余 鋒，信夢雪，洪永敦

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，有效防治AS可顯著降低心腦血管疾病發(fā)病率和病死率?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的手術(shù)、介入等治療方法在一定程度上降低了AS的病死率，但死亡總數(shù)仍居高不下[1]。即使低密度脂蛋白達(dá)標(biāo)，心血管事件殘留風(fēng)險(xiǎn)仍較高，并且近年新出現(xiàn)的諸多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)更新了與AS相關(guān)的概念演變，對許多既往理念提出了質(zhì)疑。如何結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最新研究成果豐富發(fā)展中醫(yī)理論體系，進(jìn)而指導(dǎo)臨床應(yīng)用，是目前中醫(yī)學(xué)亟須解決的關(guān)鍵問題。緊跟醫(yī)學(xué)研究前沿，把握AS的中醫(yī)病證規(guī)律，有利于更精準(zhǔn)地對病情做出判斷，從而選擇更恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，提高AS臨床療效。

1 AS病因的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

導(dǎo)致急性心血管事件的主因是局部AS斑塊破裂和血栓形成，后者取決于AS斑塊的易損性。穩(wěn)定性斑塊一般無明顯臨床癥狀或僅有勞力性心絞痛，而易損斑塊可出現(xiàn)斑塊破裂和血栓形成，從而導(dǎo)致猝死、急性冠脈綜合征及急性腦卒中等急危重癥[2-3]。因此預(yù)防急性心腦血管事件，穩(wěn)定斑塊比消退斑塊更為重要。在易損斑塊性破裂前進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)是預(yù)防急性心血管事件的重要方法[4]。AS的發(fā)病機(jī)制主要有脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥-免疫反應(yīng)、血栓形成、腸道微生態(tài)失衡及細(xì)胞自噬與焦亡等學(xué)說[5]。在此機(jī)制的指導(dǎo)下，防治AS多采用調(diào)脂、拮抗炎癥反應(yīng)穩(wěn)定斑塊等方法或采用動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)等手段進(jìn)行治療。但最新的研究對高密度脂蛋白在AS的保護(hù)角色提出了挑戰(zhàn)，更關(guān)注低密度脂蛋白和富含三酰甘油的脂蛋白以及AS的非傳統(tǒng)驅(qū)動(dòng)因素如睡眠紊亂、缺乏體育活動(dòng)、微生物群、空氣污染和環(huán)境壓力等在AS中的作用[6]。此外部分影響AS斑塊進(jìn)展的因素發(fā)揮著雙向調(diào)節(jié)作用，如微小RNA幾乎參與了易損斑塊形成的所有步驟，包括內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞損傷和功能障礙、單核細(xì)胞浸潤以及血小板功能失調(diào)，在參與過程中發(fā)揮有益或有害作用[7]。AS斑塊愈合是斑塊破裂后發(fā)生的一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，可以防止血栓形成、促進(jìn)斑塊修復(fù)和恢復(fù)血管完整性。急性心血管病事件的發(fā)生可能需要“雙重打擊”，即斑塊破壞和愈合能力受損。在斑塊愈合的患者中，冠心病進(jìn)展情況似乎比斑塊未愈合的患者更為穩(wěn)定。因此采取一些調(diào)節(jié)斑塊自愈的措施而非單純抗炎、調(diào)脂策略，進(jìn)而將不良的愈合能力轉(zhuǎn)化為良好的愈合能力，有望進(jìn)一步降低急性心腦血管病事件[8]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在基因、代謝和轉(zhuǎn)錄組學(xué)等方面取得進(jìn)展，但動(dòng)脈粥樣硬化并非動(dòng)脈造影看到的孤立的血管腔疾病，而是一個(gè)全身性代謝性血管壁疾病。因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在AS基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化方面存在一定脫節(jié)，部分研究雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的抗AS作用，但在臨床大樣本人群的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中未能得出有效的結(jié)論。

2 中醫(yī)藥干預(yù)AS研究現(xiàn)狀

中醫(yī)學(xué)并無AS這一病名，根據(jù)古代醫(yī)家對氣、血、瘀、痰及其與胸痹、眩暈、中風(fēng)等疾病之間關(guān)系，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AS斑塊的形成病因與病理特點(diǎn)的認(rèn)識，現(xiàn)多將AS歸屬中醫(yī)“瘀證”“痰證”范疇，而虛、痰、瘀為病機(jī)的關(guān)鍵[9]。筆者所在團(tuán)隊(duì)既往曾納入414例冠心病患者，在中醫(yī)證素方面實(shí)證占63.7%，虛實(shí)夾雜證占31.6%，虛證占4.7%。單純的痰阻心脈證和心血瘀阻證僅占較小比例，痰濁、血瘀、痰熱與各相關(guān)因素分布密切相關(guān)，構(gòu)成冠心病臨床個(gè)體化治療的依據(jù)[10]。氣虛載血布津無力，致血瘀脈絡(luò)、津聚成痰，瘀血、痰濁為病理產(chǎn)物，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)證，互為影響加劇AS的進(jìn)展。亦有將AS歸屬中醫(yī)“脈癰”“痰核”范疇,治療上以解毒為核心治則，然后根據(jù)AS斑塊不同時(shí)期分別采用消托補(bǔ)三法，以四妙勇安湯和補(bǔ)氣活血湯為基礎(chǔ)方隨證加減[11-12]?；A(chǔ)研究方面，鑒于中醫(yī)藥具有多通道、多靶點(diǎn)且安全性較高的特點(diǎn)，在臨床防治AS中具有特色優(yōu)勢。隨著AS免疫炎癥機(jī)制研究的深入，調(diào)節(jié)免疫炎癥穩(wěn)態(tài)防治AS成為可能。更多實(shí)驗(yàn)研究從減輕炎癥反應(yīng)、改善脂質(zhì)代謝異常及改善內(nèi)膜損傷方面進(jìn)行了相應(yīng)的探索。但在研究中也存在一些問題，如缺乏理-法-方-藥完整的系列中醫(yī)藥研究，實(shí)驗(yàn)研究方面對于造模動(dòng)物的選擇、造模方式和實(shí)驗(yàn)過程等方面缺乏統(tǒng)一明確衡量標(biāo)準(zhǔn)，因此各研究質(zhì)量參差不齊，很難得出客觀且令人信服的證據(jù)。現(xiàn)有發(fā)表的臨床研究納入的樣本量較少且缺乏合理的樣本含量估算，研究多集中在醫(yī)家個(gè)人積累的臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，未能開展前瞻性的多中心的AS臨床研究闡明中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的AS指南共識中中醫(yī)藥的推薦級別相對較低，臨床療效尚未能取得業(yè)界的一致認(rèn)可。

3 氣陽虧虛，血瘀熱毒理論與溫陽活血解毒方

“瘀毒”在AS斑塊中的致病性目前已得到公認(rèn)，清熱解毒中藥可拮抗炎癥介質(zhì)的合成和釋放，調(diào)節(jié)血脂，抑制內(nèi)皮素和血小板聚集等，從而發(fā)揮抗炎和減輕細(xì)胞組織損害的作用，達(dá)到穩(wěn)定斑塊目的[13]。但是促使瘀毒內(nèi)生的病因是什么？復(fù)習(xí)中醫(yī)經(jīng)典著作中關(guān)于胸痹心痛等心系疾病的論述，可以發(fā)現(xiàn)“陽微陰弦”是其基本病機(jī)，正虛受邪是心痛病的基礎(chǔ)，本虛(氣虛、陽虛) 在先，致使寒邪漸侵，寒熱錯(cuò)雜積久發(fā)病。論治胸痹心痛臨證遣方特點(diǎn)不外扶正祛邪，溫陽化瘀解毒，而溫陽解毒是組方用藥的基石[14]。無論何種原因?qū)е碌男拿}痹阻、陽氣不通均為疾病發(fā)生和病情進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一旦胸陽不展，心氣推動(dòng)無力，最終痰瘀等病理產(chǎn)物形成，從而形成心脈痹阻或心脈拘急，陽氣不能濡養(yǎng)心脈而致心失血養(yǎng)。誠如《臨證指南醫(yī)案》所言：“陽氣窒閉，濁陰凝痞。”陽氣不到之處，即濁陰凝聚之所。陰邪痰濁阻塞中焦，上下氣機(jī)不相順接，癥勢險(xiǎn)篤，若舍通陽一法，則無方可擬，而使用調(diào)氣溫陽法則濁陰無處凝聚[15]。筆者所在團(tuán)隊(duì)結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)對胸痹心痛病的認(rèn)識以及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出心痛病病因特點(diǎn)以氣陽虧虛為本，兼夾痰熱瘀毒；病機(jī)為正氣虛損，邪客心脈。在AS發(fā)病中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損亦是虛的外在表現(xiàn)形式，氣陽虧虛在先，然后血行無力，痰濁瘀毒內(nèi)生，久而蘊(yùn)熱為毒。治療上提出溫陽活血解毒這一核心治則，在總結(jié)漢唐名方的基礎(chǔ)上，以溫陽解毒活血方論治AS(見圖1)。該方遵循了“寒溫并用、陰陽互調(diào)、標(biāo)本同治”的原則和以平為期的思想，以柴胡桂枝湯合瓜蔞薤白半夏湯加減。方中桂枝、薤白、法半夏以溫陽通脈、行氣化痰散結(jié)；柴胡、黃芩、連翹清熱解毒，川芎、丹參活血化瘀；黨參、炙甘草補(bǔ)中益氣，全方寒溫并用，寧心活血，暢調(diào)氣機(jī)、通陽宣痹而祛有形之實(shí)邪，體現(xiàn)了寒溫并用，補(bǔ)中有通，通中有補(bǔ)，通補(bǔ)結(jié)合之特點(diǎn)[14]。

圖1 溫陽活血解毒方干預(yù)AS斑塊三位一體研究架構(gòu)圖

4 溫陽活血解毒法干預(yù)AS易損斑塊實(shí)驗(yàn)研究

病理性新生血管可以促進(jìn)AS斑塊的形成，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，引起斑塊的破裂、糜爛和出血。溫陽活血解毒方可穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的斑塊，抑制斑塊形成,減少AS斑塊內(nèi)的新生血管和內(nèi)皮細(xì)胞增殖[16]。 在細(xì)胞層面溫陽活血解毒方治療AS的機(jī)制與抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及細(xì)胞管形成以及與堿性成纖維細(xì)胞生長因子產(chǎn)生協(xié)同作用,共同促進(jìn)新生血管成熟,發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用[17]。鑒于血管內(nèi)皮生長因子及其受體信號通路(VEGFs/VEGFRs)與AS的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)性，抑制 VEGFs/VEGFRs通路中各信號分子的表達(dá)，從而使AS斑塊趨于穩(wěn)定成為防治AS新的突破點(diǎn)。筆者的研究結(jié)果表明溫陽活血解毒方含藥血清可通過下調(diào)VEGFR-2及下游分子蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(pERK)的表達(dá)，對VEGFs/VEGFRs信號通路發(fā)揮調(diào)控作用，從而直接影響細(xì)胞脫氧核糖核酸合成功能，減少血管新生，起到穩(wěn)定AS斑塊的作用[18]。但是該中藥復(fù)方是如何調(diào)控VEGFs/VEGFRs信號通路進(jìn)而發(fā)揮調(diào)脂穩(wěn)斑作用呢？小凹蛋白1(Caveolin-1)是位于小凹上的標(biāo)志蛋白，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起樞紐作用，為從Caveolin-1信號通路探討溫陽活血解毒方防治AS易損斑塊發(fā)生發(fā)展的可能作用，筆者開展了系列實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果表明與模型組比較，中藥高劑量組及辛伐他汀組小鼠主動(dòng)脈膽固醇結(jié)晶明顯減少，斑塊明顯趨于穩(wěn)定，血清中總膽固醇及三酰甘油水平明顯降低，主動(dòng)脈組織中Caveolin-1蛋白的表達(dá)量明顯增加，pERK蛋白的表達(dá)量明顯降低(P均<0.05)；且與辛伐他汀組比較，中藥高劑量組在穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)血脂水平、Caveolin-1蛋白表達(dá)方面無明顯差異(P均>0.05)[19]。

5 溫陽活血解毒法治療AS臨床研究

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovasculardisease，ASCVD)尤其是急性冠脈綜合征、腦卒中等是AS易損斑塊致死致殘的主要原因，因此本研究組在省中醫(yī)藥管理局課題、國家自然科學(xué)基金等資助下開展了溫陽活血解毒方干預(yù)ASCVD的系列研究。結(jié)果提示溫陽活血解毒方能改善急性心肌梗死患者臨床癥狀及心絞痛發(fā)作情況，其機(jī)制與干預(yù)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞/輔助T淋巴細(xì)胞比例進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫-炎癥失衡有關(guān)[20]。將溫陽活血解毒方治療ASCVD的多項(xiàng)臨床研究進(jìn)行匯總的Meta分析結(jié)果也提示，溫陽活血解毒方聯(lián)合西藥較單純常規(guī)治療方案可提高ACS的臨床療效，改善患者胸悶等缺血癥狀，并可進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)[21]。來自國內(nèi)其他機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果也表明，溫陽活血解毒湯治療ACS總有效率及硝酸甘油總停減率高于對照組，治療4周后,治療組的一氧化氮水平高于對照組，炎癥因子水平均低于對照組[22]。但是因中藥復(fù)方藥物成分復(fù)雜，相對中成藥而言需要煎煮服用，因此在一定程度上影響了藥物的依從性。今后應(yīng)引用循證醫(yī)學(xué)方法，在目前研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步加強(qiáng)對中藥復(fù)方的藥理研究,優(yōu)化處方的藥物劑量、劑型，明確該中藥復(fù)方的最佳適用人群、禁忌證等，推廣溫陽活血解毒方的臨床應(yīng)用。

6 小 結(jié)

不管提出什么理論，療效是中醫(yī)藥賴以生存的生命線，中醫(yī)臨床要取得持續(xù)發(fā)展，關(guān)鍵在于臨床科研的進(jìn)步，在于不斷積極吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研成果的基礎(chǔ)上，準(zhǔn)確辨病，精準(zhǔn)辨證，病證結(jié)合并取得新的科研產(chǎn)出和廣泛應(yīng)用。中醫(yī)最大的特點(diǎn)就是擁有浩如煙海的古典醫(yī)籍和豐富的各家學(xué)說及理論，但理論的生命力在于與時(shí)俱進(jìn)和不斷創(chuàng)新。因此，如何能求同存異，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AS的認(rèn)識，在堅(jiān)持科學(xué)證據(jù)、遵循指南的前提下創(chuàng)新中醫(yī)學(xué)AS病因病機(jī)，進(jìn)一步提高臨床療效已經(jīng)成為研究中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化的核心問題。中醫(yī)學(xué)整體觀念、調(diào)和陰陽、以平為期的治則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所提出的重建AS細(xì)胞免疫-炎癥平衡理念不謀而合，同時(shí)中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，可從整體調(diào)控免疫系統(tǒng)。因此通過調(diào)節(jié)促炎與抗炎因子的平衡，以恢復(fù)免疫細(xì)胞平衡為目標(biāo)的新理念，將為探索和開發(fā)中醫(yī)藥防治AS提供了新靶點(diǎn)與新方向。心腦血管疾病的關(guān)鍵發(fā)病前提是動(dòng)脈粥樣硬化形成并在此基礎(chǔ)上管腔狹窄、血栓形成。從痰瘀和邪毒角度施治可提高中醫(yī)干預(yù)AS的療效，但是AS不僅要積極治療，更重要的是早期干預(yù)，延緩和截?cái)嗖∽冞M(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)消退AS斑塊?；陉枤庠谛难芟到y(tǒng)中的重要作用，我們提出氣陽虧虛，血瘀熱毒為AS核心病機(jī)，并從實(shí)驗(yàn)、臨床角度加以驗(yàn)證，證實(shí)了溫陽活血解毒治法的有效性和安全性。由于AS包括頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈等血管的粥樣硬化，且斑塊的發(fā)生、發(fā)展是動(dòng)態(tài)而不連續(xù)的演變進(jìn)程，今后還需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的臨床研究，制定嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗(yàn)方案，規(guī)范研究流程，采用公認(rèn)客觀的研究結(jié)局指標(biāo)，延長干預(yù)療程，客觀評價(jià)溫陽活血解毒方治療AS對于預(yù)防遠(yuǎn)期ASCVD事件的有效性和安全性，同時(shí)進(jìn)行基礎(chǔ)機(jī)制研究，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)手段，闡釋該方治療AS的科學(xué)內(nèi)涵，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)療效有數(shù)據(jù)、中醫(yī)臨床有證據(jù)的循證中醫(yī)藥學(xué)目標(biāo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。