李曉鳳朱敏俠

食欲素（orexin）是主要由下丘腦外側(cè)及其周圍神經(jīng)元分泌的興奮性神經(jīng)肽類遞質(zhì)[1]。食欲素神經(jīng)元廣泛投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域，支配基底前腦膽堿能神經(jīng)元、藍斑-去甲腎上腺素能神經(jīng)元及海馬等多個對學習記憶有重要影響的腦區(qū)[1-2]。腦脊液中食欲素水平的改變與學習記憶能力密切相關(guān)[3]?？謶钟洃浛梢詭椭鷻C體預測威脅并及時做出防御，過度恐懼又會引起焦慮、睡眠障礙等；而空間學習記憶保存環(huán)境信息，對位置導航等具有重要作用。近年來食欲素在學習記憶方面的作用備受關(guān)注，但關(guān)于食欲素對恐懼與空間學習記憶調(diào)節(jié)作用，既往報道較少。本文就食欲素在恐懼記憶、空間學習記憶方面的影響做一綜述。

1 食欲素及其受體的結(jié)構(gòu)和分布

食欲素分為食欲素A（orexin A,OXA）和食欲素B（orexin B,OXB）兩種亞型，可激活食欲素受體1（orexin 1 receptor,Orx1R）和食欲素受體2（orexin 2 receptor,Orx2R）兩種G蛋白偶聯(lián)受體[4]。其中Orx1R的mRNA在海馬、中縫背核以及藍斑等處的表達水平較高，Orx1R主要參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒、記憶等；Orx2R的mRNA則主要存在于大腦皮質(zhì)、丘腦等處，Orx2R參與調(diào)節(jié)攝食、維持覺醒等功能[5]。食欲素系統(tǒng)除參與上述功能活動外，其神經(jīng)元還投射至腸粘膜內(nèi)分泌細胞、腸系膜叢的初級傳入神經(jīng)元等處，通過腸-腦軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸等參與營養(yǎng)代謝、生長發(fā)育及多種生理活動[6-7]。

2 食欲素與恐懼記憶

恐懼記憶的形成是種適應(yīng)性現(xiàn)象，有助于預測危險并及時制定應(yīng)對策略[8]。人們在經(jīng)歷強烈厭惡性刺激后，形成恐懼記憶，同時常伴有焦慮、抑郁等情緒出現(xiàn)，可能進而誘發(fā)一系列疾病，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder,PTSD）及恐怖性焦慮障礙等。個體接受恐懼刺激時，信息經(jīng)中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和腹側(cè)被蓋區(qū)處理，投射到海馬等處調(diào)節(jié)恐懼記憶的形成、鞏固等過程[9]。而食欲素與受體結(jié)合可以增強海馬長時程增強作用，促進海馬神經(jīng)元和突觸形成，調(diào)節(jié)機體的學習記憶過程[3]。因此，食欲素系統(tǒng)可能通過作用于海馬、杏仁核等部位參與恐懼記憶的調(diào)節(jié)。

2.1 食欲素促進恐懼記憶獲取 杏仁核是介導恐懼學習的中央處理結(jié)構(gòu)。在PTSD模型大鼠中，食欲素結(jié)合Orx1R可以增加大鼠的恐懼記憶獲取，增強恐懼表達[7]。敲除食欲素受體基因小鼠與正常小鼠相比，在電擊實驗習得條件性恐懼過程中，凍結(jié)反應(yīng)與恐懼行為減少[10]。過度激活大鼠的食欲素神經(jīng)元，會加劇大鼠的恐懼發(fā)作[11]。臨床研究也表明，恐懼性焦慮障礙患者血漿中OXA濃度升高，而發(fā)作性睡病患者由于長期缺乏食欲素，在厭惡條件反射過程中杏仁核未激活時，無法獲得恐懼記憶[12-13]。因此，食欲素可以促使恐懼記憶形成，加劇恐懼情緒，增加恐懼行為表達。其機制或許與食欲素使藍斑神經(jīng)元去極化，通過作用于外側(cè)杏仁核的β-腎上腺素能受體驅(qū)動去甲腎上腺素，增強恐懼記憶的形成有關(guān)[7,14]。

2.2 食欲素抑制恐懼記憶消退 杏仁核不僅參與恐懼記憶的形成，還參與恐懼記憶的消退。在巴普洛夫恐懼條件反射形成后，長時間或多次進行條件刺激而不進行非條件刺激會削弱條件性恐懼反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為恐懼記憶消退[15]。恐懼記憶消退策略從認知層面緩解恐懼情緒，成為當今治療恐懼記憶相關(guān)精神疾病的重要手段[16]。FLORES等[13]研究發(fā)現(xiàn)，誘導敲除Orx1R基因的小鼠形成恐懼記憶后，經(jīng)側(cè)腦室注射OXA可以抑制小鼠恐懼記憶的消退，而經(jīng)腹腔注射食欲素受體拮抗劑SB334867阻斷Orx1R，則促進小鼠的恐懼記憶消退。SALEHABADI等[7]、CLARK等[17]和FLORES等[18]同樣研究發(fā)現(xiàn)，在PTSD大鼠的杏仁核中注入SB334867等食欲素受體拮抗劑，可促進大鼠的恐懼記憶消退。綜上所述，雖然各研究所用實驗?zāi)Ｐ筒煌徽撌侵苯幼⑸銸XA還是采用拮抗劑反向驗證，這些研究都證實了食欲素抑制恐懼記憶消退這一觀點（表1）。

表1 食欲素對恐懼記憶消退的調(diào)節(jié)作用文獻匯總

激活OXA系統(tǒng)抑制恐懼記憶消退，其機制或許與食欲素系統(tǒng)過度激活后，大鼠杏仁核區(qū)內(nèi)源性大麻素及其受體過度表達，導致恐懼記憶消退不良有關(guān)[19]。PTSD患者常表現(xiàn)出恐懼記憶消退不良，臨床研究發(fā)現(xiàn)該類患者血漿中的OXA濃度、內(nèi)源性大麻素濃度均高于健康受試者[20]。但目前相關(guān)報道較少，仍有待進一步研究。

綜上，針對可能接受重大災(zāi)難性刺激的職業(yè)人群（如消防員、武警戰(zhàn)士等），開展食欲素阻斷劑研究，對預防恐懼記憶形成及促進恐懼記憶消退或?qū)⒕哂兄匾饬x。

3 食欲素與空間學習記憶能力

海馬、杏仁核等區(qū)域不僅在恐懼記憶的形成、消退中發(fā)揮重要作用，而且在空間記憶的學習與檢索中也起著重要作用。覺醒是學習的前提，是形成空間記憶的重要基礎(chǔ)?；谶^往研究，食欲素在睡眠-覺醒中的作用已得到證實[21-22]。此外，食欲素參與日光強度對嚙齒動物空間學習記憶的調(diào)節(jié)過程[23]。因此推測，食欲素或許可以通過調(diào)節(jié)生物的覺醒狀態(tài)影響其空間記憶。但是目前研究中，食欲素對空間記憶的作用依然存在爭議。

AOU等[24]研究向Wistar大鼠側(cè)腦室分別注射1 nmol和10 nmol的OXA，通過Morris水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)OXA會延長大鼠游泳路徑，引起大鼠的空間記憶障礙。睡眠剝奪模型小鼠的腦脊液中食欲素含量增加，下丘腦區(qū)食欲素免疫陽性細胞增多，空間學習記憶能力明顯下降，采用安寐丹治療后小鼠腦脊液中食欲素含量及下丘腦食欲素免疫陽性細胞數(shù)量均下降，同時空間記憶能力得到改善[25]。

與之相反的是，在PTSD大鼠的空間記憶受損時，下丘腦中OXA表達下降，但是經(jīng)側(cè)腦室注射OXA可以改善大鼠的空間學習記憶[26]。ZHU等[27]在慢性間歇性低氧模型小鼠的右側(cè)腦室注射OXA 3 nmol/2 μL，發(fā)現(xiàn)OXA可以縮短小鼠找到平臺時間，減輕海馬區(qū)細胞凋亡和氧化應(yīng)激，改善因腦缺氧所致的空間記憶障礙。SHAHSAVARI等[28]研究表明向牙髓炎模型大鼠延髓腹內(nèi)側(cè)區(qū)注射OXA，可減少其游泳距離和逃避潛伏期，即改善空間記憶能力。在反向驗證實驗中，AKBARI等[5]基于Morris水迷宮實驗，在小鼠的海馬CA1區(qū)和齒狀回區(qū)分別注入食欲素受體拮抗劑SB334867，發(fā)現(xiàn)小鼠空間記憶的形成和鞏固過程受損。敲除Orexin基因的小鼠與野生小鼠相比，在T迷宮和物體探索任務(wù)中表現(xiàn)出一定程度的空間學習障礙，這同樣也支持了OXA可以改善空間記憶障礙的觀點[29]。

以上研究所得結(jié)果不同，推測可能是實驗方法不同所致。分析各研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HAN等[26]、ZHU等[27]在慢性間歇性低氧、PTSD等模型小鼠腦內(nèi)注射外源性O(shè)XA，與正常小鼠相比，模型鼠腦內(nèi)OXA免疫陽性細胞顯著減少，內(nèi)源性O(shè)XA含量降低，推測外源性O(shè)XA或許起到彌補OXA不足的作用；而AOU等[24]、徐波等[25]通過在正常大鼠腦內(nèi)直接注射OXA，破壞體內(nèi)OXA平衡或剝奪睡眠等方法，用酶聯(lián)免疫吸附法測定檢測腦內(nèi)OXA含量，發(fā)現(xiàn)模型大鼠腦內(nèi)OXA水平高于正常大鼠，且大鼠的空間學習記憶能力受損。提示食欲素含量過高，或許會引起大腦皮質(zhì)過度覺醒，損害神經(jīng)元，導致空間學習記憶障礙[30]。

綜上研究，雖然部分研究認為OXA可能引起空間記憶障礙，但目前多數(shù)研究觀點更傾向于支持OXA可改善空間學習記憶障礙（表2）。因此食欲素相關(guān)藥物的開發(fā)，或許可以成為阿爾茨海默病、器質(zhì)性遺忘綜合征等伴有空間學習記憶障礙疾病的潛在藥物靶點。

表2 食欲素對空間學習記憶的調(diào)節(jié)情況文獻匯總

4 食欲素分泌的影響因素

食欲素及其系統(tǒng)的調(diào)節(jié)受年齡、運動強度等多種因素的影響。食欲素神經(jīng)元的丟失與年齡呈現(xiàn)一定相關(guān)性。研究顯示，從嬰兒期到成年期，食欲素神經(jīng)元不僅形態(tài)改變、數(shù)量減少23%，而且食欲素受體表達也隨著年齡的增長而減少[31]。在CALVA等[32]的研究中，經(jīng)鼻腔注射OXA可以促進老年大鼠基底前腦膽堿能神經(jīng)元的激活，改善因膽堿能系統(tǒng)損傷引起的注意缺陷。因此，食欲素治療可能會成為改善老年神經(jīng)傳導障礙的一個可行思路。

適當強度的運動訓練促進OXA表達，有利于提高學習和記憶能力。在定位航行實驗中，長期中等負荷的游泳訓練可以提高大鼠OXA的mRNA和蛋白表達，而長期過度負荷運動則會抑制OXA的表達[33]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)適當運動可以調(diào)節(jié)食欲素水平，這或許與激活交感神經(jīng)有關(guān)[34-35]。因此，制定合理的運動計劃，倡導適當強度的運動訓練，對提高學習能力，預防因年齡引起的認知功能衰退具有重要價值。

5 總結(jié)

食欲素系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和行為反應(yīng)等較為復雜的生物學功能，其功能缺陷會導致認知和行為障礙[36]。適度激活食欲素系統(tǒng)有利于恐懼記憶和空間記憶的形成，改善空間學習記憶障礙；而食欲素水平過高則會損傷大腦皮質(zhì)，抑制恐懼記憶消退，以及降低學習能力。在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中可見到食欲素神經(jīng)元的缺失，除與疾病相關(guān)外，食欲素的作用還表現(xiàn)出年齡相關(guān)性、受運動訓練調(diào)節(jié)等特征。這提示外源性食欲素或?qū)⒊蔀橹委煱柎暮Ｄ〉燃膊〉臐撛谒幬锇悬c，而食欲素抑制劑的研究將為PTSD、恐怖性焦慮障礙等治療提供新的思路。