孫宇 劉學(xué) 高才良 劉徽婷

腦膠質(zhì)瘤（glioma）是源于神經(jīng)上皮的最常見(jiàn)顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，具有高復(fù)發(fā)率、死亡率及致殘率。臨床中對(duì)病灶大小的精準(zhǔn)描述、腫瘤分級(jí)、假性進(jìn)展的識(shí)別對(duì)治療方案選擇及預(yù)后判斷具有重要意義。MRI增強(qiáng)是診斷腦膠質(zhì)瘤的首選方法，但無(wú)法準(zhǔn)確描述腫瘤分級(jí)、惡性潛能或分子狀態(tài)[1]。而基于不同核素分子探針的正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography,PET）能獲得比MRI更多的腫瘤生物學(xué)信息，尤其在病變特征、分級(jí)、預(yù)后、治療計(jì)劃制定、療效評(píng)估和可疑復(fù)發(fā)評(píng)估方面[2]。已報(bào)告用于腦膠質(zhì)瘤的正電子顯像劑包括葡萄糖類、氨基酸類、膽堿類、核苷酸類及乏氧類（見(jiàn)表1）。本文就目前的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

表1 不同正電子顯像劑在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用

1 葡萄糖類正電子顯像劑

18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）已廣泛用于多種惡性腫瘤的分級(jí)分期、療效評(píng)估及預(yù)后判斷[3]。腦膠質(zhì)瘤同樣表現(xiàn)出葡萄糖代謝異常增高，這與腫瘤細(xì)胞糖酵解相關(guān)蛋白（如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、己糖激酶、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等）過(guò)度表達(dá)密切相關(guān)[4]。糖代謝高低為腦膠質(zhì)瘤分級(jí)、預(yù)后及復(fù)發(fā)提供有價(jià)值的信息。FDG代謝率隨著惡性程度增高而增高：Ⅰ～Ⅱ級(jí)（38±16）mg/（kg·min），Ⅱ～Ⅲ級(jí)（66±33）mg/（kg·min），Ⅳ級(jí)（73±36）mg/（kg·min），表明FDG攝取程度與腦膠質(zhì)瘤分級(jí)相關(guān)[5]。BINNEBOESE等[6]發(fā)現(xiàn)FDG攝取的半定量分析可預(yù)測(cè)不同組織學(xué)亞型腦膠質(zhì)瘤患者的生存期，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤較其他類型膠質(zhì)瘤生存時(shí)間明顯縮短。此外，F(xiàn)DG-PET能有效識(shí)別健康大腦、膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)以及放射性壞死之間葡萄糖攝取的差異[7]。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)18FFDG攝取會(huì)增高，而放射性壞死表現(xiàn)為低攝取或無(wú)攝取。然而，由于正常腦組織18F-FDG生理性攝取的干擾以及放射性腦損傷、炎癥等所導(dǎo)致的非特異性攝取，致使18F-FDG在腦腫瘤中的檢出率并不高[8]。

2 氨基酸類正電子顯像劑

2.1 氨基酸類顯像劑應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 氨基酸類顯像劑對(duì)腦膠質(zhì)瘤有較高敏感性，因?yàn)長(zhǎng)型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體（L-type amino acid transporter，LAT）在多數(shù)腦膠質(zhì)瘤中高表達(dá)。目前，用于膠質(zhì)瘤的相關(guān)顯像劑包括L-甲基-11C-蛋氨酸（11CMethionine，11C-MET）、18F-二羥基苯丙氨酸（18F-Fluorodihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA）、18F-乙基酪氨酸（18FFluoroethyltyrosine，18F-FET）、18F-α-甲基酪氨酸（18F-αmethyl-tyrosine，18F-FAMT）、18F-硼-L-苯丙氨酸（4-Borono-2-[18F]fluoro-D，L-phenylalanine，18F-BPA）、（S）-4-（3-[18F]-氟丙基）-L-谷氨酸（（S）-4-（3-[18F]-fluoropropyl）-L-glutamic acid，18F-FSPG）、18F-（2S，4R）4-氟谷氨酰胺（18F-（2S，4R）-4-fluoroglutamine，18F-FGln）等，最常用的是11C-MET、18FFDOPA和18F-FET[9]。與FDG相比，其最大優(yōu)勢(shì)在于正常腦組織及炎性組織攝取少，腫瘤/正常腦攝取比（T/N）高，能可視化腦膠質(zhì)瘤體積[3]。此外，由于輻射誘導(dǎo)區(qū)氨基酸低攝取而腫瘤組織高攝取，可有效鑒別腦膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)。目前，神經(jīng)腫瘤治療反應(yīng)評(píng)估學(xué)組（the Response Assessment Neuro-Oncology group，RANO）推薦使用氨基酸正電子顯像評(píng)估多種情況下的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

2.211C-MET在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用11C-MET在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用僅次于18F-FDG，其攝取反映了氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成水平，并與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。與FDG相比，MET對(duì)膠質(zhì)瘤的檢出率和準(zhǔn)確性更高，圖像對(duì)比度更優(yōu)，尤其利于靠近腦皮質(zhì)的低級(jí)別腫瘤和較小腫瘤的檢出以及腫瘤邊界的描繪[10-11]。在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)方面，11C-MET PET亦明顯優(yōu)于18FFDG PET（敏感性：97%vs.48%；準(zhǔn)確性：87.5%vs.69.6%）[12]。與DWI-MRI相比，11C-MET區(qū)分高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤的敏感度更高（95.7%vs.80.8%），DWI-MRI陰性和IDH野生型患者的攝取值均顯著高于IDH突變型[13]，提示MET-PET可預(yù)測(cè)分子表型相關(guān)膠質(zhì)瘤的預(yù)后。值得注意的是，膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯微鏡下浸潤(rùn)通常會(huì)比對(duì)比增強(qiáng)T1加權(quán)圖像所示核心病灶超出2.0 cm以上，提示MRI增強(qiáng)會(huì)低估病灶大小造成治療不足，而MET-PET聯(lián)合FDG-PET獲得的解耦評(píng)分能準(zhǔn)確反映病灶邊緣瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，為靶區(qū)勾畫提供更精準(zhǔn)信息[14]。但是由于11C半衰期短，不適合遠(yuǎn)程運(yùn)輸及儲(chǔ)存，限制了該技術(shù)的應(yīng)用。而18F半衰期較長(zhǎng)，其標(biāo)記的氨基酸顯像可彌補(bǔ)不足。

2.318F-FDOPA在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用18F-FDOPA是苯丙氨酸類似物，借助LAT通過(guò)血-腦屏障，在脫羧酶催化下生成18F-多巴胺，被膠質(zhì)瘤細(xì)胞攝取。18F-FDOPA在腦膠質(zhì)瘤分級(jí)、預(yù)后評(píng)估、病灶范圍描繪方面有較高的價(jià)值。PATEL等[15]對(duì)45例術(shù)前行FDOPA-PET及MRI檢查的腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的對(duì)比增強(qiáng)量和T/N SUVmax顯著高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且增高的SUVmax可預(yù)測(cè)不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的總體生存率（overall survival，OS），提示SUVmax與腦膠質(zhì)瘤分級(jí)相關(guān)并可預(yù)測(cè)預(yù)后。但在IDH突變和1p19q共缺失狀態(tài)等分子病理相關(guān)的腦膠質(zhì)瘤預(yù)后評(píng)估方面仍具有不確定性[16-17]。18F-FDOPA除了能較好地顯示腫瘤邊界外，還可識(shí)別存在瘤內(nèi)異質(zhì)性的病灶亞區(qū)域，與多模態(tài)MRI聯(lián)合，可以精準(zhǔn)勾畫高級(jí)別亞區(qū)域的體積從而優(yōu)化治療方案[18]。與13N-NH3和18F-FDG相比，18F-FDOPA鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的診斷效能更高，其敏感性、特異性和曲線下面積分別為84.6%、100%和0.938[19]。

2.418F-FET在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用18F-FET能被腫瘤組織和內(nèi)皮細(xì)胞特異性攝取，易于生產(chǎn)、不受人體代謝影響、在腦腫瘤組織中穩(wěn)定性好，因此對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷、預(yù)后評(píng)估和腫瘤分級(jí)有重要價(jià)值。與MRI相比，18F-FET-PET可以識(shí)別增強(qiáng)MRI無(wú)法檢測(cè)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，對(duì)于非強(qiáng)化病灶亦可顯示出清晰的腫瘤邊界；而FET-PET聯(lián)合MRI能提高診斷準(zhǔn)確率，當(dāng)MRI懷疑為低級(jí)別膠質(zhì)瘤時(shí)，F(xiàn)ET-PET陽(yáng)性提示膠質(zhì)瘤可能性大,陰性則診斷為膠質(zhì)瘤可能性小[20]。近年，18F-FET PET動(dòng)態(tài)采集用于腦腫瘤的診斷。KUNZ等[21]研究顯示在接受18F-FET PET引導(dǎo)活檢的98例釓（Gd）陰性膠質(zhì)瘤患者中，腫瘤時(shí)間-放射曲線（time active curve，TAC）均勻增加組患者5年生存率高達(dá)85%，而混合型及均勻減少組分別為47%和19%；而最小峰值時(shí)間（minimal time-to-peak,TTPmin)≤12.5 min與IDH野生型及高級(jí)別膠質(zhì)瘤相關(guān)。基于動(dòng)態(tài)18F-FET PET提取的TTP圖像的放射組學(xué)可以在術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤的TERTp突變狀態(tài)[22]。由此可見(jiàn)18F-FET動(dòng)態(tài)顯像在預(yù)測(cè)分子病理相關(guān)的Gd陰性膠質(zhì)瘤分期及預(yù)后方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

3 膽堿類正電子顯像劑

膽堿為一種膜磷脂前體，是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分。由于腫瘤細(xì)胞異常增殖，其含量在腦腫瘤中會(huì)增加，而在正常腦組織中含量低，因此被11C或18F標(biāo)記后用于研究原發(fā)性腦瘤[23]。11C-膽堿（11C-choline,11C-CHO）主要用于識(shí)別低級(jí)別膠質(zhì)瘤和腦膜瘤[24]。KIRIENKO等[25]認(rèn)為11C-CHO結(jié)合MRI能更準(zhǔn)確描繪腫瘤體積，且病灶的腫瘤與白質(zhì)攝取比在低、高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中有明顯差異，但在非腫瘤病灶和低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中無(wú)明顯差異。而近期研究認(rèn)為其攝取率與腫瘤分級(jí)并無(wú)明顯相關(guān)性[26]。一項(xiàng)薈萃分析表明11C-CHO顯像在識(shí)別腦膠質(zhì)瘤放射性壞死及腫瘤復(fù)發(fā)方面具有很高的診斷準(zhǔn)確性，AUC為0.9170（95%CI：0.8504～0.9836）[27]。18F-氟代膽堿（18F-Fluorocholine,18F-FCH）獲得的SUVmean是腦膠質(zhì)瘤患者OS及PFS獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[28]。

4 核苷酸類正電子顯像劑

18F-3'-氟-3'-脫氧胸苷（18F-3'-fluoro-3'-deoxythymidine,18F-FLT）是一種18F標(biāo)記的嘧啶類似物，被胸苷激酶-1（TK1）磷酸化后留在細(xì)胞內(nèi)而成像，氟脫氧胸苷的攝取反映細(xì)胞增殖情況。由于正常腦組織攝取氟脫氧胸苷較低，能夠更好的突出病灶，因此被認(rèn)為是腦膠質(zhì)瘤的理想示蹤劑。氟脫氧胸苷顯像已被用于腦膠質(zhì)瘤分級(jí)，且在預(yù)測(cè)病灶殘存和復(fù)發(fā)方面優(yōu)于氟脫氧葡萄糖和MRI[20]。18F-FLT鑒別Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤的能力較高，但對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤價(jià)值不大[29]，這可能與低級(jí)別瘤細(xì)胞增殖相對(duì)不活躍有關(guān)。與11CMET、18F-FDG和增強(qiáng)MRI相比，18F-FLT可顯示更大的腫瘤體積，有助于補(bǔ)充腫瘤負(fù)荷程度，利于病灶的完全切除[30-31]。然而，18F-FLT攝取不僅反映了增殖腫瘤細(xì)胞對(duì)氟脫氧胸苷的捕獲，還反映了血腦屏障的破壞，結(jié)果是無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分陽(yáng)性或假陽(yáng)性腫瘤進(jìn)展區(qū)域。炎癥修復(fù)時(shí)血流和細(xì)胞增殖也會(huì)增加，引起氟脫氧胸苷攝取增高導(dǎo)致假陽(yáng)性的發(fā)生[32]。因此，18F-FLT鑒別腫瘤進(jìn)展較為局限，且難以區(qū)分低級(jí)別膠質(zhì)瘤與炎性病變。

5 乏氧類正電子顯像劑

18F-氟咪索硝唑（18F-fluoromisonidazole,18F-FMISO）是最常見(jiàn)的檢測(cè)腫瘤乏氧的高特異性、高靈敏度顯像劑。當(dāng)18F-FMISO進(jìn)入缺氧細(xì)胞時(shí)，其2-硝基咪唑代謝物與細(xì)胞內(nèi)富含硫醇的蛋白質(zhì)不可逆結(jié)合滯留于乏氧組織中而成像[33]。腫瘤乏氧是惡性腫瘤快速生長(zhǎng)與血管生成紊亂之間供給失衡的結(jié)果，是腫瘤侵襲的決定因素。BEKAERT等[34]通過(guò)對(duì)33名腦膠質(zhì)瘤患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)FMISO攝取組血管生物標(biāo)志物（VEGF、Ang2、rCBV）高表達(dá)，表明乏氧與血管生成相關(guān)；該結(jié)果還顯示FMISO幾乎在所有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高攝取，在預(yù)后方面未攝取FMISO組比攝取組生存時(shí)間更長(zhǎng)。HIRATA[35]等亦發(fā)現(xiàn)18F-FMISO攝取僅發(fā)生在IV級(jí)膠質(zhì)瘤中，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤（IV級(jí)以下）中無(wú)顯著攝取；與18F-FDG相比，敏感性相當(dāng)，特異性卻明顯增高（100%VS.66%）。一些研究報(bào)告了類似的結(jié)果并強(qiáng)調(diào)成像時(shí)間對(duì)腦膠質(zhì)瘤分級(jí)的重要性：4 h成像僅顯示缺氧區(qū)；而2 h成像可以反映有無(wú)缺氧的血流變化[36]。然而，18F-FMISO顯像也有其局限性：檢查時(shí)間偏長(zhǎng)、分辨率較低、連續(xù)掃描時(shí)顯像結(jié)果多變。

6 其他新型正電子顯像劑

近年，針對(duì)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME）不同組分為靶點(diǎn)的成像成為研究熱點(diǎn)。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp,RGD）是一種靶向整合素avβ3受體的新型顯像劑，可反映新生腫瘤血管生成并指導(dǎo)靶向生物治療及療效評(píng)價(jià)。基于RGD的示蹤劑能與膠質(zhì)瘤細(xì)胞特異結(jié)合，有利于準(zhǔn)確勾畫腫瘤邊緣，且在鑒別炎癥與腫瘤、膠質(zhì)瘤分級(jí)方面較優(yōu)[37]。68Ga-成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑（fibroblast activating protein inhibitor,FAPI）是目前極具前景的廣譜腫瘤顯像劑。R?HRICH等[38]證實(shí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者高攝取68Ga-FAPI，其攝取與腦血容量（CBV）呈中度相關(guān)，而與細(xì)胞數(shù)量無(wú)關(guān)。FAPI-PET對(duì)膠質(zhì)瘤腫瘤體積的勾畫較MRI更為精準(zhǔn)[39]。在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）成像中，靶向轉(zhuǎn)位蛋白18kDa（TSPO）的示蹤劑11C-PK11195已成功用于膠質(zhì)瘤成像，18F-DPA-714與其他PET示蹤劑或MRI等成像結(jié)合在臨床前膠質(zhì)瘤模型中暫露頭角[40]。

此外，用于前列腺、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的顯像劑在腦腫瘤顯像中也有意外收獲，如68Ga-PSMA在鑒別高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤方面較18F-FDG更優(yōu)[41]；生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）在25%的膠質(zhì)瘤中有表達(dá)，在一些嘗試性的肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy,PRRT）中，仍有部分患者獲益[42]。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，正電子顯像技術(shù)的發(fā)展為腦膠質(zhì)瘤的檢測(cè)提供了很多新的途徑，在其診斷、分級(jí)及預(yù)后判斷方面有著重要價(jià)值，且各具特點(diǎn)，又存有不足。臨床中如何選擇合適的顯像劑，不僅可以提高對(duì)腦膠質(zhì)瘤的診斷效能，還能為個(gè)性化治療提供前提。隨著分子探針的研發(fā)與改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)PET/CT/MRI多模態(tài)影像技術(shù)疊加及多種顯像劑的聯(lián)合，將有助于深入認(rèn)識(shí)腦膠質(zhì)瘤，核素分子顯像在該領(lǐng)域中的應(yīng)用未來(lái)可期。