齊元琳 尹傳華 李輝 王利寧 鐘延法 李克明 倫志彩 張曉云 劉永濤 張相珍 袁從芳

惡性腫瘤儼然已成為嚴重威脅人類生命的公共衛(wèi)生問題，數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明2018年全球新發(fā)惡性腫瘤1 808萬例，死亡病例956萬例[1]。而2017年中國居民死因統(tǒng)計分析，惡性腫瘤所致的死亡占24.03%，居于首位[2]?；瘜W療法是臨床治療腫瘤的主要手段，也起到了預期的效果，但腫瘤細胞所產生的耐藥性嚴重阻礙著化療的效果[3]。

耐藥性分成兩大類別，即先天性與獲得性兩種。前一類別在腫瘤診斷前可能已經出現(xiàn)，其相關表現(xiàn)在腫瘤細胞出現(xiàn)時就對一些化療藥物沒有敏感性。后一類別又被叫作多藥耐藥，表示的是腫瘤細胞對一種化療藥物出現(xiàn)耐藥的表現(xiàn)后，對其他作用機制完全不一致的抗腫瘤藥物也能夠出現(xiàn)一種交叉耐藥的情況，對癌癥的有效治療產生顯著的影響[4-5]。

腫瘤侵襲轉移是一個煩瑣復雜的病變過程[6]。侵襲轉移性病變的發(fā)生往往提示著預后不良。局部病變的出現(xiàn)，代表著更加廣泛的系統(tǒng)性疾病。手術治療、化學治療、激素治療和物理放射治療能夠起到緩解作用，適當?shù)匮娱L患者的生存期，但仍舊難以阻止其居高不下的發(fā)病率和死亡率。

腫瘤的多藥耐藥及侵襲轉移是臨床治療的重大阻礙和疑難問題。尋找新的治療途徑和方式，迫在眉睫。

苦參堿主要來自豆科植物苦參的干燥根，是苦參堿類生物堿一種典型物質，歸類為喹諾里西啶類生物堿[7]?？鄥A的生物活性廣泛，主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、免疫調節(jié)、抗腫瘤及鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛等中樞神經藥理作用[8-13]。苦參堿導致PI3K/Akt信號通路受到抑制，并且可以有效地減少P-gp、MRP1及Bc1-2表達程度，上調PTEN和Bax表達，誘導凋亡來逆轉乳腺癌MCF-7/ADR細胞耐藥[14]。其也能夠經過阻滯細胞周期，導致自噬來逆轉K562/ADM細胞對阿霉素及長春新堿兩種藥物產生耐藥性[15]。

1 苦參堿對腫瘤多藥耐藥細胞的逆轉作用

1.1 對白血病多藥耐藥細胞的逆轉作用

多藥耐藥是目前白血病化療的主要障礙?？鄥A具有強大的逆轉特性，可以通過抑制NF-κB抑制ABCB1的藥物轉運，增強癌癥藥物對白血病K562/ADR細胞的細胞毒性及阿霉素誘導的凋亡率，促進內源性凋亡途徑，可作為一種耐藥的增敏劑[16]。

1.2 對肝癌多藥耐藥細胞的逆轉作用

逆轉肝癌細胞的多藥耐藥是治療肝癌的重要手段?？鄥A與順鉑聯(lián)合治療，相比單用順鉑而言，對裸鼠異種移植人肝癌細胞的生長和轉移顯示出更大的抑制作用，這表明苦參堿可能增強順鉑的抗癌特性，其中的潛在機制可能涉及調節(jié)survivin/caspase-3表達及隨后的細胞凋亡[17]。胥雄陽等[18]證實苦參堿對人肝癌細胞的耐藥性產生了部分逆轉，且呈現(xiàn)濃度依賴性。

1.3 對乳腺癌多藥耐藥細胞的逆轉作用

周炳剛等[19]研究數(shù)據(jù)結果證實，苦參堿可以有效地逆轉人乳腺癌MCF-7/ADR細胞株耐藥程度并對PI3K/AKT信號通路下游因子產生一定的作用，這種作用機制主要是降低了細胞磷酸化AKT水平[14]。

1.4 對其他癌多藥耐藥細胞的逆轉作用

左陵君等[20]研究相關數(shù)據(jù)證實，苦參堿可以有效地減少BIU-87/ADM細胞P-gp蛋白及ATP酶活性程度，從而控制P-gp外排功能，加強細胞內ADM蓄積程度，以此來達到對人膀胱癌BIU-87/ADM細胞多藥耐藥程度產生逆轉的效應。研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合使用苦參堿能夠增加耐藥細胞對紫杉醇的敏感性，其逆轉倍數(shù)為17.4[21]?？鄥A不能增加視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞對長春新堿的敏感性，但可以通過促進SO-Rb50/VCR細胞凋亡和阻滯細胞周期的潛力，起到對長春新堿耐藥的視網(wǎng)膜母細胞瘤的治療作用[22]?？鄥A在人骨肉瘤（OS）的抗腫瘤活性中的作用仍然難以捉摸。阿霉素降低了人骨肉瘤中的PCNA、MMP-9、磷酸化STAT3和存活蛋白的蛋白質水平，誘發(fā)耐藥，而苦參堿的應用則改善了這些情況的出現(xiàn)，強化了阿霉素對人骨肉瘤的治療效果[23]。

2 苦參堿抑制腫瘤的侵襲轉移

2.1 抑制肝癌細胞侵襲轉移

肝細胞癌（HCC）是最普遍和最致命的癌癥之一，具有高轉移和復發(fā)率。缺氧誘導的miRNA和HIF-1α在腫瘤轉移中起重要作用，苦參堿通過誘發(fā)miR-199a-5p的表達，降低HIF-1α水平，并抑制Bel7402和SMMC-7721細胞，進而干預了肝癌細胞的侵襲和轉移[24]。miR-345-5p的敲除，可引起靶向HOXD3表達升高，進而促進肝癌細胞的遷移、侵襲，更糟糕的是會抑制細胞的凋亡和自噬，而苦參堿可以通過增加miR-345-5p的表達，降低circ_0027345和HOXD3的水平，起到抑制肝癌細胞的轉移侵襲作用[25]。

2.2 抑制結直腸癌細胞侵襲轉移

結直腸癌是全球第三常見的惡性腫瘤。PTE是結直腸癌細胞中miR-10b-5p的直接靶點，苦參堿通過下調miR-10b-5p表達，上調PTEN蛋白水平，顯著抑制結直腸癌細胞的遷移和侵襲，促進細胞凋亡[26]。苦參堿可以通過升高microRNA-22，而引起結腸癌細胞凋亡及G0/G1細胞周期阻滯[27]。

2.3 抑制鼻咽癌細胞侵襲轉移

苦參堿與NF-κB抑制劑聯(lián)合治療，可顯著降低NPC-039細胞的侵襲能力，提示苦參堿通過抑制NF-κB通路，抑制鼻咽癌細胞的侵襲和轉移[28]。申志華等[29]證實了苦參堿對鼻咽癌細胞CNE1-GL增殖及轉移有抑制作用。

2.4 抑制肺癌細胞侵襲和轉移

肺癌患者5年生存率低，侵襲和轉移對術后造成影響。欒兆吉等[30]證實，苦參堿能夠減少肺腺癌A549細胞的侵襲能力，其相關機制可能和MMP-9的表達程度降低有一定的關系。近來研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿降低了腫瘤和脾臟組織中CD206/F4/80比值，促進CD4+和CD8+細胞的表達和T細胞增殖，通過抑制TAM的M2樣巨噬細胞分化，進而起到抗肺癌轉移作用[31]。

2.5 抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞侵襲轉移

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的75%以上，大多數(shù)PTC預后良好，但仍有經過治療后，表現(xiàn)出復發(fā)者，甚至進展為晚期或遠處轉移性PTC[32]。miR-192-5p通過調節(jié)SH3RF3的表達，在PTC細胞中發(fā)揮腫瘤抑制的作用，而苦參堿能夠調節(jié)miR-192-5p/SH3RF3通路起到抑制PTC細胞的轉移和侵襲作用[33]。

2.6 對其他癌細胞侵襲轉移的抑制作用

劉曉艷等[34]證實，苦參堿可以有效地減少人惡性黑素瘤A375細胞株的侵襲能力。黃佳軍等[35]證實苦參堿對人胃癌細胞株SGC-7901體外侵襲能力有一定的制約作用，并且呈現(xiàn)劑量反應關系。彭小春等[36]發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以有效地減少胃腺癌細胞SGC7901黏附及移動能力。丁印魯?shù)萚37]研究證實，苦參堿對人結腸癌細胞株HT-29體外侵襲能力有一定的干擾作用?？鄥A雖不影響SV-HUC-1細胞的生長，但卻能促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞活力、侵襲和遷移。苦參堿通過抑制PTEN/PI3K/AKT通路，上調LINC00472，抑制膀胱癌細胞的生長和轉移，促進PDCD4的表達[38]。

苦參堿在體外試驗和體內試驗，都可以起到抑制癌癥增殖的作用，研究發(fā)現(xiàn)苦參堿通過阻斷Src激酶域中Tyr419的自磷酸化，以非ATP競爭性方式抑制Src激酶活性，并下調其下游MAPK/ERK、JAK2/STAT3和PI3K/Akt磷酸化信號通路，從而抑制癌細胞的增殖[39]。

3 結語

腫瘤治療是長期的過程，這就要求醫(yī)患雙方共同配合。令諸多腫瘤科醫(yī)生頭痛的是腫瘤多藥耐藥及其侵襲轉移，這也是腫瘤導致死亡的重要原因。隨著醫(yī)學技術的進步，抗腫瘤的治療趨于多面化，尤其是近年來的免疫細胞的廣泛使用。

中醫(yī)藥在腫瘤治療上面有著獨到的優(yōu)勢，減輕化療、放療藥物帶來的負面影響，改善患者癥狀和生存質量，對患者預后和治療心理、依從性帶來明顯的益處。中醫(yī)藥對腫瘤患者的廣泛介入，正是社會各界的認可，其不僅能夠減輕患者治療的痛苦，還能減輕患者家庭和社會經濟及醫(yī)療負擔。中醫(yī)藥物能夠較好地調節(jié)免疫系統(tǒng)，推崇恢復自身正氣，祛除外來邪氣，進而達到機體內外的平衡，其本質正是免疫系統(tǒng)的協(xié)和發(fā)展，使機體重新回歸正常的運行模式。

作為抗腫瘤中藥的代表，苦參在動物和人體試驗的方面，都能夠凸顯其優(yōu)勢，可以有效地逆轉腫瘤多藥耐藥，抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，這是腫瘤治療的重大突破，同時為以后的治療和研究奠定了基礎。然后由于其濃度的不同，帶來的后果又是大相徑庭。如何更好地控制苦參的濃度，減輕所帶來的負面影響，值得每個醫(yī)務工作者深思，也是筆者下一步所進行的試驗重點。

苦參堿在逆轉腫瘤多藥耐藥、侵襲和轉移方面，有著獨特的優(yōu)勢。憑借這個優(yōu)勢和特點，苦參堿能夠為更多的腫瘤患者減輕痛苦。