王佳佳，裴麗霞，孫建華?

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210004；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)針?biāo)幗Y(jié)合教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023）

作為流行病學(xué)觀察性研究的一種方法，隊(duì)列研究早期主要應(yīng)用于探索與疾病發(fā)生相關(guān)的病因或危險(xiǎn)因素，后經(jīng)發(fā)展，也應(yīng)用于研究醫(yī)療防治措施干預(yù)的效果。本文在對隊(duì)列研究的基本概念和設(shè)計(jì)方法進(jìn)行闡述的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步論述其在針灸研究領(lǐng)域的臨床應(yīng)用價(jià)值和優(yōu)勢，為針灸臨床研究選擇恰當(dāng)?shù)难芯糠椒ㄌ峁﹨⒖己鸵罁?jù)。

1 隊(duì)列研究概述

隊(duì)列研究是通過觀察暴露于不同危險(xiǎn)因素的人群或不同防治措施患者的結(jié)局，主要用于探討分析危險(xiǎn)因素、防治措施與疾病發(fā)生或結(jié)局之間的因果關(guān)系［1］。隊(duì)列研究最早用于研究與疾病發(fā)生相關(guān)的病因或危險(xiǎn)因素，是由因到果的研究，至20世紀(jì)80年代，其研究重心也從疾病發(fā)生逐漸轉(zhuǎn)為對治療結(jié)局的評價(jià)［2］。根據(jù)設(shè)計(jì)方向，可以將其分為三類，分別為前瞻性、回顧性和回顧-前瞻性。

在循證醫(yī)學(xué)中，隊(duì)列研究療效評價(jià)的證據(jù)等級為中級證據(jù)，僅亞于隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的臨床研究證據(jù)。近15年來，國內(nèi)陸續(xù)設(shè)計(jì)并開展多中心、大樣本的前瞻性臨床研究，對多種慢性疾病進(jìn)行療效評價(jià)，包括腫瘤、冠心病、功能性消化不良、亞健康等［3］。RCT 研究設(shè)計(jì)要求較高，需同時(shí)做到試驗(yàn)的同步性、條件的一致性。針灸領(lǐng)域的RCT 研究目前仍然存在一些不足，首先針灸這一中醫(yī)干預(yù)措施，其特點(diǎn)為辨證論治，多因個(gè)體化差異而調(diào)整，是復(fù)雜的綜合治療；其次因?yàn)镽CT 研究限制因素較多，可能得到與臨床實(shí)際不符的結(jié)果；再次RCT 研究在臨床實(shí)施過程中，患者對治療措施有選擇偏愛，盲法實(shí)施困難。隊(duì)列研究雖在循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級中低于隨機(jī)對照試驗(yàn)，但其不涉及隨機(jī)分組及盲法，評價(jià)結(jié)局指標(biāo)相對簡單且易于測量，近年來在針灸領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸受到重視。隊(duì)列研究也存在一些不足，如易出現(xiàn)混雜和失訪［4］，另外，因所需研究對象的數(shù)量不易達(dá)到，隊(duì)列研究不適于觀察事件發(fā)生率過低的疾病研究［5］，故臨床中對隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)及應(yīng)用要綜合考慮。

2 隊(duì)列研究在針灸領(lǐng)域的應(yīng)用與實(shí)踐

2.1 腦血管疾病

隨著近些年國民生活水平的提升，人口老齡化程度不斷加深，腦血管疾病的發(fā)生率也逐漸升高［6-7］?；谀X血管疾病的高病死率，即便是幸存者也有過半患者存有后遺癥，且生活自理能力差，故通過對腦血管疾病進(jìn)行預(yù)防以及減少疾病后遺癥以提高國民生活質(zhì)量。近年來越來越多的研究者開展了針灸治療腦血管疾病的有關(guān)隊(duì)列研究，其治療效果也得到研究者的認(rèn)可，針灸作為一種安全性高的補(bǔ)充替代療法受到醫(yī)家們的青睞。有研究者采用前瞻性隊(duì)列試驗(yàn)設(shè)計(jì)評價(jià)不同時(shí)機(jī)介入針刺對于急性期腦卒中肢體功能障礙患者的臨床療效，均表明針刺介入時(shí)機(jī)是影響患者肢體殘障狀態(tài)及運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)程度的重要獨(dú)立因素，發(fā)現(xiàn)早介入針刺的療效優(yōu)于晚介入針刺，更有利于患者的日常生活能力的恢復(fù)，這都為腦卒中的早期針刺介入提供了依據(jù)［8-9］。焦卉朵等［10］通過回顧性隊(duì)列研究得出針刺與康復(fù)訓(xùn)練配合治療腦卒中患者，可以通過加速患者腦血管血流速度，減少壓強(qiáng)阻力，從而達(dá)到治療上肢及手功能，恢復(fù)日常生活活動(dòng)能力的目的，表明針刺與康復(fù)訓(xùn)練在共同治療上肢功能障礙的神經(jīng)功能恢復(fù)方面是有效的。韓靜旖等［11］通過多中心回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)針?biāo)幝?lián)合是改善腦梗死患者肌力的有效方法，且為真實(shí)世界中針?biāo)幝?lián)合治療的總有效率明顯優(yōu)于非針?biāo)幝?lián)合組提供了證據(jù)。SHIH等［12］采用回顧性隊(duì)列研究，提出接受針灸治療與未接受針灸治療相比可有效降低缺血性中風(fēng)患者的中風(fēng)復(fù)發(fā)率。有研究采用隊(duì)列研究的方式證實(shí)了針刺可有效降低腦卒中患者繼發(fā)其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)，故針灸可以干預(yù)疾病的動(dòng)態(tài)變化，作為預(yù)防治療的手段。如MAO 等［13］采用前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)吞咽訓(xùn)練是治療腦卒中后吞咽困難的有效方法，并且提出需對針灸治療腦卒中后吞咽困難進(jìn)行進(jìn)一步研究。TSENG等［14］采用隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)在控制了潛在的混雜因素后，中風(fēng)后針灸可降低抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。CHU 等［15］回顧性調(diào)查了針灸對保護(hù)中風(fēng)患者免受癡呆癥的潛在影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受針灸治療的中風(fēng)患者患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低。YANG 等［16］采用一項(xiàng)全國性的回顧性隊(duì)列研究，提出針灸與未針灸比較治療可降低卒中患者尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)傾向評分匹配的隊(duì)列研究［17］調(diào)查了抑郁癥患者針灸治療與發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示針灸降低了抑郁癥患者發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。QIU等［18］采用傾向評分匹配隊(duì)列研究，分析針灸與中風(fēng)患者失眠的關(guān)系，得出針灸治療可降低腦卒中患者失眠的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)代醫(yī)家運(yùn)用隊(duì)列研究探索針灸作為輔助替代療法在預(yù)防腦血管疾病及治療腦血管疾病后遺癥的臨床療效及安全性；同時(shí)，基于隊(duì)列研究具有研究周期較長的特點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中監(jiān)測腦血管疾病的動(dòng)態(tài)變化，預(yù)測預(yù)后，對針灸早期介入治療，提高臨床療效，減少后遺癥，提高患者生活質(zhì)量，在臨床上有很重要的應(yīng)用價(jià)值和指導(dǎo)意義。

2.2 疼痛性疾病

頸、腰椎及骨關(guān)節(jié)疾病作為骨科常見病，是引發(fā)患者肩頸及腰腿疼痛的主要原因，不同程度影響患者的正常生活和工作。針灸、推拿、理療、外敷、牽引和內(nèi)服等非手術(shù)治療是大部分患者的選擇，其中針灸治療操作簡單，對此類疾病效果明顯，且無副作用，具有較高的安全性［19］。張旭［20］采用前瞻性隊(duì)列研究探討電針深刺“腰突五穴”對比常規(guī)西醫(yī)保守治療腰椎間盤突出癥的療效，結(jié)果顯示電針深刺“腰突五穴”的療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)保守療法，并且有特定的優(yōu)勢患者群。LIU等［21］將電針深刺與骨科常規(guī)治療腰椎間盤突出癥相比，為臨床研究人員提供了電針深刺的安全性和遠(yuǎn)期療效的證據(jù)。宋昱慧［22］的前瞻性隊(duì)列研究通過對比電針結(jié)合紅外線與非手術(shù)非針刺這兩種方法治療腰椎間盤突出癥，發(fā)現(xiàn)前者療效顯著，且有遠(yuǎn)期療效，在一定程度上可以延緩下一次腰痛的急性發(fā)作。EDWIN［23］回顧性地調(diào)查研究了腰部的鍛煉方法與針刺療效的內(nèi)在關(guān)系，提出進(jìn)行背部鍛煉可能導(dǎo)致腰痛的頻繁發(fā)作，故背部鍛煉是導(dǎo)致腰痛加重的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而針刺治療是對亞急性非特異性腰痛有效的治療方案。PENG等［24］采用回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)針灸和糖皮質(zhì)激素都對肱骨外上髁炎有效。然而，經(jīng)過6 個(gè)月的治療，慢性肱骨外上髁炎患者針刺療效超過了皮質(zhì)類固醇注射。一項(xiàng)為期6年的關(guān)于針灸治療頭痛的回顧性研究［25］在真實(shí)世界的臨床條件下比較針灸和預(yù)防性藥物治療對患者頭痛頻率的影響。結(jié)果表明，這兩種治療方案在真實(shí)世界的臨床環(huán)境中可同樣有效地預(yù)防頭痛。

除了研究臨床療效，對于此類慢性疼痛性疾病，另外有研究者在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面進(jìn)行了探索。TSAI等［26］通過收集長達(dá)10年的全國隊(duì)列研究的真實(shí)數(shù)據(jù)，得出針灸減少偏頭痛患者的醫(yī)療支出。對于衛(wèi)生政策制定者來說，鼓勵(lì)患者應(yīng)用針灸和西醫(yī)結(jié)合治療偏頭痛可以減少成本。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［27］也證明了針灸可降低偏頭痛患者長期隨訪期間的醫(yī)療費(fèi)用和患抑郁焦慮風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分別探討了針灸治療與膝骨關(guān)節(jié)炎［28］、腰椎間盤突出癥［29］手術(shù)率的關(guān)系，得出針灸治療與這兩種疾病的較低手術(shù)率相關(guān)。

基于隊(duì)列的臨床研究證實(shí)，針灸在緩解疼痛方面作用顯著，可降低因疼痛所引起的腰椎疾病、膝骨關(guān)節(jié)炎等疾病的手術(shù)率，緩解患者的疼痛及其他臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，且副作用少，具有更高的安全性，并具有一定的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

2.3 女性不孕

近年來，針灸在女性群體中越來越受歡迎，在婦科疾病的應(yīng)用也逐漸增多，特別是女性不孕癥已成為西方國家針灸治療的最佳適應(yīng)癥之一［30］，已有針灸作為干預(yù)措施應(yīng)用于卵巢早衰、輔助生殖等方面的隊(duì)列研究。針灸治療卵巢早衰是通過促進(jìn)人體垂體促性腺激素的分泌，調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，以改善卵巢功能，且具有較好的長期效應(yīng)。熊芝怡等［31］采用前瞻性隊(duì)列研究探索了針刺與藥物對卵巢儲(chǔ)備功能低下患者生殖激素的影響，結(jié)果顯示電針可影響促卵泡生成素、促黃體生成素、雌激素水平的調(diào)節(jié)，電針與口服藥物對生殖激素水平變化的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊福霞等［32］采用前瞻性隊(duì)列研究評價(jià)“調(diào)經(jīng)促孕十三穴”針刺法對卵巢儲(chǔ)備功能的影響以及對卵巢儲(chǔ)備功能減退患者的臨床療效，結(jié)果顯示針刺“調(diào)經(jīng)促孕十三穴”可以通過調(diào)節(jié)性激素，有效改善患者的卵巢儲(chǔ)備功能，提高患者的妊娠率。王飛等［33］采用前瞻性隊(duì)列研究探討了針刺治療卵巢早衰的臨床療效及作用機(jī)制，結(jié)果顯示針灸可能通過提高雌激素的水平，能在一定程度上改善卵巢早衰患者月經(jīng)及圍絕經(jīng)期癥狀。首次提出電針可提高體外受精的臨床妊娠率的報(bào)道在1999年，自此之后，針灸在輔助生殖技術(shù)中的臨床應(yīng)用逐漸增多，并得到了臨床醫(yī)師和不孕不育患者的廣泛認(rèn)可。近年來有回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行基因篩查的自體胚胎冷凍胚胎移植中添加針灸可增加出生結(jié)果［34］。

中醫(yī)學(xué)對不孕癥已有較長時(shí)間的研究，建立了相關(guān)理論體系，具有豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。因此，未來在攻克全球不孕不育的醫(yī)學(xué)難題上，除了應(yīng)用現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)外，還應(yīng)結(jié)合中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，發(fā)揮更好的治療效果。

2.4 其他疾病

隊(duì)列研究在針灸領(lǐng)域還涉及其他疾病。如吳博欣［35］用隊(duì)列研究探討地倉頰車互透提拉針法治療周圍性面癱的臨床療效，結(jié)果顯示地倉頰車互透提拉針法在改善周圍性面癱癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面可能優(yōu)于單純常規(guī)針刺方法。SEO等［36］通過比較針灸組和對照組之間的收縮壓和舒張壓變化來評估針刺的效果，調(diào)查針灸治療患有高血壓前期和1 期高血壓的絕經(jīng)后婦女的降壓效果和安全性。CHIU等［37］研究發(fā)現(xiàn)，針灸在減輕頭暈和眩暈的不適和VAS 方面具有顯著的即時(shí)效果，為針灸治療急性眩暈的有效性和安全性提供了臨床證據(jù)。SUI 等［38］基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)檢驗(yàn)針灸治療與2 型糖尿病病死率之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)論顯示針刺聯(lián)合其他藥物與糖尿病患者病死率呈負(fù)相關(guān)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HUANG等［39］基于人群進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，調(diào)查有和沒有接受針灸治療抑郁癥患者的帕金森病發(fā)病率，結(jié)果顯示針灸治療顯著減少了抑郁癥患者帕金森病的發(fā)展。

3 隊(duì)列研究在針灸領(lǐng)域應(yīng)用的特點(diǎn)

3.1 探討針灸治療的優(yōu)勢病種

通過大樣本量的隊(duì)列研究得出，針灸在治療腦血管疾病、疼痛類疾病、不孕癥等婦科疾病及各種慢性功能性疾病方面效果明顯。并且可以在施治過程中充分發(fā)揮針灸整體調(diào)節(jié)、辨證論治的特色，在一定程度上降低終點(diǎn)事件發(fā)生率、減少繼發(fā)病及并發(fā)癥、延長患者生存期、提高生活質(zhì)量。目前越來越多的慢性難治性疾病發(fā)展成為臨床常見病，也趨向流行病，易形成隊(duì)列進(jìn)行研究；且臨床實(shí)踐中治療多樣化，隊(duì)列研究的特點(diǎn)就是無隨機(jī)分組，不采取盲法，允許個(gè)體化治療，允許較長時(shí)間的隨訪觀察，可以更好地反映真實(shí)診療環(huán)境中針灸干預(yù)的臨床效果。因此在隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)中，針灸多作為補(bǔ)充替代療法應(yīng)用于治療慢性難治性疾病的研究。

3.2 評價(jià)針灸的實(shí)際臨床療效

隊(duì)列研究的結(jié)局指標(biāo)如生存率、病死率等，相對簡單且易于測量，在治療措施方面，比RCT更滿足患者的選擇偏愛，符合針灸辨證論治、因人制宜的特點(diǎn)，更接近“真實(shí)世界”［40］。近年來研究者們設(shè)計(jì)了大量隊(duì)列研究評價(jià)針灸臨床療效，在心腦血管疾病評價(jià)中，隊(duì)列研究能夠?qū)崿F(xiàn)對患者的長期隨訪，觀察針灸長期療效，通過腦卒中復(fù)發(fā)情況、肢體癥狀改善情況等指標(biāo)評價(jià)針灸臨床療效；在疼痛類疾病方面，隊(duì)列研究常通過評價(jià)癥狀緩解程度，與對照組相比的手術(shù)率、不良反應(yīng)發(fā)生率及生活質(zhì)量評價(jià)等進(jìn)行針灸臨床療效評價(jià)；在婦科疾病方面，運(yùn)用隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)針灸治療可有效改善卵巢儲(chǔ)備功能，緩解絕經(jīng)期患者癥狀。對于常規(guī)藥物無效的患者，針灸常作為替代療法進(jìn)行使用，或作為輔助治療，減少西藥的使用，具有更高的安全性。系統(tǒng)評價(jià)針灸臨床療效研究得到越來越多研究者們關(guān)注與重視，可以為針灸治療相關(guān)疾病的臨床指導(dǎo)提供研究證據(jù)。

3.3 篩選較優(yōu)的治療方案

篩選最優(yōu)的治療方案，即通過大樣本的隊(duì)列研究，可以探討針灸最佳方案，為臨床治療提供證據(jù)，如確定針灸具體的穴位、治療的頻率、針灸時(shí)長以及是否采取針?biāo)幒嫌玫嚷?lián)合治療。一般試驗(yàn)性臨床研究能夠在理想環(huán)境下系統(tǒng)地對不同治療方案的治療效果進(jìn)行對比，但在實(shí)際的針灸臨床實(shí)踐中，由于患者病情變化復(fù)雜，個(gè)體差異性不可避免，對患者采取的干預(yù)措施難以保證統(tǒng)一，故一般會(huì)采用大樣本量的隊(duì)列研究，比較實(shí)際臨床實(shí)踐中不同治療方案之間的療效差異，選擇較優(yōu)的治療方案為臨床治療提供指導(dǎo)。

4 隊(duì)列研究在針灸領(lǐng)域應(yīng)用的思考

針灸療法是中醫(yī)學(xué)一種重要的治療方法，受到了國內(nèi)外研究者的青睞，在臨床實(shí)踐過程中，由于個(gè)體差異，針灸因人制宜，有各種各樣的因素會(huì)影響到針灸的臨床療效，除了患者自身的各種因素，還包括針灸方面的相關(guān)因素。應(yīng)用隊(duì)列研究，可以探討這些影響因素與針刺療效之間是否或在多大程度上具有關(guān)聯(lián)性，并探討在不同影響因素及個(gè)體差異的存在下針灸療效和結(jié)局有何改變，從而有助于為針灸這一傳統(tǒng)外治法的有效性及科學(xué)性提供證據(jù)，有利于全面了解隊(duì)列研究在針灸相關(guān)領(lǐng)域的熱點(diǎn)及趨勢。本文通過整理分類并分析相關(guān)文章，證明了將隊(duì)列研究應(yīng)用于針灸領(lǐng)域是可行且具有前景性的，值得研究者進(jìn)一步推廣應(yīng)用。這些隊(duì)列研究試驗(yàn)結(jié)果都能得出“針灸有效”的結(jié)論，表明了隊(duì)列研究由于能夠真實(shí)模擬臨床實(shí)踐環(huán)境，有利于針灸方面在實(shí)際臨床環(huán)境的研究。隊(duì)列研究的獨(dú)特優(yōu)勢即表現(xiàn)為更貼近實(shí)際診療過程，在診治過程中以患者為中心而不僅僅看重疾病相關(guān)指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)，適合中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)、個(gè)體化辨證論治的診療特點(diǎn)，是一種更接近真實(shí)診療實(shí)踐的觀察性研究方法［41］。當(dāng)然隊(duì)列研究自身也存在局限性，包括樣本量大、研究周期長、開放度高、允許偏倚等特點(diǎn)帶來的數(shù)據(jù)缺失等問題。由于針灸臨床研究本身及隊(duì)列研究方法的局限性，隊(duì)列研究在針灸相關(guān)領(lǐng)域的研究應(yīng)用目前仍然是初期階段，為提高研究質(zhì)量，達(dá)到指導(dǎo)臨床的目的，還需要科研工作者的不斷探索與努力。