曾小科，王學(xué)梅，陳治光，李響，李美樵，李子怡

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001）

男性乳腺癌（Male breast cancer，MBC）是一種罕見的特殊類型乳腺癌，發(fā)病率約為1/100 000，約占所有乳腺癌患者的1%[1]。雖然其發(fā)病率較低，但在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[2]。MBC 病理分型以乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（Breast invasive ductal carcinoma，IDC）最為常見，占MBC 的70%～95%[3]。Ki-67 是判斷細(xì)胞增殖最常用的免疫組化標(biāo)記物[4]，可作為乳腺癌治療、復(fù)發(fā)、預(yù)后重要判斷指標(biāo)之一[5]。HER-2過度表達(dá)發(fā)生在20%～30%的女性乳腺癌（Female breast cancer，F(xiàn)BC）中，是腫瘤侵襲力強(qiáng)的預(yù)后標(biāo)志[6]。目前有關(guān)男性IDC 超聲表現(xiàn)與相關(guān)病理分子關(guān)系的研究較少,因此本研究主要探究男性IDC超聲征象與Ki-67、HER-2 表達(dá)情況的關(guān)系，旨在為男性IDC 診治提供更多有價(jià)值的參考信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2011年10 月—2021 年2 月經(jīng)手術(shù)病理確診的男性IDC患者26例，年齡35～86歲，平均（65.85±13.35）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為IDC，術(shù)后均行Ki-67、HER-2 免疫組化評(píng)估；②術(shù)前均實(shí)施乳腺、雙側(cè)腋窩超聲檢查；③均為初發(fā)及單側(cè)單發(fā)乳腺癌結(jié)節(jié)，且術(shù)前未接受放療、化療、內(nèi)分泌、中藥等相關(guān)抗癌治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、雙側(cè)乳腺癌、多灶乳腺癌等；②超聲檢查圖像質(zhì)量較差，無法準(zhǔn)確審閱超聲征象。

1.2 儀器與方法

使用Supersonic Aix Plorer 超聲診斷儀，線陣探頭4～15 MHz；HITACHI Preirus 超聲診斷儀，線陣探頭5～12 MHz。

1.2.1 超聲聲像圖評(píng)估方法

超聲檢查由具有3 年以上經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)乳腺超聲檢查醫(yī)師完成，檢查完成后，圖像自動(dòng)上傳至圖像存儲(chǔ)系統(tǒng)，從中導(dǎo)出本研究26 例患者的超聲聲像圖，并由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲診斷醫(yī)師（均有10 年以上經(jīng)驗(yàn)）進(jìn)行雙盲閱片，閱片意見不一致時(shí)，通過協(xié)商達(dá)成一致。結(jié)合2013 年版乳腺影像學(xué)報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast imaging reporting and data system from ultrasonography，BI-RADS-US）[7]提出的乳腺超聲影像詞典來記錄超聲結(jié)果：包括形態(tài)（圓形、橢圓形、不規(guī)則形），大?。[塊最長徑＜2 cm，≥2 cm），回聲模式（無回聲、低回聲、等回聲、高回聲），邊緣（光整、不光整），后方回聲衰減（有、無），內(nèi)部微鈣化（有、無），方位（與皮膚關(guān)系：平行位、非平行位），彩色多普勒血流顯像模式觀察腫塊血流情況，其血流評(píng)定采用Adler 半定量法（0～3 級(jí)）[8]。

1.2.2 免疫組織化學(xué)染色

患者術(shù)后病灶標(biāo)本使用10%的福爾馬林（甲醛）溶液固定、干燥后石蠟包埋，4 μm 厚切片，常規(guī)蘇木精-伊紅染色，3，3-二氨基聯(lián)苯胺（DAB）染色切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。

1.2.3 免疫組織化學(xué)評(píng)估

記錄所有患者病理診斷資料并根據(jù)2014 年版乳腺癌HER-2 檢測(cè)指南[9]，定義－～＋為HER-2 陰性；＋＋＋為HER-2 陽性；HER-2 為＋＋時(shí)，熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)基因擴(kuò)增為HER-2 陽性，反之為陰性。Ki-67 指數(shù)表示為染色陽性的細(xì)胞在該區(qū)域的浸潤性癌細(xì)胞總數(shù)中所占的百分比，定義陽性細(xì)胞≥14%為Ki-67陽性，＜14%為Ki-67 陰性[10]。26 例患者雌激素受體（ER）和孕激素（PR）受體均為陽性，因此這兩種生物標(biāo)志物未納入本研究中。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均采取雙人不交流錄入excel表格，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0版，無序分類變量進(jìn)行χ2檢驗(yàn)（Fisher 精確檢驗(yàn)），相關(guān)性采用Spearman分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查結(jié)果

26 例男性IDC 患者超聲征象及所占比率具體見表1。

表1 26 例男性IDC 的超聲征象

2.2 Ki-67、HER-2 結(jié)果

26 例男性IDC 有16 例Ki-67 陽性,陽性率為61.53%；5 例HER-2 陽性，陽性率為19.23%。

2.3 男性IDC 超聲征象與Ki-67、HER-2 表達(dá)的關(guān)系

最長徑≥2 cm、供血情況與Ki-67 表達(dá)呈正相關(guān)（r1=0.520，r2=0.664，P＜0.05），與其他超聲征象相關(guān)性比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。最長徑≥2 cm 與HER-2 表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.444，P＜0.05），與其他超聲征象相關(guān)性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 男性IDC 超聲特征聲像與Ki-67、HER-2表達(dá)的關(guān)系

3 討論

MBC 發(fā)病原因尚不清楚。有研究認(rèn)為MBC 發(fā)病的危險(xiǎn)因素與雌激素分泌亢進(jìn)、克氏綜合征、肥胖、高齡、糖尿病、肝臟疾病、甲狀腺疾病、睪丸功能障礙導(dǎo)致的雄激素缺乏、乳腺癌家族史、生育史有關(guān)[11-12]。在過去的20 年中，MBC 的發(fā)病率已增加了約26%[2]，且由于診斷延遲，MBC 通常出現(xiàn)在比FBC更晚期的階段，表現(xiàn)出更晚期的疾病特征，如腫瘤體積較大，淋巴結(jié)受累，以及診斷時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[13]。與女性相比，男性乳腺組織缺乏小葉單元，主要由脂肪組織、間質(zhì)成分以及少量萎縮導(dǎo)管組成，這決定了MBC 主要組織學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌?，F(xiàn)階段，MBC 治療指南尚未建立，MBC 的治療多參照FBC的治療方案，且有研究顯示針對(duì)Luminal A 和Luminal B 型乳腺癌，MBC 預(yù)后較FBC差[1]。

乳腺癌的生物標(biāo)志物ER、PR、Ki-67、HER-2 的表達(dá)是劃分乳腺癌分子亞型的重要依據(jù)，對(duì)乳腺癌治療方案選擇和預(yù)后判斷具有指導(dǎo)意義[13]。Ki-67 在細(xì)胞周期的不同階段表達(dá)有差異，在G0 期不表達(dá)，G1 和S 期表達(dá)水平較低，S 后期和G2 期表達(dá)明顯增加，因此可通過檢測(cè)其表達(dá)程度來判斷腫瘤細(xì)胞增殖活性，高表達(dá)顯示腫瘤細(xì)胞增殖活躍，惡性程度高，易出現(xiàn)侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[14]。HER-2 是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，能通過激活一些促進(jìn)腫瘤生長的信號(hào)通路（如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR 通路）來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和遷移[15]，HER-2 癌基因的擴(kuò)增和蛋白過度表達(dá)與較差的預(yù)后和生存結(jié)局相關(guān)[12]。

超聲檢查是當(dāng)前乳腺癌診斷首選無創(chuàng)檢查手段，具有準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)、經(jīng)濟(jì)、便捷、軟組織分辨力高等優(yōu)點(diǎn)。Kim等[17]研究發(fā)現(xiàn)，超聲檢查上男性IDC 主要表現(xiàn)為乳暈下區(qū)域（乳頭偏心）的實(shí)性低回聲區(qū)、形態(tài)不規(guī)則，邊緣不光整，可見毛刺或微分葉，血流信號(hào)豐富（圖1），這與本研究結(jié)果基本符合，與之研究不同的是，本組病例還發(fā)現(xiàn)了男性IDC 病灶多呈非平行位，腫瘤最長徑通常≥2 cm。

MBC 的超聲表現(xiàn)對(duì)應(yīng)于病理特征的關(guān)系已有報(bào)道[18]，超聲顯示腫塊邊緣不光整，例如邊緣毛刺等，提示病變向周圍組織浸潤性生長，而不規(guī)則的形態(tài)表明病變邊緣的生長和進(jìn)展不一致，腫塊與皮膚不平行提示病變通過組織平面邊界發(fā)生擴(kuò)散。MBC后方回聲衰減不如FBC 明顯，本組26 例中22 例（84.61%）均未見腫塊后方回聲衰減，原因主要是男性乳腺組織較少，無韌帶、腺泡等復(fù)雜回聲干擾，超聲穿過時(shí)消耗聲能少。有文獻(xiàn)報(bào)道MBC 微鈣化較少見，僅可發(fā)現(xiàn)13%～30%[19]，本組病例微鈣化占30.77%（8/26），與其研究結(jié)果相符合。

Alfonso 等[20]發(fā)現(xiàn)MBC 中Ki-67 陽性表達(dá)占55%（23/43），而一項(xiàng)包括了2 175 例MBC 患者的meta 分析[21]顯示Ki-67 陽性占比為46.5%，在本研究中，Ki-67≥14%占比為61.35%（16/26），造成這種差異的原因可能是樣本例數(shù)的差異。

HER-2 在大約30%的FBC 中過度表達(dá)，而MBC 中HER-2 表達(dá)相對(duì)較低，Masci等[22]研究發(fā)現(xiàn)HER-2 在MBC 的表達(dá)約為15%（13/85）,Mangone等[21]研究得出MBC 中HER-2 擴(kuò)增占比為14.7%，上述結(jié)果和本研究結(jié)果19.23%（5/26）相符合。

本研究對(duì)比男性IDC 超聲聲像圖特征和免疫組化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)最長徑≥2 cm、供血情況與Ki-67 表達(dá)呈正相關(guān)（r1=0.520，r2=0.664，P＜0.05），這可能表明在超聲聲像圖上，腫塊最長徑越大，血供就越豐富，病灶越傾向于具有較高的Ki-67 指數(shù)，提示其增殖能力更強(qiáng)、惡性程度更高。最近一項(xiàng)關(guān)于18FFDG PET/CT 掃描參數(shù)與乳腺癌中Ki-67 表達(dá)的相關(guān)性研究顯示，腫瘤體積越大，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值和平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值越高，Ki-67 指數(shù)越大[23]，這和本研究結(jié)果相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)最長徑≥2 cm 與HER-2表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.444，P＜0.05），這可能表明腫瘤最長徑越大越傾向于具有較高的HER-2 評(píng)分，這些信息可能有助于臨床上超聲引導(dǎo)下多灶乳腺癌的穿刺活檢判定或根據(jù)超聲征象早期預(yù)判性抗HER-2靶向治療以及對(duì)患者預(yù)后情況的評(píng)估，這有待進(jìn)一步的前瞻性研究。

這項(xiàng)研究具有一定的局限性，首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，患者例數(shù)相對(duì)較少，其次，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、邊緣毛刺等超聲惡性征象未納入本研究指標(biāo)中。

男性IDC 在超聲聲像圖上具有一定的特征，且腫塊直徑越大越傾向于具有較高的HER-2 評(píng)分和較高的Ki-67 指數(shù)，腫塊內(nèi)血流信號(hào)越豐富越傾向于具有較高的Ki-67 指數(shù)。以上信息有助于男性IDC 的診斷并了解腫瘤侵襲性強(qiáng)弱，可能有助于判定多灶性腫瘤情況下的活檢病變或早期預(yù)判性靶向治療或評(píng)估預(yù)后情況，為臨床診療男性IDC 提供更多有價(jià)值的信息。