李來，李嫻，方鈺發(fā)，周艷凱，馬琛婧?

（1.云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650000；2.中國林業(yè)科學研究院高原林業(yè)研究所，云南 昆明 650000；3.重慶市開州區(qū)中醫(yī)院，重慶 405400）

隨著人們物質生活水平的提高，高脂飲食攝入過量，導致越來越多的人出現脂質代謝紊亂，進而引起動脈粥樣硬化（AS）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）等一系列心血管疾病（CVD）［1-2］。因此，調節(jié)脂質代謝紊亂對于預防和治療CVD 具有重要意義。目前，臨床上主要使用他汀類、貝特類、前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin9 型抑制劑等藥物來調節(jié)脂質代謝紊亂［3］，這些藥物主要通過膽固醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBPs）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）、前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）三大信號轉導途徑來調節(jié)，這些信號通路也是目前調節(jié)脂質代謝紊亂研究的熱點。研究發(fā)現，生物堿類、萜類、多酚類、多糖類、黃酮類、皂苷類、菲醌類等天然產物具有調節(jié)脂質代謝紊亂的作用［4］，但其相關機制并未完全明確。本文通過總結和歸納SREBPs、PPARs及PCSK9信號通路相關的中藥及天然產物，為尋找和開發(fā)具有調節(jié)脂質代謝紊亂作用的有效成分提供參考。

1 膽固醇調節(jié)元件結合蛋白途徑

SREBPs 家族是一類主要參與總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白受體（LDL-R）合成，含有堿基螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈結構的核轉錄因子。SREBPs 主要由SREBF-1 和SREBF-2 基因編碼產生的SREBP-1a、SREBP-1c 和SREBP-2 組合而成，它們在各組織中的基因表達各異，這3種形式的SREBPs共同調節(jié)脂類的生成和輸出［5］。細胞脂質代謝和穩(wěn)態(tài)由SREBPs控制，它激活基因參與合成和運輸TC 和其他脂質，是維持脂質穩(wěn)態(tài)的關鍵。當肝細胞內TC 含量下降時，SREBPs 裂解并釋放，作為轉運因子與LDL-R 或3-羥基-3-甲基戊二酸CoA 還原酶（HMGCR）的基因操縱子結合，增強LDL-R 在細胞膜表面的表達并促進低密度脂蛋白（LDL）由血漿向胞內轉運，升高肝細胞內TC 水平同時降低血漿LDL 含量，從而上調HMGCR含量促進TC的生物合成［6-8］。因此，抑制HMGCR 的表達是降低TC的直接作用靶點。

臨床上常用的HMGCR 還原酶抑制劑是他汀類藥物，比較有代表性的是第三代他汀類如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，其中阿托伐他汀通過降低HMGCR 的表達，來降低高血脂患者的TC；瑞舒伐他汀則通過下調TC 逆轉運相關基因ABCA1 mRNA 的表達，從而上調細胞內TC 合成相關基因SREBP-2 mRNA 的表達，進而發(fā)揮降脂作用［9］。他汀類藥物雖然效果顯著，但是部分患者服用后會引起疲勞、抽筋、肌痛等癥狀，而且聯合抗感染類藥物如CYP3A4 抑制劑用藥后會增加患者發(fā)生肌肉毒性的幾率，還會導致肌酸激酶（CK）顯著升高，增加CVD的患病風險［10-12］。

研究發(fā)現，通過SREBPs 途徑調節(jié)脂質代謝的有效成分主要包括多酚類、黃酮類、萜類成分等。多酚類成分如大黃酚、肉桂多酚等分別通過調節(jié)Huh-7肝細胞SREBP 及靶基因的表達和HepG2 細胞模型的SIRTI/AMPK/ACC 通路降低細胞內TC、甘油三酯（TG）的含量［13-14］；黃酮類成分大豆異黃酮、二氫楊梅素分別通過降低HepG2 細胞模型SREBP-2 和HMGCR 蛋白及mRNA水平、SIRTI信號通路相關的基因轉錄和蛋白表達，降低TC 合成，改善肝細胞脂肪變性［15-16］；萜類成分青葉膽通過調節(jié)HepG2細胞模型的AMPK/SIRT-1/SREBP-1c、AMPK/ACC/CPT-1 以及AMPK/ATGL 通路相關的基因轉錄和蛋白表達，減少脂肪合成［17］。另有研究表明，中藥復方黃芪散通過抑制HepG2 細胞胰島素抵抗模型中SREBP-1c 基因的表達，減少脂質合成［18］；在動物實驗中，右歸丸、十味調脂湯通過下調高脂大鼠模型的SREBP-1c mRNA 表達水平以及CETP、FAS 蛋白和mRNA 的表達，降低模型大鼠血液中脂類物質的含量［19-20］；逍遙散通過下調肝郁脾虛型抑郁癥脂代謝紊亂大鼠SREBP-1c、FAS mRNA 表達水平，激活其防治抑郁癥的機制［21］。天然產物方面，以HepG2 細胞和C57BL 小鼠為模型，發(fā)現高級烷醇能通過激活AMPK 和肝臟自噬，抑制SREBP-2，降低TC，改善肝臟脂肪變性［22-24］。綜上，通過細胞水平和動物整體水平的研究均表明，部分中藥及天然產物具有通過SREBPs 途徑調節(jié)脂質代謝的作用，鑒于他汀類藥物不能與抗感染類藥物如CYP3A4 抑制劑聯用，這也許是通過SREBPs 途徑調節(jié)脂質代謝的中藥及天然產物有效成分未來研究的一個切入點。

2 過氧化物酶體增殖物激活受體途徑

PPARs 是一種脂質激活的轉錄因子，包括PPAR-α、PPAR-β 和PPAR-γ 等3 種亞型。其中PPAR-α和PPAR-γ均在巨噬細胞中表達，發(fā)揮抗炎作用，此外，他們通過激活ABCA1介導的TC外流在TC逆向運輸途徑中的調節(jié)作用［25］。PPAR-γ 基因在脂肪組織高表達，主要通過調控脂肪細胞脂肪酸結合蛋白（A-FABP）和一些促脂肪生成蛋白質的合成來調節(jié)脂肪的儲存。研究表明，有效的PPAR-α 激動劑治療可使代謝綜合征患者的TC流出能力增強，提高HDL的轉運能力［26］；而PPAR-γ 促進巨噬細胞的脂質攝取和外流，因此PPARs 及其配體也可能成為減輕炎癥和減緩AS進展的治療靶點［27］。

臨床上常用的PPAR-α 激動劑是貝特類藥物，比較有代表性的是非諾貝特和苯扎貝特，均可通過降低高血脂患者PPAR-α，從而降低TG［28-29］。貝特類藥是臨床常用的降低TG 的藥物，部分患者服用后會引起CK 升高并出現肌痛的現象，其中，腎損傷或腎病綜合征及甲狀腺功能亢進的患者，發(fā)生肌痛的概率更高。此外，貝特類藥物聯合免疫抑制劑用藥后，還可能導致腎功能惡化［30］。

研究發(fā)現，通過PPARs 途徑調節(jié)脂質代謝的有效成分主要包括萜類、多酚類成分等。萜類成分人參皂苷Rg1 通過降低HepG2 細胞內TC、TG，從而下調PPAR-γ的表達，降低肝細胞脂質蓄積［31］；多酚類成分杜仲木脂素通過抑制油酸誘導的HepG2 細胞內TG 聚集，其機制可能與激活PPAR-α 上調，促進脂肪酸氧化有關［32］，同是多酚類成分的姜黃素則主要通過激活大鼠肝臟調控脂肪酸β 氧化途徑PPAR-α/CPT-1A的表達來降低TG［33］。另有研究表明，中藥復方化濕祛濁方抑制大鼠SREBP1 表達，減少TG，并通過上調PPAR-α、激素敏感脂肪酶（HSL）表達，使TG 的分解增加，從而發(fā)揮調節(jié)脂質代謝紊亂的作用［34］。葛根芩連湯分別以大鼠和HepG2 細胞為模型，通過下調PPAR-γ，說明其改善脂肪病變，降低血清轉氨酶水平，調節(jié)血脂代謝紊亂，改善NASH［35］。綜上，通過體外細胞實驗和體內動物實驗研究結論均表明，萜類、多酚類、中藥復方具有通過PPAR-γ合成途徑和PPAR-α脂肪酸β 氧化途徑調節(jié)脂質代謝的作用，考慮到現階段臨床上貝特類藥物在使用過程中出現的不良反應，研究具有PPAR-γ 合成途徑和PPAR-α 脂肪酸β 氧化途徑相同調控作用的中藥及天然產物是否具有貝特類相似的不良反應也是未來的研究方向，明確其有效性和安全性是未來是否能夠與臨床藥物聯用的基礎。

3 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型

PCSK9 是枯草桿菌蛋白酶家族中的Kexin 樣原蛋白轉化酶的第9個成員，該基因位于染色體1p32上，由12 個外顯子組成，編碼含692 個氨基酸的絲氨酸蛋白酶［36］。它可促進低密度脂蛋白受體LDL-R 降解，從而使血低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，是目前降脂領域最受關注且最具有開發(fā)前景的靶點［37-39］。

臨床上常用的PCSK9 抑制劑比較具有代表性的藥物有依洛尤單抗、阿利西尤單抗，其主要通過抑制PCSK9 與LDL-R 結合，降低高脂血癥患者LCL-C 水平，兩種PCSK9 抑制劑均可與大劑量他汀類藥物聯用，從而降低LDL-C 升高引起的一系列心腦血管疾病急危重癥，但使用過程中發(fā)現其降低TC效果要優(yōu)于降低TG的效果［40-42］。

通過PCSK9 途徑調節(jié)脂質代謝的中藥有效成分主要包括生物堿類、菲醌類、萜類、多酚類、皂苷類等。生物堿類成分黃連素通過下調HepG2 細胞上游因子SREBP-2 及HNF-1α 方式降低PCSK9 表達，增加LDL-R 表達，促進LDL-R 的攝?。?3］；菲醌類成分丹參酮ⅡA 可以通過下調LDL-R 水平，從而促進LDL攝取，下調PCSK9 mRNA 和蛋白的表達［44］；萜類成分齊墩果酸可下調PCSK9 mRNA 和蛋白水平［45］；多酚類成分姜黃素和白藜蘆醇能通過下調模型細胞的PCSK9 mRNA 表達，提高細胞LDL-R 水平，促進LDL攝取，此外，白藜蘆醇還可下調高脂血癥小鼠模型血清中miRNA-27a 表達與PCSK9 蛋白表達，上調肝組織中LDL-R 蛋白水平，從而降低血清中LDL-C 水平［46］；皂苷類成分三七總皂苷通過下調高脂金黃地鼠肝臟中PCSK9蛋白的表達，減少LDL-R降解，促進肝臟對LDL 的攝取［47］。另有研究表明，中藥復方血脂康通過降低高血脂癥患者LDL-C 含量，升高PCSK9 水平［48-49］；化濕祛濁方能降低高脂大鼠血清膽固醇水平，使SREBP-2、PCSK9 mRNA 的表達下調，LDL-R mRNA 的表達上調［50］。天然產物高級烷醇能降低高脂新西蘭兔PCSK9 的水平，降低主動脈鈣化程度，下調AS患者PCSK9的蛋白表達，降低LDL-C，其耐受性及安全性良好［51］。PCSK9抑制劑藥物價格昂貴暫未錄入醫(yī)保報銷藥物名列中，其不良反應發(fā)生的機制尚不明確。由于臨床有使用PCSK9 抑制劑與他汀類藥物聯用的先例，中藥及天然產物具有不良反應少、價格低廉的優(yōu)勢，通過總結HepG2 細胞實驗和動物實驗結果顯示，中藥及天然產物通過調節(jié)PCSK9 途徑表現出較好地降低LDL-C 水平的作用，故進一步明確中藥及天然產物調節(jié)PCSK9 途徑的機制，保證使用的有效性及安全性情況下，能否與他汀類藥物聯用，從而預防CVD的發(fā)生。

4 小結與展望

近年來，開發(fā)具有調節(jié)脂質代謝紊亂的中藥及天然產物的保健產品是研究的熱點，本綜述總結近年來通過SREBPs、PPARs、PCSK9 途徑調節(jié)脂質代謝紊亂臨床常用藥、中藥及天然產物實驗研究進展，為后續(xù)研究開展具有調節(jié)脂質代謝紊亂藥理活性的中藥及天然產物實驗研究提供理論依據。

目前中藥及天然產物在調節(jié)脂質代謝紊亂方面的研究主要側重于動物和細胞層面，臨床研究報道較少，且因其組成成分復雜，還缺乏對于單一有效成分降脂作用及機制的深入研究以及各個成分是否具有不良反應的相關研究。因此，未來的研究方向將集中于中藥及天然產物調節(jié)脂質代謝紊亂作用機制的深入研究及單體層面的分子水平的研究，同時應該明確其是否具有不良反應，在保證安全有效的前提下，研究其與現臨床常用藥協同治療脂質代謝紊亂的可行性，為開發(fā)具有調節(jié)脂質代謝作用的安全有效的中藥新藥、保健品提供參考。