因病原體上行感染導致很多并發(fā)癥,如慢性宮頸炎、盆腔炎、子宮內膜炎,甚至引發(fā)不孕、不育等[8]。

2 細菌性陰道病特征

細菌性陰道病的典型臨床特征是患者陰道出現(xiàn)惡臭、水樣、灰色的分泌物。雖然細菌性陰道病是陰道炎的一種,但并無炎癥的病理特征,因此不能被稱為“陰道炎”。由于細菌性陰道病不是炎癥過程,當出現(xiàn)紅斑、裂隙或出血則提示混合感染或存在其他病因[9]。正常陰道pH值為4.0~4.5,當患細菌性陰道病時pH值會升高到4.5~7.0[10],呈弱酸性偏中性。

3 細菌性陰道病主要菌群及其豐度變化

3.1 乳酸桿菌

乳酸桿菌是正常陰道菌群的代表性微生物,其特征為革蘭染色陽性、微需氧、耐酸、非產芽孢,并能夠產生乳酸[11]。健康女性陰道菌群特征為單一種類乳酸桿菌主導陰道菌群,其含量可達陰道細菌總量的90%以上,可以是卷曲乳桿菌、惰性乳桿菌、格氏乳桿菌和詹氏乳桿菌中的一 種[12],這與其他物種(包括非人類靈長類動物)陰道菌群結構有所不同,其通過維持陰道弱酸性環(huán)境、提供生物屏障、發(fā)揮免疫作用等多種機制,抑制致病菌增殖,并防止外源性病原微生物感染。乳酸桿菌的一個主要特征是在厭氧條件下可以代謝糖原衍生產物產生乳酸,這也是乳酸桿菌成為大多數(shù)健康育齡婦女陰道中最豐富菌種的主要原因之一[13]。健康女性陰道中主要乳酸桿菌的相對豐度還決定了細菌群落(CST)的類型。CST有5種類型,為CSTⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型[14],每種類型的優(yōu)勢菌均不同,如CSTⅠ型的主要菌群是卷曲乳桿菌,CSTⅤ型則是詹氏乳桿菌等,通過薈萃分析可以觀察到CSTⅠ、Ⅲ型在孕婦中的發(fā)病率均達到30%以上,是最常見的細菌群落類型。患細菌性陰道病時,陰道內乳酸桿菌含量減少,其他致病菌代替其優(yōu)勢地位,從而破壞陰道的菌群平衡。

3.2 陰道加德納菌

陰道加德納菌于1953年首次被發(fā)現(xiàn)。加德納菌屬于雙歧桿菌科,無運動,無芽孢形成。陰道加德納菌能夠取代陰道上皮細胞的保護性乳酸桿菌,這可能與其具有促進生物膜形成的能力有 關[15]。因其能在大部分細菌性陰道病的病例中被發(fā)現(xiàn),最初被認為是細菌性陰道病的主要病原 體[16]。陰道加德納菌與其他女性泌尿生殖道感染高度相關,人類子宮內膜、胎盤、羊膜內和圍產期感染中均能分離到該菌株[17]。研究表明,陰道加德納菌對提示細菌性陰道病有高靈敏度,但特異度較低,正常女性也可以檢出該菌[18]。

3.3 陰道阿托波菌

陰道阿托波菌最初分離自1名健康婦女陰道,其為形態(tài)細長的革蘭陽性球菌,無運動,無芽孢形成,生長緩慢。使用PCR技術能從96%患者中檢測出陰道阿托波菌,同時也有研究顯示在非細菌性陰道病女性樣本中也能檢測到該菌。盡管該菌可在正常陰道菌群中被檢測到,但在細菌性陰道病患者中更常見。在細菌性陰道病陽性樣本中可以檢測到較高水平的陰道阿托波菌,定量檢測該菌是診斷細菌性陰道病很好的預測指標[19]。 肖艷等[20]的研究發(fā)現(xiàn),使用陰道阿托波菌聯(lián)合陰道加德納菌、纖毛菌屬、巨球菌屬、動彎桿菌屬檢測來診斷細菌性陰道病,診斷靈敏度達96.6%,特異度為91.3%。該研究結果證實陰道阿托波菌與其他細菌的聯(lián)合檢測對細菌性陰道病的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

3.4 普氏菌屬

普氏菌屬也是專性厭氧菌,為革蘭染色陰性的多形性桿菌,有莢膜,無動力,無芽孢。該菌屬分為產黑色素類與不產色素類,以產黑色素普氏菌為主要代表菌株。并有研究表明,該菌屬也作為Nugent評分中的類桿菌形態(tài),但是類桿菌屬的種類卻并不多見[21]。李豐悅等[19]的研究發(fā)現(xiàn),細菌性陰道病患者中,陰道優(yōu)勢菌群并非以常見的陰道加德納菌為主,而是以普氏菌屬細菌為主 。隨著對人類微生物群的進一步了解,人們越來越認識到普氏菌屬的多樣性和重要性。最近對單卵和雙卵雙胞胎的研究表明,普氏菌屬是陰道微生物群中最多的細菌群,其豐度對宿主狀態(tài)(如體重指數(shù)和激素環(huán)境等)有很大影響[21]。

3.5 具核梭桿菌

具核梭桿菌屬革蘭陰性厭氧菌,是引起關注的一種新病原體。作為挑剔的厭氧菌,具核梭桿菌培養(yǎng)一直很困難。在醫(yī)院實驗室的常規(guī)培養(yǎng)中,具核梭桿菌經(jīng)常被漏檢[22]。具核梭桿菌主要分布于口腔,在女性陰道病患者中也有檢出。雖然陰道來源的具核梭桿菌與細菌性陰道病及生殖健康之間的關系文獻報道極少,但導致牙周感染的具核梭桿菌經(jīng)血行擴散至子宮可引起宮內感染,其菌體表面的黏附素FadA在具核梭桿菌侵襲胎盤的過程中發(fā)揮重要作用。

3.6 斯尼斯氏菌屬

斯尼斯氏菌屬是一種長的革蘭陰性的非移動桿狀細菌,可呈現(xiàn)球狀突起。這些細菌最初被命名為纖毛菌屬,但根據(jù)表型和系統(tǒng)發(fā)育證據(jù),于2012年被重新歸類為斯尼斯氏菌屬。有研究報道,斯尼斯氏菌屬在患細菌性陰道病和未患細菌性陰道病女性中的患病率相似(分別為73%和74%),該患病率與性行為增加密切相關,這一發(fā)現(xiàn)在其他與細菌性陰道病相關細菌中沒有觀察到[21]。由于斯尼斯氏菌屬陰道病的患病率隨性行為增加而增加,而與細菌性陰道病的發(fā)病率無關,因此,該菌屬僅在流行病學上與細菌性陰道病有關,并沒有參與細菌性陰道病的發(fā)生和發(fā)展過程中。

3.7 巨球菌屬

在既往研究中,研究人員采用細胞培養(yǎng)的方法從1名法國婦女陰道中成功分離出陰道巨球菌,按照分類基因組學的概念分離、鑒定了該菌株[23]。巨球菌屬為嚴格厭氧的革蘭陰性球菌,另一項研究證實,該菌可誘導樹突狀細胞成熟并增加促炎細胞因子水平。該研究還提出一種樹突狀細胞依賴機制,通過這種機制,陰道微生物失調可以導致生殖器炎癥,從而增加獲得性傳播感染和不良妊娠結局的易感性。因此,治療或干預巨球菌屬定植可以減少生殖器炎癥,降低相關疾病的患病率[24]。

3.8 戴阿利斯特菌屬和消化鏈球菌

細菌性陰道病的臨床特征之一是有腥臭氣味分泌物。這種氣味與幾種生物胺的增加有關,這些生物胺可能是疾病的重要生物標志物。在陰道內,生物胺的產生與各種陰道微生物群有關,但它們合成生物胺的能力尚不清楚。使用生物信息學方法,可篩選出相對較少的被預測可產生生物胺的陰道微生物群。其中戴阿利斯特菌屬和消化鏈球菌在CST Ⅳ型中更豐富,而CST Ⅳ型中缺乏乳酸桿菌。此外,還發(fā)現(xiàn)CST Ⅳ型的腐胺、尸胺和酪胺顯著高于CST Ⅰ、Ⅲ型。從而得出,生物胺是由少數(shù)陰道微生物群產生的,并可能對細菌性陰道病相關的細菌生長非常重要[25]。

4 國內外研究現(xiàn)狀及存在的問題

4.1 細菌性陰道病發(fā)病因素

細菌性陰道病的發(fā)生與多種因素密切相關。一些研究發(fā)現(xiàn),偏遠地區(qū)、未接受過高等教育的女性患病率較高[26];發(fā)病率與生活習慣密切相關,影響因素包括頻繁更換性伴侶、經(jīng)期內經(jīng)常沖洗外陰、性生活次數(shù)頻繁、經(jīng)常流產、吸煙史等;發(fā)病率具有地域和種族差異,在非洲黑人女性中發(fā)病率較高[27]。此外,使用抗菌藥物治療疾病時,體內惰性乳桿菌含量增多,以惰性乳桿菌為優(yōu)勢菌群的陰道環(huán)境非常不穩(wěn)定,菌群結構發(fā)生變化,導致細菌性陰道病復發(fā)[2]。

4.2 細菌性陰道病診斷

4.2.1 常規(guī)檢測方法 為了提高細菌性陰道病的檢出率,BV Blue 法、Nugent 評分法、Amsel法、pH檢測法、胺試驗檢測等在臨床檢驗中廣泛應用。Amsel標準法要求,在4項臨床特征中至少3項陽性即可診斷細菌性陰道病,包括①發(fā)現(xiàn)線索細胞;②胺試驗陽性;③陰道分泌物pH>4.5;④陰道中有均質稀薄分泌物;其中①為必備要求[28]。該方法操作簡單,成本不高,但容易被多種因素影響,準確度低,靈敏度也不高,需要對患者標本多次檢測來保證結果的準確性。

相比Amsel標準法,以Nugent評分標準來診斷細菌性陰道病則更加完善。Nugent評分是將患者陰道分泌物涂片作染色鏡檢,對鏡下的細胞形態(tài)進行觀察評分[29],其操作簡便、重復性高、價格經(jīng)濟,但該方法不能確診中間態(tài)標本。

以上兩種方法已經(jīng)廣泛應用近三十年,其中Nugent評分標準被認為是細菌性陰道病診斷的“金標準”,但這些方法仍有局限性,其診斷結果容易受檢測者操作技術的影響。

2002年,國際上開始使用Ison-Hay分類標準,這是一種基于革蘭染色陰道涂片的診斷方法,該方法允許根據(jù)與加德納菌屬相比的乳酸桿菌形態(tài)類型數(shù)量來簡化陰道微生物區(qū)系的分級和表征。根據(jù)Ison-Hay標準, Nugent評分中4~6分區(qū)間的陰道微生物區(qū)系被劃分為Ⅱ級,其最初被認為是正常陰道菌群與細菌性陰道病之間的過渡階段,這對于細菌性陰道病的診斷也是一個新挑戰(zhàn)[30]。

還有一種方法是BV Blue 法。它是一種快速檢測方法,優(yōu)勢是反應速度快,檢測時間短,適用于大樣本篩查,但其顯色反應的特異度不夠理想,試劑盒價格也較高[31]。

4.2.2 宏基因組二代測序(mNGS)技術 mNGS技術可對特定標本中所有核酸序列進行測序,通過該方法能夠檢測到傳統(tǒng)方法無法檢測到的病原體,具有快速、覆蓋廣、無偏倚性等優(yōu)點。與傳統(tǒng)方法相比,mNGS能檢測出新發(fā)的未知病原體、罕見病原體和混合感染病原體等。所以,使用mNGS技術來檢測陰道微生態(tài)菌群結構變化顯得尤為重要。傳統(tǒng)的巴氏涂片鏡檢或者革蘭染色鏡檢無法區(qū)分乳酸桿菌菌種或鑒定混合菌中的細菌,但是利用mNGS技術分析菌群結構,能確定陰道菌群的多樣性,對微生物的鑒定覆蓋率達到99%[32]。雖然mNGS彌補了傳統(tǒng)病原學檢測方法的不足,在感染性疾病的診斷中有一定的臨床應用價值,但是該技術的成本較高,檢測時間較長,目前多數(shù)實驗室還不能將其作為常規(guī)的檢測技術應用于臨床。此外,mNGS技術受限于本身數(shù)據(jù)庫或者其他生物信息方面的設置,針對測序過程和測序結果的質量控制仍然需要完善;其標本前處理操作復雜、費時,容易出現(xiàn)操作失誤和樣本污染影響檢測結果[33];對于mNGS檢測結果的解讀,特別是檢測結果在臨床診斷方面的應用,仍然需要大數(shù)據(jù)結果和基礎理論研究的支持。未來mNGS技術會越來越成熟,成本也會降低,有望成為感染性疾病病原學診斷的常規(guī)檢測技術。

總的來說,用來診斷細菌性陰道病的檢測方法和標準有很多,各有優(yōu)缺點,不準確的診斷結果可能會導致誤診和治療延誤,給女性患者帶來嚴重的后果。細菌性陰道病有著菌群多樣性的特征,所以需要使用組合形式的診斷方法,兼顧準確性高、特異性高、靈敏度高、成本低等要求,這對于現(xiàn)階段的檢測技術來說還是很大的一個挑戰(zhàn)。

4.2.3 核酸檢測技術 核酸檢測技術主要包括核酸雜交、聚合酶鏈反應(PCR)、基因測序等。國外研制出一種試劑是通過DNA探針技術,以核酸雜交原理為基礎,對具有細菌性陰道病癥狀患者的分泌物進行檢測,其特異度高達98.3%[34]。此外,PCR技術是目前國內科研和臨床上都廣泛應用的核酸檢測技術,其具有高特異性、高準確性、高靈敏性等臨床診斷優(yōu)勢[35]。與傳統(tǒng)細菌培養(yǎng)的方法相比,PCR技術能夠檢測出分泌物中更多的致病菌,其檢測時間更短[36]。

4.3 細菌性陰道病的治療

目前國際指南建議用抗菌藥物口服或陰道灌洗等方法來治療細菌性陰道病,可以使用甲硝唑、克林霉素、替硝唑等[37],但病原菌生物膜的產生和持續(xù)存在會使疾病復發(fā)[38]。減少抗生素的使用,降低產生耐藥性的風險,尋找替代方案和更有效的治療方法是非常重要的。

益生菌被稱為陰道微生態(tài)的調節(jié)劑,國內外近年來對于益生菌的研究一直在繼續(xù),但美國食品藥品監(jiān)督管理局等監(jiān)管機構發(fā)表聲明,禁止食品和補充劑用于診斷、預防、治療、減輕或治療疾病,影響了益生菌干預措施的開發(fā)和應用[39]。國內目前已有乳酸桿菌制劑用于治療細菌性陰道病,短期內治療有效率能達到96.7%,可以顯著改善陰道微生態(tài)[15],單獨使用益生菌治療細菌性陰道病可以使患者短期內獲益[40]。此外,受腸道菌群移植研究的啟發(fā),陰道微生物移植可能也是治療細菌性陰道病的一種有效方法[41],患者的臨床指標和陰道微生物組成均需監(jiān)測,以確保陰道微生物移植的安全性和有效性。

近年來隨著分子生物學檢測在微生物領域的廣泛應用,人們對于細菌性陰道病的菌群結構變化有了深入的了解;基于菌群結構的變化,針對無癥狀患者,我們是否能尋找到更好的診斷標志物?針對細菌性陰道病復發(fā)率高的疾病特征,是否有更適宜的聯(lián)合治療方案來提高治愈率?這些都是今后針對細菌性陰道病研究的重點。同時也呼吁全社會關注女性生殖健康,提高女性的防護意識,提高生活質量。

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