解冰川，王文婷，申致遠，鮑軍強，仇福成，田書娟，丁 巖

WD為常染色體隱性遺傳性疾病，其致病基因 ATP7B定位于13號染色體長臂(13ql4.3)，當ATP7B基因突變導致ATP7B蛋白對銅的轉(zhuǎn)運功能障礙時，銅在肝臟過量沉積，導致肝細胞損傷、肝臟脂肪變性，銅還可激活肝星狀細胞，加速肝纖維化進程網(wǎng)。當銅超過了肝臟儲存容量，就會以游離銅的形式進入血液，并在腦部、腎臟、角膜、關節(jié)以及腸道等部位過量沉積，產(chǎn)生肝臟外的銅毒性，引起相應的臨床表現(xiàn)。典型的病例診斷不難，但是臨床上會遇到不典型的病例，會給診斷帶來了挑戰(zhàn)。本文報道1例以精神行為異常起病的WD，發(fā)病年齡為16歲，分析其發(fā)病及診療經(jīng)過，并行相關文獻回顧。

1 病例資料

患者，女，24歲，主因間斷發(fā)呆、自笑8 y，步態(tài)不穩(wěn)1 w入院?；颊? y前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)呆，自笑，上課注意力不集中，偶有雙手震顫(情緒激動時明顯)，跑步及體育方面未受累及，但學習成績下降，遂輟學在家，生活、社交一般，能幫忙家務，未重視干預。2 y前病情波動，憑空聽到有聲音嚇唬自己、罵自己，感覺有人威脅自己，跟蹤、監(jiān)視自己，為此心情差，煩躁，頭痛、頭昏。2 m前上述癥狀加重，間斷聽到一個男性聲音命令自己做事情，為此緊張、恐懼，家屬發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)常發(fā)呆、自言自語、自笑、寡言少語，不出門、不見人，睡眠不規(guī)律，就診于當?shù)鼐癫♂t(yī)院，考慮“精神分裂癥”，給與“帕利哌酮緩釋片，奧沙西泮”，患者自語、自笑癥狀減輕。1 w前，加量“帕利哌酮緩釋片6 mg，1/d”，患者開始出現(xiàn)雙手震顫加重，伴有步態(tài)不穩(wěn)，言語不利，飲水嗆咳，遂來我院就診。既往2～3 y前曾“一氧化碳中毒(CO)”，當時無昏迷，具體不詳。無家族史。

查體：發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，心肺腹查體未見明顯異常，雙足可見足癬，神志清楚，構音障礙，高級智能粗測正常，眼動及瞳孔正常，示齒不偏，伸舌居中，四肢肌力4+級，肌張力偏高，可見雙手意向性震顫，雙側指鼻試驗欠穩(wěn)準，雙側Chaddock征陽性，步態(tài)不穩(wěn)，四肢腱反射正常，感覺系統(tǒng)未見異常。實驗室檢查：尿潛血2+、血便常規(guī)未見異常、凝血：PT 13.2 s，TT 18.8 s。肝功能未見異常，腎功能：肌酐77.2 μmol/L，血清維生素 B12：160 pg/ml，同型半胱氨酸19.15 μmol/L，激素水平、免疫學指標及腦脊液常規(guī)、生化、細胞學未見異常。

影像學檢查：頭部MR 雙側小腦半球、雙側橋臂、腦橋、中腦、雙側丘腦及島葉對稱性異常信號，左側額葉皮質(zhì)下異常信號，可疑Wernicke腦??；增強核磁共振未見異常強化。磁敏感成像(MRS)未見異常。

圖1 頭部核磁共振T1像：全腦萎縮，腦干、雙側丘腦、殼核長T1信號

圖2 頭部核磁共振T2像：可見雙側小腦齒狀核、腦橋、雙側丘腦長T2信號

圖3 頭部核磁共振FLAIR：中腦、雙側橋臂、腦橋、雙側丘腦對稱性高信號，伴雙側殼核輕度高信號

其他影像、超聲檢查：經(jīng)胸超聲心動圖：三尖瓣輕度返流；甲狀腺超聲提示：甲狀腺多發(fā)膠質(zhì)囊腫(TI-RADS 2級)；腹部超聲提示：肝實質(zhì)回聲欠均勻；婦科超聲提示：子宮未見明顯異常；胸部CT未見異常。電生理檢查：四肢神經(jīng)傳導速度未見異常，雙下肢體感誘發(fā)電位未見異常，聽性腦干反應未見異常，腦電圖正常，事件相關電位P300潛伏期未見明顯異常。認知評測：MMSE26分，MOCA17分。定位診斷：雙手震顫，面部表情少，肌張力增高定位于錐體外系；共濟失調(diào)定位于小腦及聯(lián)系纖維；精神癥狀、輕度認知受損定位于顳葉甚至全腦皮質(zhì)；雙側病理征陽性定位于雙側錐體束；結合患者頭部核磁共振定位于皮質(zhì)、雙側丘腦、基底節(jié)區(qū)、中腦、腦橋及雙側小腦半球。

定性診斷：首先想到常見疾病，代謝中毒類疾?。?1)中毒：如藥物、重金屬中毒？但與病史不符，無全身中毒癥狀：肝功能異常、脫發(fā)等。患者雖既往有CO中毒史，還要考慮CO中毒遲發(fā)腦病可能，但該患者病史8 y，不支持該病，首先排除。(2)代謝性腦病—Wernicke腦?。夯颊邿o飲酒、營養(yǎng)不良、胃部疾患等可引起維生素B1缺乏的基礎疾病，且患者頭部核磁共振病灶未累及乳頭體，予以排除。此外，還要考慮遺傳代謝病可能，其中線粒體腦病-Leigh 病變主要累及腦干、基底節(jié)及丘腦部位。累及丘腦中以背側丘腦內(nèi)側近第三腦室最多見，雙側對稱的殼核受累是必備的特征，尾狀核、蒼白球及丘腦可同時受累，但該患者核磁共振波普分析無乳酸峰，血乳酸不高，最后完善線粒體基因檢測陰性，予以排除。

“抽絲剝繭，揭開真相”，重新審查病歷、診治疑點，尋找疏漏。核磁+凝血異常+尿潛血+可能骨質(zhì)受累+皮膚干燥+病史、體征(16歲起病，認知、精神高級智能癥狀，震顫、肌張力障礙等錐體外系癥狀，合并共濟失調(diào)、錐體束受損體征)=累及全身多系統(tǒng)的代謝性疾病，我們考慮到了以下疾?。?1)鈣磷代謝疾?。耗I衰竭、甲狀旁腺功能障礙疾?。?2)鐵代謝疾?。耗X組織鐵沉積神經(jīng)變性?。?3)同型半胱氨酸代謝障礙疾?。杭谆嵫Y；(4)血氨代謝異常：肝硬化、肝性腦病、高氨血癥；(5)銅代謝疾病：肝豆狀核變性。鈣沉積特有的顱內(nèi)表現(xiàn)為雙側基底節(jié)區(qū)鈣化，鐵沉積為蒼白球T2低信號(虎眼征)，該患者血葉酸及維生素B12均正常，同型半胱氨酸輕度升高，故不支持前3類代謝性疾病?；颊吒闻K彩超雖然輕度異常，但肝功能正常，且患者不符合肝性腦病臨床表現(xiàn)，最終我們鎖定了肝豆狀核變性。

進一步完善相關檢查：血銅藍蛋白<3 mg/dl，裂隙燈下可見K-F環(huán)?；驒z測：基因ATP7B-13號染色體：52539170核苷酸改變c.1708-基因檢測結果發(fā)現(xiàn)患者存在3個ATP7B基因雜合變異。變異c.1708-1G>C為剪切突變，根據(jù)ACMG指南評級規(guī)則判定該變異為“致病”(PVS1+PM2+PM3-Supporting)；變異c.2659delG(p.A887fs*14)為移碼突變，導致蛋白合成提前終止，根據(jù)ACMG指南評級規(guī)則判定該變異為“可能致病”(PVS1+PM2)；變異c.1168A>G p.I390V為錯義突變，導致390位置氨基酸由異亮氨酸改變?yōu)槔i氨酸，根據(jù)ACMG指南評級規(guī)則判定該變異為“不確定”(PM1+PM2+PM3-Supporting)。

入院后首先考慮患者運動癥狀(飲水嗆咳、步態(tài)不穩(wěn)、震顫)與加量抗精神病藥有關，給予減量帕利哌酮緩釋片至3 mg/d，鹽酸苯海索1 mg，3/d對癥治療?；颊呱鲜鲞\動癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。后給予青霉素皮試陰性后加用“青霉胺750 mg/d”，患者無明顯不良反應。

2 討 論

WD因ATP7B基因[1，2]突變導致銅代謝障礙，進而沉積于肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)甚至全身引起相應臨床癥狀。WD可在任何年齡發(fā)病，主要以兒童、青少年多見，5～35歲多發(fā)，發(fā)病年齡<10歲的患者多以肝病癥狀首發(fā)。WD除可引起肝臟、眼睛病變外，神經(jīng)精神表現(xiàn)多為：肌張力障礙、震顫、精神行為異常(精神行為異常是最常見的表現(xiàn)，還可有人格改變、抑郁、焦慮和認知變化。青少年患者精神行為異常，可表現(xiàn)為學習能力下降、情緒波動等，容易與青春期生理性情緒變化和性格改變混淆)，其他系統(tǒng)性病變：溶血貧血；骨關節(jié)損傷可表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、自發(fā)性骨折、佝僂病、剝脫性骨軟骨炎、髕骨軟骨軟化癥以及膝蓋和手腕的退行性關節(jié)炎等；腎損傷以腎小管損傷為主，可表現(xiàn)為鏡下血尿和腎結石；此外，還可以引起心肌炎、心律失常等心臟損傷，女性閉經(jīng)、流產(chǎn)，男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮、甲狀旁腺功能減退、胰腺炎等內(nèi)分泌異常。

WD可分為肝型(肝功能異常)和腦型(神經(jīng)精神癥狀)、混合型，<10歲兒童多見于肝型[3]，本患者16歲起病，以神經(jīng)精神癥狀起病，文獻報道[4]，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)展較比肝病癥狀早大約10 y。因此該患者出現(xiàn)臨床癥狀時，肝功能正常，其早期表現(xiàn)為不典型癥狀：精神行為異常，故未被家長重視，未行影像學檢查。直到患者出現(xiàn)幻聽，家屬方開始帶患者就診，又因其不典型的核磁共振表現(xiàn)未第一時間確診。經(jīng)典WD影像學表現(xiàn)為：主要累及豆狀核(殼核及蒼白球)與尾狀核，其次為丘腦、中腦(紅核、黑質(zhì))、腦橋、小腦齒狀核等，呈雙側對稱性分布，常見的MRI表現(xiàn)為兩側豆狀核對稱性T1WI低信號、T2WI高信號。依據(jù)受累基底節(jié)區(qū)神經(jīng)核團的不同，可分別表現(xiàn)為“啄木鳥”、“八字”、“雙八字”“展翅蝴蝶”樣改變征象。該患者核磁主要累及雙側小腦半球、雙側橋臂、腦橋、中腦、雙側丘腦，殼核受累相對輕，故被放射科醫(yī)師考慮Wernicke腦病，但Wernicke腦病多累及乳頭體，本患者未累及乳頭體，且無維生素B1缺乏病史，首先臨床排除。其次，遺傳代謝病還考慮到有無線粒體腦病-Leigh病，該病和WD影像學很難鑒別，但最終通過K-F環(huán)及銅藍蛋白、基因檢測排除。Bandmann等[5]對56個WD影像學進行分析，典型的“八字征”表現(xiàn)僅14.3%被檢測到，而中腦頂蓋高信號(75%)、腦橋中央髓鞘溶解樣異常(62.5%)，以及基底節(jié)、丘腦和腦干的并發(fā)信號改變(55.3%)。而且WD的臨床癥狀多樣化，謝銀銀[6]報道1例以癲癇為首發(fā)癥狀的肝豆狀核變性，而核磁共振顯示病灶僅位于雙側尾狀核頭部。熊澤輝[7]報道1例以言語緩慢起病損傷丘腦及腦干的WD。所以WD被稱為“萬能模仿者”[8]，該病早期極容易被誤診。關于WD精神癥狀治療，WD對精神病藥物的不良反應特別敏感，更容易出現(xiàn)錐體外系反應(EPS)，推薦使用喹硫平，因為喹硫平對錐體外系反應(extra pyramidal symptoms，EPS)的風險相對較低[9]；帕利哌酮的優(yōu)點是不經(jīng)過顯著的肝臟代謝，對肝功能較差的患者耐受性良好，但其發(fā)生EPS的風險較高[10]，本患者加量帕利哌酮后出現(xiàn)震顫加重，飲水嗆咳，考慮為EPS。

所以，通過該病例的學習，臨床上遇到不明原因精神障礙起病的患者，應考慮遺傳代謝病可能，積極行頭部核磁共振檢查，如發(fā)現(xiàn)雙側丘腦、殼核、腦干、小腦對稱性病變，要考慮WD可能，積極完善K-F環(huán)及血銅藍蛋白檢測，如早期確診，早期驅(qū)銅治療，患者可能會過上基本上正常的生活和正常的預期壽命。但當診斷延遲1～6 m時，只有約1/5的患者獲得了良好的結果和非常輕微的殘疾[11]。