王梓鋮，翟偉杰，魏春曉，孫 莉

語(yǔ)義性癡呆(semantic dementia，SD)也被稱作語(yǔ)義型原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ) (semantic variant primary progressive aphasia，svPPA)，屬于額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)的一個(gè)亞型，其核心特征是命名障礙及單詞理解缺陷[1～3]。SD病因尚不明確，通常是散發(fā)性的，只有大約5%有家族遺傳史[4，5]。目前對(duì)于SD基因突變報(bào)道較少，主要包括TARDBP、C9orf72、GRN等基因突變[6，7]。多系統(tǒng)蛋白病(multisystem proteinopathy，MSP)是一種常染色體顯性遺傳、成人發(fā)病的疾病，可導(dǎo)致多種組織功能障礙，VCP突變基因是MSP相關(guān)致病基因，MSP患者中可出現(xiàn)額顳葉變性表型，這提示VCP基因突變可能在FTD以及SD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[8，9]。本文首先報(bào)告了在1例單純語(yǔ)義性癡呆患者中出現(xiàn)與MSP有關(guān)的VCP基因突變，并展開(kāi)了病例探討與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，54歲，初中文化，工人，因“語(yǔ)言理解困難、找詞困難1年余”于2022年8月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院門診?；颊哂? y前出現(xiàn)表達(dá)困難，對(duì)于不熟悉的物體描述困難，尤其是說(shuō)不出物體的名字，反應(yīng)遲鈍、答非所問(wèn)，語(yǔ)言理解及表達(dá)能力較前下降，癥狀逐漸加重，伴有性格淡漠，偏執(zhí)，無(wú)明顯活動(dòng)困難，無(wú)幻覺(jué)，無(wú)震顫，無(wú)睡眠時(shí)大喊大叫。半年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“認(rèn)知障礙”，給予美金剛治療，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。近期睡眠、飲食、二便尚可，體重?zé)o明顯變化。既往患高血壓病5 y，否認(rèn)糖尿病、腦血管病病史；否認(rèn)吸煙、飲酒史。家族史：母親腫瘤病史，父母及其余兄弟姐妹均無(wú)癡呆表現(xiàn)，子女體健。查體：BP 117/74 mmHg，患者神志清楚，淡漠，咽反射正常，伸舌居中，無(wú)舌肌萎縮，四肢肌力V級(jí)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱引出，肌張力正常，無(wú)肌肉萎縮，深淺感覺(jué)均未見(jiàn)異常。

門診完善血常規(guī)、葉酸、B12、HIV抗體、梅毒抗體、甲狀腺功能未見(jiàn)明顯異常。APOE基因型為E3/E4型。頭核磁提示左側(cè)海馬、顳葉萎縮(見(jiàn)圖1)；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)18F-FDG顯像提示前扣帶回、雙側(cè)前額葉左側(cè)頂枕交界處、雙側(cè)顳葉、海馬代謝減低，左側(cè)較明顯，18F-APN-1607顯像提示雙側(cè)顳葉僅少量tau蛋白沉積，余大腦皮質(zhì)未見(jiàn)tau蛋白異常沉積(見(jiàn)圖2、圖3)。神經(jīng)心理量表：MMSE：4分；MES 21分；MOCA 3分；CDR 1分；ADL 21分；NPI 1分；失語(yǔ)量表評(píng)分(WAB)：①自發(fā)言語(yǔ)：信息量5分(共10分)；流暢度、語(yǔ)法能力和錯(cuò)語(yǔ)檢查：3分(共10分)；②聽(tīng)覺(jué)理解：是非題：24分(共60分)；聽(tīng)詞辨認(rèn)：32分(共60分)；相繼指令：34分(共80分)；③復(fù)述檢查：88分(共100分)；④命名檢查：物體命名：0分(共60分)；自發(fā)命名：0分(共20分)；完成句子：0分(共10分)；應(yīng)答性命名：0分(共10分)。

圖1 患者頭部MRI T1加權(quán)相，可見(jiàn)左顳葉萎縮，兩側(cè)不對(duì)稱

圖2 (PET-CT)18F-FDG顯像

圖3 (PET-CT)18F-APN-1607顯像

圖4 基因檢測(cè)結(jié)果

圖5 患者VCP基因測(cè)序圖。可見(jiàn)572位點(diǎn)存在突變

經(jīng)患者及家屬知情同意后，采集患者及患者妹妹EDTA全血5 ml于2022年9月6日送至浙江杭州祥音醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，通過(guò)收集受檢者血液的 DNA 樣本為檢測(cè)材料，對(duì)基因組DNA 進(jìn)行打斷，并制備文庫(kù)，通過(guò)液相芯片方法對(duì)目標(biāo)基因的外顯子及鄰近剪切區(qū)域的DNA 執(zhí)行捕獲和富集，最后再通過(guò)高通量測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行變異檢測(cè)。結(jié)果回報(bào)該患者存在VCP基因c.572G>A，p.Arg191Gln雜合錯(cuò)義突變，編碼區(qū)第 572 號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤，導(dǎo)致第 191號(hào)氨基酸由精氨酸變異為谷氨酰胺)(見(jiàn)圖4、圖5)。根據(jù)ACMG指南，該變異可評(píng)級(jí)為致病變異，VCP基因突變可導(dǎo)致MSP，可表現(xiàn)為包涵體肌病、Paget骨病、額顳葉變性等多種臨床表型?；颊呙妹梦磾y帶該位點(diǎn)的基因突變。

綜上所述，患者為中老年女性，隱匿性起病，進(jìn)行性加重。主要表現(xiàn)為語(yǔ)言理解障礙、命名障礙等語(yǔ)言障礙，伴有性格改變，結(jié)合患者頭部影像學(xué)、神經(jīng)心理量表、VCP基因結(jié)果，診斷為語(yǔ)義性癡呆。

2 討 論

SD是以命名障礙及單詞理解缺陷為核心特征的一種遺傳變性病。由Arnold于1892年首次描述，并由Snowden于1989年首次提出語(yǔ)義性癡呆這一概念[10，11]。SD一般在55～77歲間發(fā)病，發(fā)病后通常存活 7～8 y[12]，首先表現(xiàn)出語(yǔ)言功能受損，主要是命名障礙及單詞理解缺陷，復(fù)述能力和語(yǔ)言流暢度相對(duì)完好。早期可僅表現(xiàn)為低頻詞的理解困難，后逐漸出現(xiàn)命名障礙，對(duì)于常用詞也存在理解困難，自發(fā)言語(yǔ)往往內(nèi)容空洞，信息量少。在病程中后期，可出現(xiàn)脫抑制、易激惹、偏執(zhí)等精神行為異常癥狀。部分患者還可出現(xiàn)視覺(jué)信息處理能力損害(如失認(rèn)、情緒識(shí)別障礙)[13]。SD患者頭部影像學(xué)特征為不對(duì)稱的前顳葉萎縮，以左側(cè)多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)上，左側(cè)顳葉萎縮主要表現(xiàn)為單詞理解和物體命名障礙，右側(cè)顳葉萎縮則表現(xiàn)出物體和面孔的非語(yǔ)言識(shí)別障礙。隨著病情進(jìn)展，萎縮可從前顳葉擴(kuò)展到后顳葉、下額葉、對(duì)側(cè)顳葉[14，15]。在PET-CT的18F-FDG顯像中，與其他FTLD亞型不同，SD患者通常以前顳葉代謝減低為主要特點(diǎn)[16]。根據(jù)2022年額顳葉變性中國(guó)專家共識(shí)，本例患者符合語(yǔ)義性癡呆診斷[2]。

SD屬于FTLD的其中一種亞型，約占其中1/3[17]，F(xiàn)TLD中約30%的患者有明確的家族史，基因突變目前已有報(bào)道GRN、C9orf72、MAPT、TBK1幾種常見(jiàn)變異以及VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS、SQSTM1、CHCHD10、OPTN、CCNF、TIA1等少見(jiàn)變異，具有明確基因突變患者中多數(shù)表現(xiàn)為行為變異型額顳葉癡呆 (behavioral variant frontotemporal dementia，bvFTD)[18]。與此相比，SD人群中只有大約5%有家族遺傳史，目前已發(fā)現(xiàn)基因突變主要為TARDBP、C9orf72、GRN等[4～7]。VCP基因主要參與表達(dá)含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein，VCP)，VCP是一種廣泛表達(dá)的，與多種細(xì)胞活性相關(guān)的ATP酶，參與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)降解、自噬調(diào)節(jié)、溶酶體清除、轉(zhuǎn)錄因子加工等多種細(xì)胞內(nèi)過(guò)程[19]。VCP基因突變可導(dǎo)致多系統(tǒng)蛋白病(VCP-MSP)，VCP-MSP是一種常染色體顯性遺傳、成人發(fā)病的疾病，可導(dǎo)致多種組織功能障礙的神經(jīng)退行性疾病，臨床表型可包括包涵體肌病(90%)、Paget骨病(40%)、額顳葉變性(30%)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(10%)、帕金森綜合征(3%)、阿爾茨海默病(1%)及其他罕見(jiàn)表型，多種臨床表型可伴隨出現(xiàn)，早期亦有研究者將包涵體肌病，伴早發(fā)性Paget骨病和額顳葉癡呆歸為同一綜合征(IBMPFD)[8，9，20]。研究報(bào)道，90.7%的VCP-MSP患者以肌肉無(wú)力為首發(fā)癥狀，50%的VCP-MSP患者以對(duì)稱性下肢無(wú)力首發(fā)，僅0.4%的VCP-MSP患者以認(rèn)知障礙起病[21]。本例患者以語(yǔ)言障礙為主要表現(xiàn)，尚無(wú)肌肉無(wú)力表現(xiàn)，屬于比較少見(jiàn)類型。

從病理角度，目前認(rèn)為造成SD的原因是因?yàn)門DP-43的異常。TDP-43是一種可以在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中穿梭、生理?xiàng)l件下主要在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)的蛋白，優(yōu)先在核內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控、剪切以及穩(wěn)定mRNA等功能。而病理?xiàng)l件下，TDP-43在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)減少，TDP-43的核內(nèi)神經(jīng)功能缺失，同時(shí)TDP-43在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集增多，并產(chǎn)生過(guò)度磷酸化、泛素化，胞質(zhì)中的TDP-43會(huì)裂解成不溶的小片段進(jìn)而更容易在胞質(zhì)聚集，這些異常聚集的TDP-43可導(dǎo)致細(xì)胞毒性的產(chǎn)生，而TDP-43核內(nèi)神經(jīng)功能缺少及胞質(zhì)異常聚集則可能進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生退行性變[22，23]。Spinelli等人通過(guò)尸檢及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)TDP-43異常與SD患者的前顳葉萎縮有關(guān)。除TDP-43異常外，約17%的SD表現(xiàn)為病理性tau蛋白沉積[24]。目前研究認(rèn)為，VCP基因突變與神經(jīng)元內(nèi)TDP-43異常具有相關(guān)性。Guyant-Maréchal及Matsubara等人通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)，VCP基因突變的FTLD及ALS患者神經(jīng)元中存在異常聚集的或磷酸化的TDP-43蛋白[25，26]。Wani通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)VCP基因突變可導(dǎo)致自噬體-溶酶體功能障礙、TDP-43蛋白在細(xì)胞質(zhì)中異常聚集、皮質(zhì)腦萎縮、行為學(xué)改變，但VCP基因突變是否通過(guò)自噬體-溶酶體功能障礙參與TDP-43病理過(guò)程仍需進(jìn)一步研究[27]。

綜上所述，這是一例在單純語(yǔ)義性癡呆患者中發(fā)現(xiàn)MSP相關(guān)致病基因VCP基因突變的個(gè)案，但今后是否出現(xiàn)其余VCP-MSP相關(guān)臨床表型仍有待進(jìn)一步隨訪觀察。這也表明VCP基因很可能在SD發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，并進(jìn)一步支持了TDP-43異常在SD病理過(guò)程中的作用。