梁 媛，徐 哲

0引言

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是一種治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的方法，allo-HSCT術(shù)后的主要并發(fā)癥為移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)。其中，眼部移植物抗宿主病(ocular graft-versus-host disease，oGVHD)是造血干細(xì)胞移植后影響患者的最常見和長期并發(fā)癥之一。雖然很常見，但目前并沒有廣泛接受的指南可用于其管理，也沒有完全令人滿意的治療方案。oGVHD的預(yù)防性治療策略尚未開發(fā)，通常是在發(fā)生了永久性的眼部組織變化和表面損傷后根據(jù)癥狀開始治療[1]。oGVHD可影響眼表系統(tǒng)的所有組織結(jié)構(gòu)，包括淚腺和瞼板腺、角膜、結(jié)膜、眼瞼、鼻淚管和淚液。眼睛干澀、分泌物增加、畏光和流淚是慢性oGVHD最常見的癥狀。oGVHD相關(guān)干眼是一個(gè)多因素的過程，涉及淚腺和結(jié)膜的破壞和纖維化，導(dǎo)致淚膜缺乏和不穩(wěn)定[2]。嚴(yán)重的干眼、持續(xù)的炎癥和(或)視力喪失對患者的生活質(zhì)量及日?；顒?dòng)能力造成了極其嚴(yán)重的影響[3]。考慮到現(xiàn)在移植受者的數(shù)量不斷增加，預(yù)計(jì)在不久的將來會(huì)有更多的GVHD患者。因此，如何緩解癥狀以提高患者生存質(zhì)量是當(dāng)務(wù)之急，然而，目前針對oGVHD暫無特效藥物，臨床治療主要集中在潤滑和控制引流、淚液蒸發(fā)和眼表炎癥。oGVHD除眼表的損害外，還可導(dǎo)致白內(nèi)障，影響眼后節(jié)，引起葡萄膜炎、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管異常改變、視網(wǎng)膜出血、視盤水腫等，但其發(fā)生率顯著低于眼表病變[4]，本文主要就oGVHD及其相關(guān)干眼的現(xiàn)階段治療現(xiàn)狀及未來展望進(jìn)行綜述。

1流行病學(xué)

常見的血液系統(tǒng)腫瘤主要包括各類白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征及惡性淋巴瘤。根據(jù)中國國家癌癥中心2015年數(shù)據(jù)，血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤前十位，隨著血液系統(tǒng)疾病研究取得的進(jìn)步，部分血液惡性腫瘤患者5a生存期上升至60%～90%[5]。allo-HSCT被普遍用于治療惡性血液系統(tǒng)疾病，多數(shù)allo-HSCT治療可較大程度延長患者的生命周期，但allo-HSCT治療后患者發(fā)生GVHD的概率仍然很高，既便是從匹配相容性較高的親屬獲得供體進(jìn)行移植，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的發(fā)病率也將近50%[6]。allo-HSCT術(shù)后30%～60%的患者會(huì)發(fā)生慢性oGVHD[7]。

2 oGVHD的發(fā)病機(jī)制

一般來說，GVHD發(fā)展的第一階段是組織損傷引起的早期炎癥，第二階段是慢性炎癥引起的胸腺損傷及B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫失調(diào)，最終導(dǎo)致組織纖維化[8]。oGVHD患者的眼表炎癥及淚腺纖維化可導(dǎo)致淚液分泌不足，淚液缺乏，淚膜不穩(wěn)定[9]。就病理生理學(xué)而言，目前認(rèn)為主要是T細(xì)胞相關(guān)的炎癥過程、細(xì)胞凋亡和纖維化導(dǎo)致干眼等眼表疾病的發(fā)生[10]。Th1相關(guān)的趨化因子已在cGVHD患者的結(jié)膜中得到鑒定[11]。Th1細(xì)胞亞群在急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease，aGVHD)的發(fā)病中起關(guān)鍵作用，而Th2細(xì)胞可能在cGVHD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[12]。外周血干細(xì)胞(PBSC)已經(jīng)在很大程度上取代了骨髓用于自體移植和多數(shù)異體移植，但PBSC中含有T細(xì)胞，可以增加GVHD的發(fā)病率，延長其病程[13]。因此，GVHD的預(yù)防性治療通常針對供體T細(xì)胞耗竭及其活性的干擾或其增殖的抑制[2，14-15]。

oGVHD的發(fā)生是多因素共同作用所致，包括瞼板腺功能障礙、免疫抑制治療和allo-HSCT術(shù)后的化療引起的眼部毒性的綜合作用[16]。淚腺是oGVHD發(fā)病的重要眼部靶點(diǎn)[17]。淚腺纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生是oGVHD的特征。組織學(xué)研究顯示，淚腺廣泛破壞，淚腺小管泡狀腺和導(dǎo)管組織萎縮及纖維化，CD34+間質(zhì)成纖維細(xì)胞增多，伴輕度淋巴細(xì)胞浸潤，這種結(jié)膜和淚腺的破壞及其纖維化的多因素疾病過程導(dǎo)致淚液分泌減少和淚液缺乏狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致干燥性角結(jié)膜炎(KCS)[2，15]。Hayashi等[18]在1例同時(shí)存在急性和慢性oGVHD癥狀的重疊綜合征患者的結(jié)膜上采集的假膜組織進(jìn)行病理觀察，發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤、纖維蛋白樣變性、成纖維細(xì)胞和紡錘形細(xì)胞及纖維化，這也證實(shí)了oGVHD的病理變化。與未發(fā)生纖維化的眼睛相比，發(fā)生瞼板下纖維化的眼睛具有更嚴(yán)重的干眼表現(xiàn)，且結(jié)膜麗絲胺綠染色也與瞼板腺纖維化程度具有顯著的相關(guān)性，瞼板腺纖維化程度越重，結(jié)膜麗絲胺綠染色評分越高[19]。Shimizu等[20]研究證實(shí)oGVHD患者的眼表微生物比非oGVHD患者和對照組(無干眼或其它眼表疾病)的更多樣化，表明微生物的交替也參與了慢性oGVHD的致病過程。

3 oGVHD的診斷和嚴(yán)重程度評判指標(biāo)

慢性oGVHD患者大多有嚴(yán)重的眼表疾病，可累及淚腺、結(jié)膜、眼瞼和角膜。干眼是oGVHD的標(biāo)志性表現(xiàn)，oGVHD相關(guān)干眼患者常具有瞼板腺萎縮、結(jié)膜瘢痕、淚小點(diǎn)自發(fā)性閉塞和瞼球黏連等特征性表現(xiàn)。目前，對于oGVHD相關(guān)干眼的診斷國內(nèi)外還未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者對于干眼的診斷方式和干眼程度的評判指標(biāo)進(jìn)行了研究，已有研究確定了用于建立oGVHD的診斷和反應(yīng)評估的可靠測試，如某些淚液細(xì)胞因子，包括細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM-1)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-7和表皮生長因子(EGF)等，上述細(xì)胞因子有望成為新的慢性oGVHD診斷標(biāo)志物和作為反應(yīng)慢性oGVHD嚴(yán)重程度的指標(biāo)[21]。另有一種新的客觀的數(shù)字圖像分析技術(shù)可用于干眼中角膜染色的定量評估和形態(tài)學(xué)特征觀察，可用于鑒別干燥綜合征和oGVHD[22]。也有相關(guān)研究證實(shí)，角膜熒光素染色和眼部癥狀而非Schirmer試驗(yàn)可作為慢性oGVHD對治療反應(yīng)的指標(biāo)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，淚液中血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的水平對鑒別同種異體干細(xì)胞移植后的oGVHD具有重要意義[24]。另有研究報(bào)告了oGVHD患者的淚液蛋白質(zhì)組學(xué)特征，并確定了許多獨(dú)特的在oGVHD患者淚液中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，證明了淚液蛋白質(zhì)可作為oGVHD生物標(biāo)志物的潛力[25]。

4 oGVHD的治療

迄今為止，慢性oGVHD相關(guān)干眼尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，現(xiàn)有的治療方法選擇有限，主要分為局部治療和全身治療。局部治療主要包括免疫抑制治療和改善癥狀兩方面，可選擇的局部治療方案包括局部使用皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素、自體血清、潤滑滴眼液和眼膏、淚腺點(diǎn)封堵等[26]。全身性的放化療和糖皮質(zhì)激素等藥物治療可預(yù)防oGVHD的發(fā)生，但不良反應(yīng)明顯，進(jìn)行全身治療后，oGVHD也可能持續(xù)存在[27]。出現(xiàn)嚴(yán)重、頑固或復(fù)雜的情況如角膜上皮糜爛或角膜潰瘍、穿孔時(shí)，外科手術(shù)治療是必要的選擇。

4.1局部免疫抑制治療GVHD導(dǎo)致的眼表疾病與眼表炎癥和淚腺功能障礙有關(guān)。炎癥在GVHD眼表疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，抗炎藥物如皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢素(CsA)和他克莫司(FK506)滴眼液等常用于相關(guān)疾病的治療。局部藥物治療在oGVHD的治療中發(fā)揮重要作用，有助于減輕局部癥狀和炎癥。

4.1.1皮質(zhì)類固醇因皮質(zhì)類固醇具有抗淋巴細(xì)胞、抗炎和促凋亡的特性，其可作為oGVHD的一種治療藥物，但鑒于其廣泛的感染性和非感染性并發(fā)癥，長期使用應(yīng)逐漸減少[14]。此外，也有研究表明oGVHD患者對局部使用低劑量皮質(zhì)類固醇的治療方案反應(yīng)較差[28]，且長期使用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致的白內(nèi)障和青光眼并不少見[29-30]。針對一些長期使用皮質(zhì)類固醇而導(dǎo)致依賴性或難治性的患者可選擇體外光化學(xué)療法(extracorporeal photochemotherapy，ECP)，該療法是一種基于血液單采的免疫調(diào)節(jié)治療方法，抽取患者外周血分離白細(xì)胞，提取的白細(xì)胞在體外用光敏劑8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(8-MOP)進(jìn)行處理，并進(jìn)行長波紫外線(UVA)照射，再回輸入患者體內(nèi)，能夠產(chǎn)生免疫抑制作用，并具有抗炎特性，有助于防止移植物排斥，可能具有更好的療效和更低的毒性，可作為oGVHD的補(bǔ)充療法[14]。

4.1.2他克莫司他克莫司作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其作用機(jī)制類似于CsA，但具有更高的免疫抑制效力，有助于減少眼表炎癥，并可以改善淚液生成減少的癥狀，其已被證明有益于oGVHD的治療[31-32]。他克莫司可作為慢性oGVHD患者嚴(yán)重干眼的一種治療選擇，同時(shí)可避免長期使用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致的高血壓[33]。目前，除了視力模糊或輕度灼熱感外，尚無其他副作用被報(bào)道，因此他克莫司長期維持治療慢性oGVHD是安全有效的[31]。

4.1.3環(huán)孢素CsA的抗炎作用是通過抑制T細(xì)胞增殖和結(jié)膜中活化的T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子來實(shí)現(xiàn)的。CsA可減少眼表面活化的T細(xì)胞數(shù)量，增加結(jié)膜的杯狀細(xì)胞密度，減少上皮細(xì)胞凋亡和促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。眼表持續(xù)性炎癥和不可逆纖維化是有效治療oGVHD的障礙。研究表明，allo-HSCT術(shù)前，預(yù)防性應(yīng)用CsA滴眼液可能有助于阻止疾病進(jìn)展為持續(xù)的炎癥過程和隨之而來的不可逆轉(zhuǎn)的纖維化，從而抑制干眼進(jìn)程，預(yù)防或減輕oGVHD的嚴(yán)重程度[34]。另有研究顯示，局部使用CsA可作為oGVHD的預(yù)防措施，移植后1a內(nèi)給藥是安全可行的，可能會(huì)降低oGVHD的發(fā)生率[35]，但該研究結(jié)果尚需隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4.2改善癥狀的藥物及手段局部使用角膜潤滑劑、人工淚液、自體血清滴眼液等可在一定程度上減輕干眼癥狀[36-38]。睡前頻繁使用人工淚液和黏性軟膏不僅能達(dá)到最佳潤滑效果，還能稀釋淚膜中的炎癥介質(zhì)[29]。為了避免含磷酸鹽或防腐劑的滴眼液引起的角膜鈣化和細(xì)胞毒性，通常使用不含防腐劑和磷酸鹽的人工淚液以滋養(yǎng)和保護(hù)上皮細(xì)胞，減少淺表點(diǎn)狀角膜炎[39]。此外，為了改善瞼緣炎和瞼板腺功能障礙，建議患者使用熱毛巾敷眼(每天2次)并用軟膏護(hù)理眼瞼。

4.2.1自體血清滴眼液自體血清滴眼液(autologous serum eye drops，ASED)比人工淚液更接近自然淚液，除了良好的潤滑作用，自體血清還可以改善癥狀和角膜敏感性，從而有助于增強(qiáng)角膜和結(jié)膜上皮的完整性[30]。有研究納入17例慢性oGVHD患者接受100%自體血清滴眼液治療，結(jié)果顯示100%自體血清滴眼液能有效改善眼表癥狀，提高視力[40]。法律規(guī)定自體血清滴眼液僅限于專門的中心使用，其可替代治療方案包括臍帶血清滴眼液或異體血清滴眼液。Na等[41]研究顯示，禁用自體血清時(shí)，來自健康家庭成員的同種異體血清可能也是一個(gè)很好的選擇。此外，對于接受過全身免疫抑制劑治療的GVHD患者，制備自體血清滴眼液的過程中，之前使用的全身免疫抑制劑可能仍存在于患者的血液中，局部使用自體血清滴眼液也許會(huì)帶來潛在的有益或有害的影響。Tahmaz等[42]研究表明，自體血清滴眼液中可檢測到GVHD患者口服的免疫抑制劑CsA和霉酚酸，但依維莫司和他克莫司并沒有被檢測到，這些藥物可能影響oGVHD的局部治療。然而，這種影響的程度還有待于進(jìn)一步研究。

4.2.2自體血小板血漿滴眼液有研究比較了自體血小板富集型血漿滴眼液(PRGF)和自體血清在促炎環(huán)境中培養(yǎng)的眼表細(xì)胞的組織再生和抗炎能力，結(jié)果表明，在促炎因子IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作用下，PRGF干預(yù)的眼表成纖維細(xì)胞具有更強(qiáng)的再生和抗炎作用[43]。自體血小板裂解物(PL)富含多種生長因子，如血小板源性生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)，可改善干眼綜合征(DES)。研究發(fā)現(xiàn)，長期使用PL滴眼液治療oGVHD安全有效，從oGVHD的早期階段即可開始使用，防止眼部永久性損傷，提高生活質(zhì)量[44]。

4.2.3角鞏膜接觸鏡有報(bào)道稱直徑14.0mm的角鞏膜接觸鏡(CLs)對難治性眼表疾病如oGVHD、Stevens-Johnson綜合征有良好的治療效果，可以作為治療嚴(yán)重的難治性眼表疾病的一種選擇[45]，且角鞏膜接觸鏡的耐受性良好[46]。PROSE(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem)是一種綜合治療方式，治療過程中角膜病?？漆t(yī)生和驗(yàn)光師根據(jù)患者的眼表情況和形態(tài)個(gè)性化定制角鞏膜鏡。DeLoss等[47]研究表明PROSE治療對慢性oGVHD患者的視功能有顯著的改善作用。

4.3全身治療對于局部用藥無法控制眼部炎癥的患者必須使用全身免疫抑制治療。全身治療主要是針對全身各個(gè)系統(tǒng)的GVHD，多數(shù)對oGVHD同樣有效。糖皮質(zhì)激素可全身使用，但通常不用于只有眼部表現(xiàn)者，其副作用會(huì)降低患者的生存率。外用曲尼司特通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的產(chǎn)生可改善oGVHD相關(guān)干眼的癥狀和體征方面，可有效延緩oGVHD相關(guān)干眼的進(jìn)展[2，48]。伊馬替尼可通過抑制PDGF受體通路抑制淚腺纖維化的進(jìn)展，用于治療有纖維化特征的難治性cGVHD，但能否用于眼科治療尚需進(jìn)一步探索[49-50]。

4.4其它相關(guān)治療

4.4.1相關(guān)蛋白An等[51]研究在裂隙燈下用移液管將人工淚液滴入患者下穹窿結(jié)膜內(nèi)，同時(shí)指導(dǎo)患者眼球向各個(gè)方向轉(zhuǎn)動(dòng)，1min后用微量玻璃毛細(xì)吸管從患者下穹窿結(jié)膜處收集眼表面沖洗液(ocular surface washings,OSW)，分析抗瓜氨酸蛋白自身抗體(ACPA)在眼表疾病中的作用，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞是干眼患者眼表瓜氨酸蛋白的來源，oGVHD患者OSW中檢測到免疫球蛋白含量顯著增加，且存在數(shù)種ACPA。該研究提示，混合免疫球蛋白滴眼液可能是治療干眼的一種潛在的新型生物療法。

中性粒細(xì)胞壞死或凋亡后會(huì)形成一種特殊的結(jié)構(gòu)，稱為中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps，Nets)，其是中性粒細(xì)胞重要的殺菌利器，存在于膿液中，中性粒細(xì)胞雖然已經(jīng)死亡，但卻能通過這種方式繼續(xù)殺滅細(xì)菌。Nets和Nets相關(guān)蛋白參與oGVHD角膜上皮病變、結(jié)膜瘢痕形成、眼表炎癥和瞼板腺疾病的病理變化。因此，Nets相關(guān)蛋白作為生物標(biāo)記物可能有助于鑒別干眼的病因，而亞抗凝血?jiǎng)┝康母嗡氐窝垡嚎汕宄齆ets，且肝素還有抗纖維化和免疫抑制的作用，用于治療oGVHD安全有效[51]。

Ohigashi等[52]研究了一種使用維生素A偶聯(lián)脂質(zhì)體(vitamin A-coupled liposomes，VA-liP)的新型抗纖維化局部療法，探討熱休克蛋白47(heat shock protein 47，HSP47)在oGVHD中的作用，VA-liP HSP47滴眼液可分布到淚腺，下調(diào)成纖維細(xì)胞中HSP47的表達(dá)，減少膠原沉積，恢復(fù)allo-HSCT術(shù)后淚液分泌功能，眼內(nèi)注射VA-liP HSP47也可改善淚腺纖維化和干眼，故可作為預(yù)防和治療oGVHD的一種有前景的選擇。

4.4.2淋巴細(xì)胞炎癥反應(yīng)和供體T細(xì)胞共同促進(jìn)GVHD的發(fā)生，通過調(diào)節(jié)這兩個(gè)因素可以有效治療GVHD。BET抑制劑(bromodomain and extraterminal domain inhibitors，BETi)通過破壞巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的促炎功能基因顯示出抗炎特性。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用BETi與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)能夠抑制GVHD的發(fā)生[53]。也有研究發(fā)現(xiàn)在接受造血干細(xì)胞移植后，無GVHD的患者體內(nèi)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr1)水平升高，而重度GVHD者Tr1水平較低，表明Tregs可能是治療oGVHD的潛在的新途徑[54]。立他司特(Lifitegrast)是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)治療干眼的淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1) 拮抗劑類藥物。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評估了Lifitegrast滴眼液對oGVHD患者的療效和安全性，結(jié)果表明，其可顯著改善oGVHD嚴(yán)重程度評分[55]，安全性和耐受性良好。

4.4.3細(xì)胞療法研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞移植術(shù)后發(fā)生oGVHD的患者角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降[56]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)膜下注射人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSCs)后可遷移并分化為角膜組織，表明hBMSCs是一種潛在的可以減輕oGVHD的細(xì)胞療法[57]。此外，Martínez-Carrasco等[58]通過結(jié)膜下注射hBMSCs能有效減輕角膜炎癥和鱗狀化生。因此，hMSCs的局部治療也是一種有前景的策略。Sanz等[59]研究表明，采用人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)完全相同的同胞供者去除了T細(xì)胞的外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)可有效減少GVHD發(fā)生率。來自HLA相匹配供體的造血干細(xì)胞被移植到受體，供體具有免疫功能的T細(xì)胞將正常的宿主抗原識別為外源抗原，攻擊宿主的正常組織，導(dǎo)致GVHD?；诖?，有研究將從同種異體造血干細(xì)胞供體中分離出來的角膜緣干細(xì)胞和結(jié)膜干細(xì)胞移植到此前接受此供體造血干細(xì)胞移植而患有嚴(yán)重oGVHD患者的眼表[60]，可以使眼表再生、促進(jìn)愈合，且供者的免疫系統(tǒng)不會(huì)再將宿主抗原識別為異體。羊膜移植是治療急性Stevens-Johnson綜合征的一種新興技術(shù)，Ma等[61]根據(jù)患者眼眶大小用無菌靜脈輸液軟管量身定制一個(gè)起支撐作用的圓環(huán)，以允許適當(dāng)?shù)难鄄€閉合，同時(shí)又能放入穹窿內(nèi)為宜，將5cm×10cm的羊膜從硝酸纖維素濾紙上剝離下來，基質(zhì)面朝向皮膚，用6-0聚丙烯線固定于皮膚面，將上下眼瞼拉起，放入穹窿支撐環(huán)，剪除多余羊膜，用6-0聚丙烯線固定于下瞼皮膚面，該手術(shù)方法易于操作，且羊膜覆蓋范圍廣，覆蓋了眼瞼皮膚、瞼緣、瞼結(jié)膜、穹隆、球結(jié)膜、角膜，術(shù)后效果好，可最大限度減少眼部組織的縫合和操作，從而減少手術(shù)時(shí)間，可應(yīng)用于包括嚴(yán)重的oGVHD等多種眼表疾病的治療。

4.4.4激酶抑制劑魯索利替尼(Ruxolitinib，Rux)是一種選擇性激酶抑制劑。Khoury等[62]研究發(fā)現(xiàn)Rux抑制Janus相關(guān)激酶(JAK)可以減少GVHD的發(fā)生，其可作為一種治療GVHD的有效的非甾體類藥物。酪氨酸激酶(SYK)參與急性和慢性GVHD的發(fā)生過程，使其成為預(yù)防GVHD的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。恩替普利替尼(entospletinib，ENTO)是第二代高選擇性SYK抑制劑，安全性高。研究發(fā)現(xiàn)，早期抑制SYK可改善GVHD小鼠的血液免疫細(xì)胞重建，延長存活時(shí)間，因此allo-HSCT術(shù)后早期給予ENTO可以預(yù)防GVHD[63]。此外，有學(xué)者提出GVHD的致病機(jī)制包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號傳導(dǎo)，這有望作為新的治療藥物的作用靶點(diǎn)[64]，但仍有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

4.4.5衰老相關(guān)分泌表型細(xì)胞衰老是一種由外部或內(nèi)部化學(xué)和物理損傷誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞衰老的同時(shí)常伴隨著衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)的產(chǎn)生。SASP由促炎細(xì)胞因子、生長因子、基質(zhì)重塑酶等一系列細(xì)胞因子組成，可導(dǎo)致機(jī)體慢性炎癥和疾病，并可以反作用于衰老細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞，加速它們的衰老進(jìn)程。炎癥反應(yīng)參與了oGVHD的病理過程。Yamane等[65]研究發(fā)現(xiàn)，SASP的主要成分趨化因子9(CXCL9)在oGVHD患者淚腺中明顯升高，損傷應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老產(chǎn)生的SASP與慢性oGVHD的發(fā)展之間存在潛在關(guān)聯(lián)，抑制SASP也許是一種新的治療思路。

4.4.6黃體酮凝膠Luo等[66]研究納入33例allo-HACT術(shù)后臨床確診oGVHD的患者，其中21例患者納入試驗(yàn)組(1%黃體酮凝膠)，11例患者納入安慰劑組(包含賦形劑)，均接受每天2次、持續(xù)10wk的額頭藥物涂抹，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組眼部癥狀嚴(yán)重程度顯著降低，10wk后角膜熒光素染色也明顯減少，表明黃體酮治療中、重度oGVHD的有效性和安全性，其可在10wk內(nèi)顯著改善眼部體征和癥狀。1%的黃體酮是一種無味的凝膠，對皮膚沒有刺激，且不通過眼部給藥，不會(huì)引起眼部刺激，因此依從性非常好，是一種安全有效的新療法。

4.4.7黏蛋白促分泌劑黏蛋白(MUC)有助于穩(wěn)定淚膜并在眼表形成親水性的屏障，具有保護(hù)和潤滑眼睛的作用。存在于眼表面和淚膜中的MUC包括MUC1、MUC4、MUC16、MUC19和MUC5AC[67]。oGVHD可導(dǎo)致角膜糖萼及杯狀細(xì)胞顯著減少，MUC4和MUC5AC水平顯著降低。瑞巴派特是一種MUC促分泌劑，局部應(yīng)用可部分減輕oGVHD介導(dǎo)的淚膜不穩(wěn)定[68]，并降低角膜病變的嚴(yán)重程度。

4.5手術(shù)治療手術(shù)治療主要用于藥物保守治療效果不佳的中重度患者，包括羊膜覆蓋、羊膜移植、淚點(diǎn)栓塞術(shù)、瞼裂縫合術(shù)等。當(dāng)出現(xiàn)角膜上皮糜爛或角膜潰瘍時(shí)，羊膜移植可以促進(jìn)角膜潰瘍和上皮愈合，并預(yù)防角膜變薄和穿孔。角膜移植也可用于慢性oGVHD的治療，但對持續(xù)干眼和炎癥的患者治療預(yù)后不佳。

5小結(jié)

隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的不斷提升，患者術(shù)后生存率也不斷提高，生存年限的增長使得術(shù)后并發(fā)癥GVHD逐漸引起重視，而oGVHD則是影響患者術(shù)后生存質(zhì)量的一個(gè)重要問題。若未能在早期發(fā)現(xiàn)和治療oGVHD，可能會(huì)導(dǎo)致眼部體征和癥狀的進(jìn)展，從而導(dǎo)致對常規(guī)治療無效的oGVHD，因而對于oGVHD的早期檢測和干預(yù)至關(guān)重要。如何減輕GVHD帶來的負(fù)面效應(yīng)成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)，目前對于oGVHD的相關(guān)研究報(bào)道也有了一些新進(jìn)展，但仍然缺乏相關(guān)治療共識或指南，治療方式選擇有限，且關(guān)于oGVHD的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不能滿足臨床需要，病情的嚴(yán)重程度分級也尚不成熟，因而缺乏相對有效的治療方法的選擇參考。國內(nèi)關(guān)于oGVHD的臨床研究較少，且相關(guān)研究樣本量不足，安全性與有效性尚有待于更大樣本量的臨床研究的證實(shí)，長期效果也有待進(jìn)一步觀察。此外，關(guān)于oGVHD的預(yù)防性治療策略也尚未開發(fā)。